研究生-多基因遗传病课件

1多基因遗传病

一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（polygenicdisease）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（complexgeneticdisease）。受2对以上基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。

1多基因遗传病

一些常见的先天畸形和常见而病因复2例如：某些常见的多基因遗传病人类的原发性高血压糖尿病冠状动脉病精神分裂症哮喘某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）目前已发现的多基因遗传病有100多种。2例如：某些常见的多基因遗传病人类的原发性高血压目前已发现的3一、易感性、易患性与阈值

1.易感性

在多基因遗传病中，每个基因座对表型的影响相对较小，称为微效基因（minorgene），不同基因位点上的基因，以累加方式协同作用，形成一个明显的表型效应，称为累加效应。在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性。

3一、易感性、易患性与阈值1.易感性4

2.易患性与发病阈值

多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。易患性的变异在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。4

2.易患性与发病阈值

多基因遗传病中，由于遗传基础和5

发病阈值

当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值（threshold）。因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者（见图）。

5发病阈值当一个个体6

群体中易患性变异与阈值大部分为正常个体，小部分为患者6群体中易患性变异与阈值大部分为正常个体，小部分为73.易患性变异与群体发病率

虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率作出估计。

73.易患性变异与群体发病率虽然就一个个体来8其估量的尺度,以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。8其估量的尺度,以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。9

其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。

±1个δ,曲线内总面积为68%，以外的面积的占32%，两边各占16%。±2个δ，曲线内总面积为95.4%，以外的面积的占4.6%，两边各占2.3%；±3个δ，曲线内总面积为99.74%,以外的面积的占0.26%，两边各占0.13%。9

其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为10图表示易患性阈值和平均值距离与

发病率的关系10图表示易患性阈值和平均值距离与

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多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。11多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性12

二、遗传率

遗传率（或遗传度，heritability）是指在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。遗传率一般用百分率（%）来表示。12二、遗传率13一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，当然这种情况很少见。在多基因病中，遗传率可高达70%-80%，这表明其遗传基础起着重要作用，而环境因素的影响较小；遗传率为30%～40%或更低，表明环境因素在决定发病上更为重要，遗传因素的作用不显著。13一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，14疾病名称环境因素遗传率所起作用支气管哮喘较小

80%神经分裂症高血压中等

60%冠心病消化性溃疡较大〈40%14疾病名称环境因素遗传率15

三、多基因遗传病的特点1．家族聚集倾向，但不符合孟德尔式遗传，是基因与环境相互作用的结果。这类疾病通常在一般人群的发病率约1‰～1%，而患者的一级亲属发病率可达1%～10%。如：原发性高血压，2型糖尿病15三、多基因遗传病的特点1．家族聚集倾向，但不符合孟德162．亲缘关系的远近与发病率有关，随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显。162．亲缘关系的远近与发病率有关，随亲属级别的降低，患者亲17

3．近亲婚配的发病率明显高于随机婚配近亲婚配时，子女患病风险增高。但不如常染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累效应有关。173．近亲婚配的发病率明显高于随机婚配近亲婚配时，子女患18

４.发病率有种族差异

疾病名称群体发病率中国人美国人脊柱裂0.0030.0025无脑儿0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髋关节脱臼0.0150.007

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４.发病率有种族差异

疾病名称19

四、多基因病复发风险估计

1．患者一级亲属再发风险与群体发病率关系

在相当多的多基因病中，其群体发病率为（0.1%-1%），遗传率为70％－80％。患者的一级亲属的发病率（f）近似于群体发病的平方根，即f=√P。这就是Edward公式。例如,我国唇裂在人群中的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率

f=√0.17%≈4%。19四、多基因病复发风险估计1．患者一级亲属再发风险与群20

如果群体发病率过高或过低（＜0.1%或＞1%），则上述Edward公式不适用。要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。如原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。20如果群体发病率过高或过低（＜0.1%21横坐标为群体发病率斜线为遗传率纵坐标为一级亲属发病率原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。21横坐标为群体发病率原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传222．家庭中患病人数越多，发病风险越高一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。例如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性极为接近阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发风险将增加2-3倍,即近于10%。222．家庭中患病人数越多，发病风险越高一个家庭中患病人数越23精神分裂症子代复发风险双亲子代风险（%）父母均正常<0.5父为患者43.5母为患者56.2双亲均为患者67.323精神分裂症双亲子代风险（%）父母均正常<0.5243．病情严重程度与再发风险

多基因病中基因的累加效应还表现在病情的程度上。因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。

243．病情严重程度与再发风险25

例如只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%；若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%；而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%。25例如只有一侧唇裂的患者，其同胞的26唇裂合并腭裂的患者26唇裂合27４．性别与再发风险当一种多基因遗传病的群体发病率有性别差异时,表明不同性别的易患性阈值不同27４．性别与再发风险当一种多基因遗传病的群体发病率有性别差28群体发病率高的性别阈值低，其后代发病风险低。

群体发病率低的性别阈值高，其后代发病风险高。

如:先天性幽门狭窄患者男性发病率是女性的5倍（男0.5%，女0.1%）。如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为1.4%；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为20%，女儿风险为7%。28群体发病率高的性别阈值低，其后代发病风险低。

群体发29多基因遗传病

一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（polygenicdisease）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（complexgeneticdisease）。受2对以上基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。

1多基因遗传病

一些常见的先天畸形和常见而病因复30例如：某些常见的多基因遗传病人类的原发性高血压糖尿病冠状动脉病精神分裂症哮喘某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）目前已发现的多基因遗传病有100多种。2例如：某些常见的多基因遗传病人类的原发性高血压目前已发现的31一、易感性、易患性与阈值

1.易感性

在多基因遗传病中，每个基因座对表型的影响相对较小，称为微效基因（minorgene），不同基因位点上的基因，以累加方式协同作用，形成一个明显的表型效应，称为累加效应。在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性。

3一、易感性、易患性与阈值1.易感性32

2.易患性与发病阈值

多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。易患性的变异在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。4

2.易患性与发病阈值

多基因遗传病中，由于遗传基础和33

发病阈值

当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值（threshold）。因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者（见图）。

5发病阈值当一个个体34

群体中易患性变异与阈值大部分为正常个体，小部分为患者6群体中易患性变异与阈值大部分为正常个体，小部分为353.易患性变异与群体发病率

虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率作出估计。

73.易患性变异与群体发病率虽然就一个个体来36其估量的尺度,以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。8其估量的尺度,以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。37

其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。

±1个δ,曲线内总面积为68%，以外的面积的占32%，两边各占16%。±2个δ，曲线内总面积为95.4%，以外的面积的占4.6%，两边各占2.3%；±3个δ，曲线内总面积为99.74%,以外的面积的占0.26%，两边各占0.13%。9

其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为38图表示易患性阈值和平均值距离与

发病率的关系10图表示易患性阈值和平均值距离与

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多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。11多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性40

二、遗传率

遗传率（或遗传度，heritability）是指在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。遗传率一般用百分率（%）来表示。12二、遗传率41一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，当然这种情况很少见。在多基因病中，遗传率可高达70%-80%，这表明其遗传基础起着重要作用，而环境因素的影响较小；遗传率为30%～40%或更低，表明环境因素在决定发病上更为重要，遗传因素的作用不显著。13一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，42疾病名称环境因素遗传率所起作用支气管哮喘较小

80%神经分裂症高血压中等

60%冠心病消化性溃疡较大〈40%14疾病名称环境因素遗传率43

三、多基因遗传病的特点1．家族聚集倾向，但不符合孟德尔式遗传，是基因与环境相互作用的结果。这类疾病通常在一般人群的发病率约1‰～1%，而患者的一级亲属发病率可达1%～10%。如：原发性高血压，2型糖尿病15三、多基因遗传病的特点1．家族聚集倾向，但不符合孟德442．亲缘关系的远近与发病率有关，随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显。162．亲缘关系的远近与发病率有关，随亲属级别的降低，患者亲45

3．近亲婚配的发病率明显高于随机婚配近亲婚配时，子女患病风险增高。但不如常染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累效应有关。173．近亲婚配的发病率明显高于随机婚配近亲婚配时，子女患46

４.发病率有种族差异

疾病名称群体发病率中国人美国人脊柱裂0.0030.0025无脑儿0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髋关节脱臼0.0150.007

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４.发病率有种族差异

疾病名称47

四、多基因病复发风险估计

1．患者一级亲属再发风险与群体发病率关系

在相当多的多基因病中，其群体发病率为（0.1%-1%），遗传率为70％－80％。患者的一级亲属的发病率（f）近似于群体发病的平方根，即f=√P。这就是Edward公式。例如,我国唇裂在人群中的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率

f=√0.17%≈4%。19四、多基因病复发风险估计1．患者一级亲属再发风险与群48

如果群体发病率过高或过低（＜0.1%或＞1%），则上述Edward公式不适用。要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。如原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。20如果群体发病率过高或过低（＜0.1%49横坐标为群体发病率斜线为遗传率纵坐标为一级亲属发病率原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。21横坐标为群体发病率原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传502．家庭中患病人数越多，发病风险越高一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。