药理学药理学

药理学Pharmacology

第一节药理学的性质与任务

药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。

药理学与基础医学、临床医学有着广泛而密切的联系，是医学教育的一门重要课程。由于药理学是以生理学、病理学、生物化学、微生物学和免疫学等知识来解释药理作用，又为内科学、外科学、妇产科学和儿科学等临床学科的合理用药提供理论依据，故药理学是基础课与临床课间的桥梁课程。一、药理学的概念及与其他学科的关系药理学与基础医学药理学是在生理学、生物化学、分子生物学、免疫学、病理学、微生物学等学科的基础上建立和发展起来的，药理学的发展，推动了相关基础学科发展。药理学的应用主要研究药物对人体的作用、在人体内的动力学过程，以及在疾病中的应用。药理学研究的两个方面药效学（pharmacodynamics）：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，称为药物效应动力学。药动学(pharmacokinetics)：研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄，称为药物代谢动力学。二、药理学发展简史（一）本草阶段（药物学阶段）《神农本草经》、《本草纲目》、《本草篇》（二）近代药理学阶段（19世纪~20世纪20年代）实验药理学、生理学、化学治疗学、受体概念（三）现代药理学阶段（20世纪20年代~）定量药理学、受点（体)学说药物构效关系、作用机制、体内代谢过程临床药理学三、药理学的分支学科神经药理学(neuropharmacology)精神药理学（psychopharmacology）心血管药理学(cardiovascularpharmacology)内分泌药理学(endocrinepharmacology)免疫药理学(immunopharmacology)生殖药理学(reproductivepharmacology)生化药理学(biochemicalpharmacology)分子药理学(molecularpharmacology)

当代药理学研究的核心药理遗传学(pharmacogenetics)临床药理学(clinicalpharmacology)时间药理学（Chronopharmacology）第二节药理学研究内容药效动力学药物体内过程与药物代谢动力学药物的毒理学药理学研究方法一、药效动力学一）

药物作用的一般规律1、药物作用的选择性2、药物作用的双重性治疗作用不良反应副作用、毒性反应、继发性作用、变态反应、后遗效应、特异质反应二）受体学说与作用机制非特异性药物特异性药物作用于受体的药物分类激动剂拮抗剂三）药物物的量效效关系药物的效效应与剂剂量在一一定范围围内成比比例，即即剂量-效应关系系。最小有效效量最大效应应（Emax)半数有效效浓度（（EC50）及半数数有效剂剂量（ED50）二、药物物体内过过程与药药代动力力学(pharmacokinetics)药物体内过程(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)体内药物物浓度随随时间变变化的动动力学规规律药动学研研究内容容：药动学是研究机机体对药药物处置置（Drugdisposition）的动态态变化。。即药物物的吸收收、分布布、代谢谢、排泄泄过程。。药物在体体内的吸吸收、分分布及排排泄过程程称为药药物的转转运（transportationofdrug）；代谢谢变化过过程称为为生物转转化（biotransformation）。药物的代代谢和排排泄合称称为消除除（elimination）。（一）药药物的体体内过程程药物通过过生物膜膜的转运运吸收分布生物转化化（代谢谢）排泄被动转运运主动转运运胞饮和吞吞噬作用用1.药物物通过生生物膜的的转运2.吸收收定义：药物从用用药部位位进入血血液循环环的过程程消化道吸吸收：胃胃粘膜吸吸收少；；小肠吸吸收面积积大，pH4.8-8.2，吸收范范围广。。胃肠道道吸收后后，经门门静脉进进入肝脏脏，进入入血液循循环。3.分布布(distribution)药物一旦旦被吸收收进入血血循环内内，便可可能分布布到机体体的各个个部位和和组织。。药物吸吸收后后从血血循环环到达达机体体各个个部位位和组组织的的过程程称为为分布。。药物物在体体内的的分布布受很很多因因素影影响，，包括括药物物的脂脂溶性性、毛毛细血血管通通透性性、器器官和和组织织的血血流量量、与与血浆浆蛋白白和组组织蛋蛋白的的结合合能力力、药药物的的pKa和局部部的pH值、药药物载载体的的数量量和功功能状状态、、特殊殊组织织膜的的屏障障作用用等。。影响分布分分主要因素素药物与血浆浆蛋白结合合率局部器官血血流量（再再分布）体液的pH和药物的解解离度组织亲和力力体内屏障4.生物转转化（一）药物物代谢的作作用药物作为一一种异物进进入体内后后，机体要要动员各种种机制使药药物发生化化学结构的的改变，即即药物的转转化(transformation)或称生物转转化又称药药物代谢(metabolism)，从体内消消除，代谢谢是药物在在体内消除除的重要途途径。（二）药物物代谢部位位肝脏是最主主要的代谢谢器官肝脏微粒体体的细胞色色素P-450酶系系统，是肝肝内促进药药物代谢的的主要酶系系统，简称称肝药酶。。肝药酶具具有活性有有限、个体体差异大、、易受药物物的诱导和和抑制的特特点。某些些药物能增增加肝药酶酶的活性，，增加药物物的生物转转化，称肝肝药酶诱导导剂（苯巴巴比妥、苯苯妥英钠）），反之之则称肝药药酶的抑制制剂（西咪咪替丁、异异烟肼）。。（三）药物物代谢步骤骤药物代谢通通常涉及I相反应和II相反应。I相反应通过过引入或脱脱去功能基基团使原形形药物生成成极性增高高的代谢产产物。若I相反应产物物具有足够够的极性，，则易被肾肾脏排泄。。但许多I相反应产物物并不被迅迅速排泄，，而是进入入II相反应。在在I相反应过程程，内源性性物质葡萄萄糖醛酸、、硫酸、醋醋酸、甘氨氨酸等与I相反应产物物形成新的的功能基团团结合，生生成具有高高度极性的的化合物后后经尿排泄泄。I相反应结果果：1.多数药物被被灭活；2.少数药物活活性增强；；3.少数药物毒毒性增加。。II相反应结果果：水溶性增强强，易于排排出。（四）药物物代谢转化化的意义促进药物排排泄促进药物灭灭活产生活性代代谢物产生毒性代代谢物（五）影响响生物转化化的因素年龄因素的的影响性别因素的的影响药物或毒物物对生物转转化的诱导导作用肝脏病变对对生物转化化的影响5.排泄泄肾小球滤过过肾小管分泌泌肾小管重吸吸收1.主要排泄器器官:肾脏2.消化道道排泄胆汁排泄：：胆汁是由由肝脏产生生的，肝细细胞不断地地分泌胆汁汁。平时胆胆汁就贮存存在胆囊内内，当人体体吃了食物物后，胆汁汁才直接从从肝脏和胆胆囊内大量量排出至十十二指肠，，并帮助食食物的消化化和吸收。。据研究，，高蛋白和和高脂肪的的食物能引引起胆汁的的大量分泌泌和排出，，而碳水化化合物类食食物的作用用较小。人人体通过神神经和体液液两种途径径来控制胆胆汁的分泌泌和排泄。。肝肠循环:胆汁酸是脂脂类食物消消化必不可可少的物质质，是机体体内胆固醇醇代谢的最最终产物。。初级胆汁酸酸随胆汁流流入肠道，，在促进脂脂类消化吸吸收的同时时，受到肠肠道(小肠下端及及大肠)内细菌作用用而变为次次级胆汁酸酸，肠内的的胆汁酸约约有95%被肠壁重吸吸收(包括主动重重吸收和被被动重吸收收)，重吸收的的胆汁酸经经门静脉重重回肝脏，，经肝细胞胞处理后，，与新合成成的结合胆胆汁酸一道道再经胆道道排入肠道道，此过程程称为胆汁汁酸的肝肠循环。。3.肺脏：某些挥发性性药物4.其他排泄途途径：乳汁、胃液液、唾液及及汗液。影响排泄的的因素：肾功能（肾衰竭病病人需要做做透析）尿液pH值（磺胺嘧啶SD和碳酸氢钠SB）竞争分泌机机制（弱酸酸和弱碱系系统）肾小管分泌泌过程中竞竞争抑制的的药物药物物竞争抑制的的药物丙磺舒青霉素萘普生水杨酸类丙磺舒保泰松吲哚美辛双香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰酰环己脲羟基保泰松松青霉素（二）药物物代谢动力力学1.房室模型2.体内药量变变化的时间间过程3.生物利用度度4.药物消除动动力学5.表观分布容容积6.清除率7.连续恒速给给药剂量血药浓度作用部位的的浓度效应的强度度1.房室模模型房室概念是是将机体视视为一个系系统，系统统内部按动动力学特点点分为若干干房室，这这是一个假假设空间，，它的划分分与解剖学学部位或生生理学功能能无关，只只要机体内内某些部位位的转运速速率相同，，均视为同同一室。因因在大多数数情况下，，药物可进进、出房室室，故称为为开放性房房室系统。。通常有两两种开放性性模型：即即开放性一一室模型和和开放性二二室模型。。一室模型：：药物进入入血循环，，立即均匀匀分布到全全身体液和和各组织器器官中，迅迅速达到动动态平衡，，称为一室室模型。大大多数药物物都要经过过分布才能能达到平衡衡。二室模型：：药物首先先进入分布布容积较小小的中央室室，包括全全血和血液液充盈的组组织如肾、、心、肝；；然后缓慢慢进入分布布容积较大大的周边室室，如脂肪肪、肌肉、、皮肤等。。（分布相相和消除相相）药物经静脉脉注射和口口服给药的的二室模型型2.体内药药量变化的的时间过程程3.生物利用度度（bioavailability）经任何给药药途径给予予一定剂量量的药物物后达到全身身血循环内内药物的百百分率生物利用度度是描述药药物吸收过过程的总结结果，与吸吸收并不是是同义词。。有时药物物吸收尽管管药物吸收收很完全，，但由于首首过消除的的影响，生生物利用度度也可以很很低。D为给药剂量量，A为进入体循循环的药量量。CMTCMECtABC图2-13某药剂量相相等的三种种制剂的生生物利用度度比较F（AUC）相等，但但Tpeak及Cmax不等4.药物消消除动力学学药物自血浆浆的消除（（elimination）是指进人人血液循环环的药物由由于分布、、代谢和排排泄，其血血药浓度不不断衰减的的过程。一、一级消除除动力学(first-orderelimination)单位时间内消消除的药物量量与血浆药物物浓度成正比比，也称为定定比消除。半衰期(halflife,t1/2)临床意义：1.同类药物分为为长效、中效效、短效的依依据；2.连续用药间隔隔时间的依据据；3.肝、肾功能不不良，半衰期期会延长；4.估计药物的体体存量：⑴一次用药大约约经5个t1/2基本消除（96.9％)⑵连续用药大约约经5个t1/2达到稳态血浓浓度(Css)一级动力学消消除特点：1.药物的消除以以恒定的比例例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，，与C0无关。4.曲线：普通坐坐标为凹型曲曲线；纵纵坐标标为对数时呈呈直线。药物的消除曲曲线和血浆半半衰期（一级级）二、零级消除除动力学(zero-orderelimination)不论血浆药物物浓度高低，，单位时间消消除的药量不不变。也称为为定量消除。。零级消除动力力学特点：1.多数情况下，，是体内药量量过大，超过过机体最大消消除能力所致致。2.药物的消除是是以恒定的剂剂量消除。3.当血药浓度降降至机体消除除能力之下，，转为一级动动力学。4.消除速度与C0无关。5.半衰期不恒定定，随C0变化。6.曲线：普通坐坐标为直线；；纵坐标为对数数时呈凸型曲曲线。乙醇在体内的的零级消除速速率和一级消消除速率当血浆和组织织内药物分布布达到平衡后后，体内药物物按此时的血血浆药物浓度度在体内分布布时所需体液液容积5.表观分布容积积（apparentvolumeofdistribution，Vd）表观分布容积积意义1、可计算产生生期望药物浓浓度（C）所需要的给给药剂量2、可估计药物物的分布范围围6.清除率清除率(clearance，CL)是机体消除器器官在单位时时间内清除药药物的血浆容容积，也就是是单位时间内内有多少毫升升血浆中所含含药物被机体体清除。因为它是体内内肝脏、肾脏脏和其他所有有消除器官清清除药物的综综合，故实际际上是总体清清除率(totalbodyclearance)，又因为它是是根据血浆药药物浓度计算算的，也称血血浆清除率(plasmaclearance)。清除率以单单位时间的容容积(ml/min或L/h)表示。清除率的计算算公式为：A为体内药物总总量。在一级级消除动力学学时，单位时时间内消除恒恒定百分率的的药物，因此此清除率也是是一个恒定值值。但当体内内药物清除能能力达到饱和和而按零级动动力学方式消消除时，每单单位时间内清清除的药物量量恒定不变，，因而清除率率是可变的。。CL=AAUC0→∞=KVd6.连续恒速给药药按照一级动力力学消除的药药物，其体内内药物总量随随着不断给药药而逐步增多多，直至从体体内消除的药药物量和进入入体内的药物物量相等时，，体内药物总总量不再增加加而达到稳定定状态，此时时的血浆药物物浓度称为稳稳态浓度(steady-stateconcentration，Css)一级动力学药药物中稳态血血浓度稳态血浓度(Css)=FDCLτ给药方法1.分次给药，4~5个半衰期达Css,坪浓度的高低低与每日总量量成正比（规规定每日总量量）2.静脉滴注，曲曲线无波动，，4~5个半衰期达Css。3.负荷量-维持量方案：：首次服负荷荷量，使血药药浓度迅速达达到坪浓度，，以后改用维维持量。加倍倍的首次剂量量，可在一个个半衰期内达达到坪浓度。。4.将第一个半衰衰期内静脉滴滴注量的1.44倍在滴注开始始时推注入静静脉可立即达达到并维持Css。三、药物的毒毒理学（一）药物毒毒理学的概念念（二）毒理学学的发展简史史（三）毒理学学的研究方法法（一）药物毒毒理学的概念念毒理学是从医学角度度研究化学物物质对生物机机体的损害作作用及其作用用机理的科学学。但近年来，，随着客观的的需要，毒理理学的研究范范围已扩大到到各种有害因因素如放射性性、微波等物物理因素以及及生物因素等等对机体损害害作用及其机机制，不只限限于化学物质质。但经典的的毒理学主要要研究内容仍仍然是化学物物质对机体的的生物学作用用及其机理。。（三三））毒毒理理学学的的研研究究方方法法急性性毒毒性性长期期毒毒性性特殊殊毒毒理理学学方方法法1.急性性毒毒性性研研究究急性性毒毒性性是是指指机机体体(人或或实实验验动动物物)一次次(或24小时时内内多多次次)接触触外外来来化化合合物物之之后后所所引引起起的的中中毒毒效效应应，，甚甚至至引引起起死死亡亡。。实验验动动物物接接触触化化合合物物的的方方式式或或途途径径不不同同，，““一一次次””的的含含义义也也有有所所不不同同。。凡凡经经口口接接触触和和各各种种方方式式的的注注射射接接触触，，““一一次次””是是指指在在瞬瞬间间将将受受试试化化合合物物输输入入实实验验动动物物的的体体内内。。而而经经呼呼吸吸道道吸吸入入与与经经皮皮肤肤接接触触，，““一一次次””是是指指在在一一个个特特定定的的期期间间内内实实验验动动物物持持续续地地接接触触受受试试化化合合物物的的过过程程，，所所以以““一一次次””含含有有时时间间因因素素。。化合合物物使使实实验验动动物物发发生生中中毒毒效效应应的的快快慢慢和和剧剧烈烈的的程程度度，，可可因因所所接接触触的的化化合合物物的的质质与与量量不不同同而而异异。。有有的的化化合合物物在在实实验验动动物物接接触触致致死死剂剂量量的的几几分分钟钟之之内内，，就就可可发发生生中中毒毒症症状状，，甚甚至至死死亡亡。。而而有有的的化化合合物物则则在在几几天天后后才才显显现现中中毒毒症症状状和和死死亡亡，，即即迟迟发发死死亡亡。。2.长期期毒毒性性长期期毒毒性性是是指指以以低低剂剂量量外外来来化化合合物