药物性肝病进展课件

药物性肝病诊治进展

药物性肝病诊治进展

年龄、性别种族饮酒、吸烟共用药物伴随疾病药物剂量、代谢特点遗传环境因素一、DILI的危险因素年龄、性别一、DILI的危险因素1、性别年龄低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族没有证据提示老年为DILI危险因素女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感已证实自身免疫型DILI主要发生于女性。女性更多为肝细胞型损伤，占DILI肝衰的大多数。男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高1、性别年龄低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征2、药物剂量Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很少发生DILI，但每天1000mg以上者易发生特发性DILI。600例DILI的药物剂量统计结果：9%小于10mg/d14%为11-49mg/d77%大于50mg

2、药物剂量Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很3、代谢特点主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。12种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报告利塞膦酸盐

,阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪,纳多洛尔,头孢地尼头孢丙烯,加巴喷丁,二甲双胍,头孢氨苄,苯佐那酯

头孢呋辛,索他洛尔胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高

CYP2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多3、代谢特点主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰4、伴随疾病慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有争议。脂肪肝易感？HIV感染糖尿病4、伴随疾病慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感5、遗传因素通常认为CYPs在DILI发病中起作用,但研究证明其没有起主要作用。2相酶的变异有重要作用N-acetyltransferase2(NAT2)GlutathioneS-transferasemanganesesuperoxidedismutase(MnSOD)肝胆转运子：MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵(BSEP,ABCB11)

5、遗传因素通常认为CYPs在DILI发病中起作用,但研究

遗传多态性与药物性肝病例举胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15万

2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46%代谢特异质 遗传多态性与药物性肝病例举代谢特异质二、诊断要素排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程

八大要素服药到发病的时间临床特征恢复时间和过程特殊的危险因素排除其它诊断先前报告过嫌疑药物肝毒性再服药肝活检二、诊断要素排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病1、服药到发病—潜伏期定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常的时间有难度：停药后数天或数周还会发生DILI

准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重要价值1、服药到发病—潜伏期定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸2、临床和实验室特征肝细胞型：ALT≥3×ULN同时（ALT/ULN）

(AP/ULN)胆汁淤积型：AP≥2×ULN同时（ALT/ULN）

(AP/ULN)混合型：ALT≥3×ULN和AP≥2×ULN，同时：（ALT/ULN）

(AP/ULN)≥5≤2

=2～5

ALT<3xULNorAP<2xULN仅定为“肝功能异常”2、临床和实验室特征肝细胞型：≥5≤2=2～5ALT<说明选病初的标本准确，病程中不准确。肝组织学时间点：最初几天或几周，肝细胞损伤最明显，而胆汁淤积特征在后期更明显临床症状和生化的相关性、组织学判断时间点要进一步研究确认说明选病初的标本准确，病程中不准确。3、停药后肝损伤的病程总体上，混合或胆汁淤积慢于肝细胞型但DILIN的300例结果显示黄疸消退时间相似要建立可靠的病程与疾病分型的相互关系的判断标准4、危险因素更多的意义可能是预防，而不是诊断5、排除其它原因3、停药后肝损伤的病程6、报告过的DILI可用性不高DILIN的定义（A）known:>50cases,

（B）

rare:11to50cases

（C）veryrare:3to10cases,

（D）unproven:<3cases,

（E）Notimplicated:notconvincinglylinkedtocasesofhepatotoxicity

（X）Insufficientinformation:necessaryforthoseagentsthathavenotbeenadequatelyassessed(i.e.,newdrugs)oraretoorarelyusedtojudgetheirpotentialforhepatotoxicity.

6、报告过的DILI可用性不高7、再用药抗肿瘤药、抗逆转录病毒药和抗痨药不一定都会出现反应8、肝活检没有特征性的病理改变嗜酸细胞浸润、肉芽肿、区带性坏死等需要客观的前瞻性研究证明病理在DILI诊治中的作用7、再用药DILI病理半定量评分系统

（DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem，DILI–PSS）

复旦大学医学院病理学系胡锡琪教授（9分制）肝细胞脂肪变性（0-3）大泡性1

微泡性2

肝细胞性胆汁淤积(0-1)1

炎症（0-4）凋亡小体1嗜酸细胞浸润2

上皮性肉芽肿1

坏死区铁沉着(0-1)1

DILI病理半定量评分系统

（DILIpathologiDILI–PSS分数5个可信度8-9明确

7极可能

5-6很可能

3-4可能

1-2不太可能

DILI–PSS分数5个可信度8-9药物性肝病进展课件药物性肝病进展课件

六、药物性肝病的诊断（一）诊断步骤

1.严格排除其它原因肝损伤2.鉴别药物特异的临床特征(1)肝功能异常的类型

肝细胞型（肝炎型）、胆汁淤积型、混合型

(2)潜伏期：用药至发生不良反应的时间

(3)有无免疫介导的过敏反应(4)停药后肝脏生化功能等改变

六、药物性肝病的诊断

(二)药物性肝损害的因果评价表1.CDS表－ClinicalDiagnosticScale(1997,Maria)

内

容

计分

1.用药与临床症状出现的时间关系

A．

用药至症状出现或检查异常时间

4天~8周(再用药时4天以内) 3 4天以内或8周以后

1 B．

从停药至症状出现时间

0~7天

3 8~15天

0 >16天* -3 C．

停药至检查正常的时间** 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月

3 肝细胞损伤>2个月

0(二)药物性肝损害的因果评价表2．除外其他原因***

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎

阻塞性黄疸

其他(妊娠、血压低下)

完全除外

3

部分除外

1

可能有其他原因

-1

可疑其他原因

-33．肝外症状

出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（>6%）

4项以上阳性

3 2~3项阳性

2 1项阳性

1

无

0续上表续上表4．有意或无意再用药

出现症状

3

无症状或未再给药

05．所用药物有肝损报告

有

2

无（上市5年内）

0

无（上市5年以上）

-3注：*除胺碘酮

（amiodarose）等体内长期滞留药物;**不足正常值2倍者是视为正常;***确定适当的除外标准。最后判断：>17确定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小，

<6除外续上表4．有意或无意再用药 续上表RUCAM表（国际共识会议标准）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

服药到不良反应发生的时间停药后肝脏生化功能的改变相关的危险因素可疑肝损药物已知的肝脏毒性和患者的合并用药情况RUCAM表（国际共识会议标准）

－RousselUcla药物性肝病进展课件判断：>8，非常可能；6-8很可能；3-5，可能；1-2，不象；≤0，无关。判断：>8，非常可能；6-8很可能；3-5，可能；1-2，不

Maria表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足2001年Lucena回顾性评价Maria表与RUCAM表优缺点,专家对215例分析评价:确定、很可能、可能、不象和排除5级，完全符合42例(18%)，一级不符108例(47%)二级不附70例(31%)。免疫过敏性肝损伤的符合率最高，胆汁淤积性损伤符合率低，暴发性肝炎的符合性最差。所以，RUCAM表相对准确性高。 Maria表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演药物性肝病进展课件专家意见处理系统BetteragreementininitialcausalitywithexpertopinionthanwithRUCAM,particularlyhigherscoringcasesRUCAMunderestimatesdrug-injuryassociationExpertopinionexhibitslessvariabilitythanRUCAM,alsoinhigherscoringcasesIsexpertopiniontrulybetterthanRUCAM?Expertopinionisclearlynotperfectrequiresstandardizationoftermsanddefinitions专家意见处理系统Betteragreementinin药物性肝病进展课件Hy’sRule不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高患者的死亡率在10%和50%之间ALT≥3×ULN和

TB≥2×ULN若无胆道梗阻的因素和Gilbert综合征，那么其死亡率一般在10%左右FDA用于评估新开发药物的安全性caseswithjaundice,serumALTlevelselevatedmorethan10-fold,andALPlevelselevatedlessthan2-foldshouldbeconsideredtomeetthecriteriaofHy’slaw.Hy’sRule不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时特别要重视：◎存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物。国内：土三七（跌打损伤）小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有◎为剂量依赖性，可引起典型肝静脉闭塞疾病（VOD）◎表现为腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水急性肝功衰竭病死率在20%~40%通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体特别要重视：病因分期分级急性亚急性慢性轻中重骨髓移植*300003土三七53124312例VOD的病因、分期和分级*骨髓移植方案：马利兰-环磷酰胺（BU-CY），并MMF、CSA和短程MTX预防GVHD中华消化杂志，2006，26（4）：224病因分期分级急性亚急性慢性轻中重骨髓移植*300003土三七急性期CV管腔缩小，内皮细胞肿胀周围肝窦扩张、淤血，红细胞外渗。汇管区炎细胞浸润亚急性CV及小叶下静脉内皮增厚纤维化，肝窦扩张淤血，肝索挤压萎缩急性期亚急性七、药物性肝病治疗早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理七、药物性肝病治疗

N-乙酰半胱氨酸

左卡尼汀（肉毒碱）

治疗丙戊酸诱导的线粒体损伤

甾体类激素

易善复

GSH

N-乙酰半胱氨酸

1、急性对乙酰氨基酚中毒

（1）8h给药，最迟36h内给药；

（2）先用140mg/kg负荷量

后用70mg/kg·4h，连续15～20次

2、非对乙酰氨基酚的ALF

肝性脑病Ⅰ-Ⅱ度有效，Ⅲ-Ⅳ度无效N-乙酰半胱氨酸

1、急性对乙酰氨基酚中毒

（关于激素对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有效但其它情况下激素的治疗效果不确定关于激素对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有效Autoimmunehepatitis/DILIStoppingthedrugmayormaynotbeenoughUseofsteroidsseemslogicalButwhen?Ifgivenearly,notcertainwhatyouaretreatingIfonewaits,isthereapointthatistoolate?Autoimmunehepatitis/DILIStopp药物性肝病进展课件九、药物性肝病研究热点1、阐明CYP多态性与药物代谢过程关系，建立快捷CYP基因变异检测手段，在后基因时代建立多态性基因和表型图谱确定遗传学、人种和人种区别，性别、年龄等关系并数据库化2、了解药物代谢中间产物和潜在致癌物3、药物诱导的自免肝、草药相关的DILI4、特异质肝损害的复制5、药物性肝损害临床资料的收集汇总并数据库化 目前仅约10%肝损病例列入统计九、药物性肝病研究热点谢谢！谢谢！

药物性肝病诊治进展

药物性肝病诊治进展

年龄、性别种族饮酒、吸烟共用药物伴随疾病药物剂量、代谢特点遗传环境因素一、DILI的危险因素年龄、性别一、DILI的危险因素1、性别年龄低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族没有证据提示老年为DILI危险因素女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感已证实自身免疫型DILI主要发生于女性。女性更多为肝细胞型损伤，占DILI肝衰的大多数。男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高1、性别年龄低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征2、药物剂量Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很少发生DILI，但每天1000mg以上者易发生特发性DILI。600例DILI的药物剂量统计结果：9%小于10mg/d14%为11-49mg/d77%大于50mg

2、药物剂量Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很3、代谢特点主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。12种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报告利塞膦酸盐

,阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪,纳多洛尔,头孢地尼头孢丙烯,加巴喷丁,二甲双胍,头孢氨苄,苯佐那酯

头孢呋辛,索他洛尔胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高

CYP2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多3、代谢特点主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰4、伴随疾病慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有争议。脂肪肝易感？HIV感染糖尿病4、伴随疾病慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感5、遗传因素通常认为CYPs在DILI发病中起作用,但研究证明其没有起主要作用。2相酶的变异有重要作用N-acetyltransferase2(NAT2)GlutathioneS-transferasemanganesesuperoxidedismutase(MnSOD)肝胆转运子：MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵(BSEP,ABCB11)

5、遗传因素通常认为CYPs在DILI发病中起作用,但研究

遗传多态性与药物性肝病例举胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15万

2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46%代谢特异质 遗传多态性与药物性肝病例举代谢特异质二、诊断要素排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程

八大要素服药到发病的时间临床特征恢复时间和过程特殊的危险因素排除其它诊断先前报告过嫌疑药物肝毒性再服药肝活检二、诊断要素排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病1、服药到发病—潜伏期定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常的时间有难度：停药后数天或数周还会发生DILI

准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重要价值1、服药到发病—潜伏期定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸2、临床和实验室特征肝细胞型：ALT≥3×ULN同时（ALT/ULN）

(AP/ULN)胆汁淤积型：AP≥2×ULN同时（ALT/ULN）

(AP/ULN)混合型：ALT≥3×ULN和AP≥2×ULN，同时：（ALT/ULN）

(AP/ULN)≥5≤2

=2～5

ALT<3xULNorAP<2xULN仅定为“肝功能异常”2、临床和实验室特征肝细胞型：≥5≤2=2～5ALT<说明选病初的标本准确，病程中不准确。肝组织学时间点：最初几天或几周，肝细胞损伤最明显，而胆汁淤积特征在后期更明显临床症状和生化的相关性、组织学判断时间点要进一步研究确认说明选病初的标本准确，病程中不准确。3、停药后肝损伤的病程总体上，混合或胆汁淤积慢于肝细胞型但DILIN的300例结果显示黄疸消退时间相似要建立可靠的病程与疾病分型的相互关系的判断标准4、危险因素更多的意义可能是预防，而不是诊断5、排除其它原因3、停药后肝损伤的病程6、报告过的DILI可用性不高DILIN的定义（A）known:>50cases,

（B）

rare:11to50cases

（C）veryrare:3to10cases,

（D）unproven:<3cases,

（E）Notimplicated:notconvincinglylinkedtocasesofhepatotoxicity

（X）Insufficientinformation:necessaryforthoseagentsthathavenotbeenadequatelyassessed(i.e.,newdrugs)oraretoorarelyusedtojudgetheirpotentialforhepatotoxicity.

6、报告过的DILI可用性不高7、再用药抗肿瘤药、抗逆转录病毒药和抗痨药不一定都会出现反应8、肝活检没有特征性的病理改变嗜酸细胞浸润、肉芽肿、区带性坏死等需要客观的前瞻性研究证明病理在DILI诊治中的作用7、再用药DILI病理半定量评分系统

（DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem，DILI–PSS）

复旦大学医学院病理学系胡锡琪教授（9分制）肝细胞脂肪变性（0-3）大泡性1

微泡性2

肝细胞性胆汁淤积(0-1)1

炎症（0-4）凋亡小体1嗜酸细胞浸润2

上皮性肉芽肿1

坏死区铁沉着(0-1)1

DILI病理半定量评分系统

（DILIpathologiDILI–PSS分数5个可信度8-9明确

7极可能

5-6很可能

3-4可能

1-2不太可能

DILI–PSS分数5个可信度8-9药物性肝病进展课件药物性肝病进展课件

六、药物性肝病的诊断（一）诊断步骤

1.严格排除其它原因肝损伤2.鉴别药物特异的临床特征(1)肝功能异常的类型

肝细胞型（肝炎型）、胆汁淤积型、混合型

(2)潜伏期：用药至发生不良反应的时间

(3)有无免疫介导的过敏反应(4)停药后肝脏生化功能等改变

六、药物性肝病的诊断

(二)药物性肝损害的因果评价表1.CDS表－ClinicalDiagnosticScale(1997,Maria)

内

容

计分

1.用药与临床症状出现的时间关系

A．

用药至症状出现或检查异常时间

4天~8周(再用药时4天以内) 3 4天以内或8周以后

1 B．

从停药至症状出现时间

0~7天

3 8~15天

0 >16天* -3 C．

停药至检查正常的时间** 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月

3 肝细胞损伤>2个月

0(二)药物性肝损害的因果评价表2．除外其他原因***

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎

阻塞性黄疸

其他(妊娠、血压低下)

完全除外

3

部分除外

1

可能有其他原因

-1

可疑其他原因

-33．肝外症状

出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（>6%）

4项以上阳性

3 2~3项阳性

2 1项阳性

1

无

0续上表续上表4．有意或无意再用药

出现症状

3

无症状或未再给药

05．所用药物有肝损报告

有

2

无（上市5年内）

0

无（上市5年以上）

-3注：*除胺碘酮

（amiodarose）等体内长期滞留药物;**不足正常值2倍者是视为正常;***确定适当的除外标准。最后判断：>17确定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小，

<6除外续上表4．有意或无意再用药 续上表RUCAM表（国际共识会议标准）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

服药到不良反应发生的时间停药后肝脏生化功能的改变相关的危险因素可疑肝损药物已知的肝脏毒性和患者的合并用药情况RUCAM表（国际共识会议标准）

－RousselUcla药物性肝病进展课件判断：>8，非常可能；6-8很可能；3-5，可能；1-2，不象；≤0，无关。判断：>8，非常可能；6-8很可能；3-5，可能；1-2，不

Maria表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足2001年Lucena回顾性评价Maria表与RUCAM表优缺点,专家对215例分析评价:确定、很可能、可能、不象和排除5级，完全符合42例(18%)，一级不符108例(47%)二级不附70例(31%)。免疫过敏性肝损伤的符合率最高，胆汁淤积性损伤符合率低，暴发性肝炎的符合性最差。所以，RUCAM表相对准确性高。 Maria表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演药物性肝病进展课件专家意见处理系统BetteragreementininitialcausalitywithexpertopinionthanwithRUCAM,particularlyhigherscoringcasesRUCAMunderestimatesdrug-injuryassociationExpertopinionexhibitslessvariabilitythanRUCAM,alsoinhigherscoringcasesIsexpertopiniontrulybetterthanRUCAM?Expertopinionisclearlynotperfectrequiresstandardizationoftermsanddefinitions专家意见处理系统Betteragreementinin药物性肝病进展课件Hy’sRule不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高患者的死亡率在10%和50%之间ALT≥3×ULN和

TB≥2×ULN若无胆道梗阻的因素和Gilbert综合征，那么其死亡率一般在10%左右FDA用于评估新开发药物的安全性caseswithjaundice,serumALTlevelselevatedmorethan10-fold,andALPlevelselevatedlessthan2-foldshouldbeconsideredtome