药物化学第十四章

第十四章药物代谢反应

drugmetabolism人民卫生出版社

药物代谢的酶1第Ⅰ相的生物转化2第Ⅱ相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用4第十四章药物代谢反应

drugmetabolism第一节概述introduction药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。

药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

第二节药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。药物代谢的酶enzymesfordrugmetabolism

酶的分类细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）

一、细胞色素P450酶系

（cytochromeP450enzymesystem）细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。

CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。需辅酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。

CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。

不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C

是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等人的不同亚亚型CYP在药物代谢谢中的作用用二、还原酶酶系（reductase）还原酶系主主要是催化化药物在体体内进行还还原反应（（包括得到到电子、加加氢反应、、脱氧反应应）的酶系系，通常是是使药物结结构中的羰羰基转变成成羟基，将将含氮化合合物还原成成胺类，便便于进入第第Ⅱ相的结合反反应而排出出体外。参加体内生生物转化还还原反应的的酶系主要要是一些氧氧化-还原酶系。。具有催化氧化化反应和催催化还原反反应的双重重功能，如如CYP450酶系；醛-酮还原酶，，这些酶需需要NADPH或NADH作为辅酶。。谷胱甘肽氧氧化还原酶酶（glutathioneoxidoreductase）醌还原酶三、过氧化化物酶和单单加氧酶（（peroxidasesandothermonooxygenases）过氧化物酶酶属于血红红蛋白，是是和CYP450单加氧酶最最为类似的的一种酶。。这类酶以过过氧化物作作为氧的来来源，在酶酶的作用下下进行电子子转移，通通常是对杂杂原子进行行氧化（如如N-脱烃基化反反应）和1，4-二氢吡啶的的芳构化。。其他的过氧氧化物酶还还有前列腺腺素-内过氧化物物合成酶、、过氧化氢氢酶及髓过氧化物酶酶（myeloperoxidase）。单加氧酶中中除了CYP450酶系外，还还有黄素单加氧氧酶（flavinmonooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶（dopamineββ-hydroxylase）。FMO和CYP450酶系一起共共同催化药药物分子在在体内的氧氧化，但FMO通常催化含含N和S杂原子的氧氧化，而不不发生杂原原子的脱烷烷基化反应应。四、水解酶酶（hydrolases）水解酶主要要参与羧酸酸酯和酰胺胺类药物的的水解代谢谢，这些非非特定的水水解酶大多多存在于血血浆、肝、、肾和肠中中，因此大大部分酯和和酰胺类药药物在这些些部位发生生水解。然然而哺乳类类动物的组组织中也含含有这些水水解酶，使使药物发生生水解代谢谢。但是药药物在肝脏脏、消化道道及血液中中更易被水水解。酯水解酶包包括酯酶、、胆碱酯酶酶及许多丝丝氨酸内肽肽酯酶。其其他如芳磺磺酸酯酶、、芳基磷酸酸二酯酶、、β-葡萄糖苷酸酸酶、环氧氧化物水解解酶（epoxidehydrolase）等，它们们和酯水解解酶的作用用相似。第三节第第Ⅰ相的生物转转化phaseⅠbiotransformation第Ⅰ相生物转化化是指对药物分子子进行官能能团化的反反应，主要发生生在药物分分子的官能能团上，或或分子结构构中活性较较高、位阻阻较小的部部位，包括括引入新的的官能团及及改变原有有的官能团团。氧化反应（（oxidations）还原反应（（reductions）脱卤素反应应（dehalogenation）水解反应（（hydrolysis）第Ⅰ相的生物转转化phaseⅠbiotransformation一、氧化反反应（oxidations）1．芳环及碳碳-碳不饱和键键的氧化（1）含芳环药药物的代谢谢：含芳环药物物的氧化代代谢主要是是在CYP450酶系催化下下进行的。。含芳环药物物的氧化代代谢是以生生成酚的代谢产物物为主，一般遵照芳芳环亲电取取代反应的的原理，供电子取代代基能使反反应容易进进行，生成成酚羟基的的位置在取取代基的对对位或邻位位；吸电子子取代基则则削弱反应应的进行程程度，生成成酚羟基的的位置在取取代基的间间位。和一般芳环环的取代反反应一样，，芳环的氧氧化代谢部部位也受到到立体位阻阻的影响，，通常发生生在立体位位阻较小的的部位。如果药物分分子中含有有两个芳环环时，一般般只有一个个芳环发生生氧化代谢谢，如phenytoin和phenylbutazone。若两两个个芳芳环环上上取取代代基基不不同同时时，，一一般般是是电电子子云云较较丰丰富富的的芳芳环环易易被被氧氧化化。。如如抗抗精精神神病病药药氯氯丙丙嗪嗪（（chlorpromazine）易易氧氧化化生生成成7-羟基基化化合合物物，，而而含含氯氯原原子子的的苯苯环环则则不不易易被被氧氧化化。。（2）含含烯烯烃烃和和炔炔烃烃药药物物的的代代谢谢：：由于于烯烯烃烃化化合合物物比比芳芳香香烃烃的的键活活性性高高，，因因此此烯烯烃烃化化合合物物也也会会被被代代谢谢生生成成环环氧氧化化合合物物。。例例如如抗抗癫癫痫痫药药物物卡卡马马西西平平（（carbamazepine）。。烯烃烃类类药药物物经经代代谢谢生生成成环环氧氧化化合合物物后后，，可可以以被被转转化化为为二二羟羟基基化化合合物物，，或或者者将将体体内内生生物物大大分分子子如如蛋蛋白白质质、、核核酸酸等等烷烷基基化化，，从从而而产产生生毒毒性性，，导导致致组组织织坏坏死死和和致致癌癌作作用用。。例例如如黄曲曲霉霉素素B1（aflatoxinB1）经代代谢谢后后生生成成环环氧氧化化合合物物，，该该环环氧氧化化合合物物会会进进一一步步与与DNA作用用生生成成共共价价键键化化合合物物，，是是该该化化合合物物致致癌癌的的分分子子机机制制。。炔烃烃类类反反应应活活性性比比烯烯烃烃高高，，被被酶酶催催化化氧氧化化速速度度也也比比烯烯烃烃快快。。根根据据酶酶进进攻攻炔炔键键碳碳原原子子的的不不同同，，生生成成的的产产物物也也不不同同。。如如甾甾体体化化合合物物炔炔雌雌醇醇会会发发生生这这类类酶酶去去活活化化作作用用。。2．饱饱和和碳碳原原子子的的氧氧化化（1）含含脂脂环环和和非非脂脂环环结结构构药药物物的的氧氧化化：：烷烷烃烃类类药药物物经经CYP450酶系系氧氧化化后后先先生生成成含含自自由由基基的的中中间间体体，，再再经经转转化化生生成成羟羟基基化化合合物物。。酶在在催催化化时时具具有有区区域域选选择择性性，，取取决决于于被被氧氧化化碳碳原原子子附附近近的的取取代代情情况况。。含含自自由由基基的的中中间间体体也也会会在在CYP450酶系系作作用用下下，，发发生生电电子子转转移移，，最最后后脱脱氢氢生生成成烯烯烃烃化化合合物物。。长碳碳链链的的烷烷烃烃常常在在碳碳链链末末端端甲甲基基上上氧氧化化生生成成羟羟基基，，羟羟基基化化合合物物可可被被脱脱氢氢酶酶进进一一步步氧氧化化生生成成羧羧基基，，称称为ω-氧化化；氧氧化化还还会会发发生生在在碳碳链链末末端端倒倒数数第第二二位位碳碳原原子子上上，，称称ω-1氧化化。例例如如抗癫癫痫痫药药丙丙戊戊酸酸钠钠（（sodiumvalproate），，经ω-氧化化生生成成ω-羟基基丙丙戊戊酸酸钠钠和和丙丙基基戊戊二二酸酸钠钠；；经经ω-1氧化化生生成成2-丙基基-4-羟基基戊戊酸酸钠钠。。烷烃烃化化合合物物除除了了ω-和ω-1氧化化外外，，还还会会在在有有支支链链的的碳碳原原子子上上发发生生氧氧化化，，主主要要生生成成羟羟基基化化合合物物，，如如异异戊戊巴巴比比妥妥（（amobarbital）的的氧氧化化，，其其氧氧化化是是在在有有支支链链的的碳碳原原子子上上。。异戊戊巴巴比比妥妥取代代的的环环己己基基药药物物在在氧氧化化代代谢谢时时，，一一般般是是环环己己基基的的C3及C4上氧氧化化生生成成羟羟基基化化合合物物，，并并有有顺顺、、反反式式立立体体异异构构体体。。如如降降血血糖糖药药乙乙酸酸己己脲脲（（acetohexamide）代代谢谢生生成成环环己己基基4-羟基基化化产产物物。。乙酸酸己己脲脲（2）和sp2碳原原子子相相邻邻碳碳原原子子的的氧氧化化：：当烷基碳原子子和sp2碳原子相邻时时，如羰基的的碳原子、苄位位碳原子及烯烯丙位的碳原原子，由于受受到sp2碳原子的作用用，使其活化化反应性增强强，在CYP450酶系的催化下下，易发生氧氧化生成羟基基化合物。处于羰基位的碳原子易易被氧化，如如镇静催眠药药地西泮（diazepam），经代谢后后生成替马西西泮（temazepam）地西泮替替马马西泮3．含氮化合物的的氧化含氮药物的氧氧化代谢主要要发生在两个个部位：一是是在和氮原子子相连接的碳碳原子上，发发生N-脱烷基化和脱脱氨反应；另另一是发生N-氧化反应。（1）N-脱烷基化和脱脱氨反应：N-脱烷基和氧化化脱氨是胺类类化合物氧化化代谢过程的的两个不同方方面，本质上上都是碳-氮键的断裂。。是与氮原子相相连的烷基碳碳原子上应有有氢原子（即即-氢原子），该该-氢原子被氧化化成羟基，生生成的-羟基胺是不稳稳定的中间体体，会发生自自动裂解。如β受体阻滞剂普普萘洛尔（propranolol）的代谢有两两条不同途径径。胺类化合物氧氧化N-脱烷基化的基基团通常是甲甲基、乙基、、丙基、异丙丙基、丁基、、烯丙基和苄苄基，以及其其他含-氢原子的基团团。取代基的的体积越小，，越容易脱去去。对于叔胺胺和仲胺化合合物，叔胺的的脱烷基化反反应速度比仲仲胺快。利多卡因胺类药物代谢谢脱N-烷基化后，通通常会产生活活性更强的药药物，例如三三环类抗抑郁郁药物丙米嗪嗪（imipramine）经脱N-甲基代谢生成成地昔帕明（（desipramine）也具有抗抑抑郁活性。或或产生毒副作作用，例如上上述的利多卡卡因的代谢以以及N-异丙甲氧明（（N-isopropylmethoxamine）经脱N-烷基后生成甲甲氧明（methoxamine），会引起血血压升高，临临床上用于升升高血压。丙米嗪地地昔帕明明N-异丙甲氧明甲甲氧氧明（2）N-氧化反应：一一般来说，胺胺类药物在体体内经氧化代代谢生成稳定定的N-氧化物，主要要是叔胺和含含氮芳杂环，，而伯胺和仲仲胺类药物的的这种代谢通通常比较少。。伯胺和仲胺胺结构中如果果无-氢原子，则氧氧化代谢生成成羟基胺、亚亚硝基或硝基基化合物。酰酰胺类化合物物的氧化代谢谢也与之相似似。叔胺经N-氧化后生成化化学性质较稳稳定的N-氧化物，而不不再进一步发发生氧化反应应，如抗高血血压药胍乙啶啶（fuanethidine），在环上的的叔胺氮原子子氧化生成N-氧化物。胍乙啶N-氧化物抗组胺药赛庚庚啶（cyproheptadine）在狗体内代代谢时，主要要产生-N-氧化物，而没没有β-N-氧化物物生成成，这这是由由于体体内酶酶所发发挥的的立体体选择择性的的结果果。如如果在在正常常情况况下，，用过过氧化化氢氧氧化赛赛庚啶啶，则则可以以得到到-和β-两种N-氧化物物。赛庚啶啶-N-氧化物物芳香伯伯胺和和仲胺胺在N-氧化后后，形形成的的N-羟基胺胺会在在体内内第Ⅱ相生物物转化化反应应中结结合生生成乙乙酸酯酯或硫硫酸酯酯。由由于乙乙酸酯酯基和和硫酸酸酯基基是比比较好好的离离去基基团，，因此此，形形成的的酯易易和生生物大大分子子如蛋蛋白质质、DNA及RNA反应生生成烷烷基化化的共共价键键，产产生毒毒副作作用。。酰胺类类药物物也会会经历历N-氧化代代谢。。但只只有伯伯胺和和仲胺胺形成成的酰酰胺才才有这这样的的反应应，得得到的的是N-羟基化化合物物；而而叔胺胺的酰酰胺不不进行行N-氧化反反应。。芳香香胺的的酰胺胺和上上面叙叙及的的芳香香伯胺胺、仲仲胺一一样，，生成成的羟羟胺中中间体体会被被活化化，然然后和和生物物大分分子反反应，，产生生细胞胞毒和和致癌癌的毒毒性。。4．含氧化化合物物的氧氧化含氧化化物的的氧化化代谢谢以醚醚类药药物为为主，，醚类类药物物在微微粒体体混合合功能能酶的的催化化下，，进行行O-脱烷基基化反反应。。其O-脱烷基基化反反应的的机制制和N-脱烷基基化的的机制制一样样，首首先在在氧原原子的的α-碳原子子上进进行氧氧化羟羟基化化反应应，然然后C—O键断裂裂，脱脱烃基基生成成羟基基化合合物（（醇或或酚））以及及羰基基化合合物。。5．含硫化化合物物的氧氧化含硫原原子的的药物物，相相对而而言比比含氮氮、氧氧原子子的药药物少少。这这些药药物主主要经经历三三个氧氧化代代谢反反应─S-脱烷基基、氧氧化脱脱硫和和S-的氧化化。（1）S-脱烷基基：芳香或或脂肪肪族的的硫醚醚通常常在CYP450酶系的的作用用下，，经氧氧化S-脱烷基基生成成巯基基和羰羰基化化合物物。如如抗肿肿瘤活活性的的药物物6-甲巯嘌嘌呤（（6-methylmercaptopurine）经氧氧化代代谢脱脱6-甲基得得巯嘌嘌呤（（mercaptopurine）。6-methylmercaptopurinemercaptopurine（2）氧化化脱硫硫：氧化脱脱硫反反应主主要是是指对对碳-硫双键键（C=S）和磷磷-硫双键键（P=S）的化化合物物经氧氧化代代谢后后生成成碳-氧双键键（C=O）和磷磷-氧双键键（P=O）。硫羰基基化合合物是是单加加氧酶酶的作作用底底物，，经单单加氧氧酶氧氧化后后生成成S-单氧化化物，，进而而转化化为S-双氧化化物。。这些些S-氧化物物不稳稳定，，较活活泼，，很容容易脱脱硫生生成羰羰基化化合物物，通通常见见于硫硫代酰酰胺和和硫脲脲的代代谢。。如硫硫喷妥妥（thiopental）经氧氧化脱脱硫生生成戊戊巴比比妥（（pentabarbital）。（3）S-氧化反反应：：硫醚类类药物物除发发生氧氧化脱脱S-烷基代代谢外外，还还会在在黄素素单加加氧酶酶或CYP450酶的作作用下下，氧氧化生生成亚亚砜，，亚砜砜还会会被进进一步步氧化化生成成砜。。如抗精精神失失常药药硫利利达嗪嗪（thioridazine），经经氧化化代谢谢后生生成亚亚砜化化合物物美索索哒嗪嗪（mesoridazine），其其抗精精神失失常活活性比比硫利利达嗪嗪高1倍6．醇和醛醛的氧氧化含醇羟羟基的的药物物在体体内醇醇脱氢氢酶的的催化化下，，脱氢氢氧化化得到到相应应的羰羰基化化合物物。大大部分分伯醇醇在体体内很很容易易被氧氧化生生成醛醛，但但醛不不稳定定，在在体内内醛脱脱氢酶酶等酶酶的催催化下下进一一步氧氧化生生成羧羧酸；；仲醇醇中的的一部部分可可被氧氧化生生成酮酮，也也有不不少仲仲醇不不经氧氧化而而和叔叔醇一一样经经结合合反应应直接接排出出体外外。二、还还原反反应（（reductions）1．羰基的的还原原酮羰基基是药药物结结构中中常见见的基基团，，通常常在体体内经经酮还还原酶酶的作作用，，生成成仲醇醇。脂脂肪族族和芳芳香族族不对对称酮酮羰基基在酶酶的催催化下下，立立体专专一性性还原原生成成一个个手性性羟基基，主主要是是S-构型，，即使使有其其他手手性中中心存存在亦亦是如如此，，如降降血糖糖药乙乙酸己己脲（（acetohexamide）经代谢后后以生成S-（）-代谢物为主主；镇痛药药S-（+）-美沙酮（methadone）经代谢后后生成3S，6S--（）-美沙醇。acetohexamideS-（）-代谢物methadone3S，6S--（）-美沙醇2．硝基的还原原芳香族硝基基在代谢还还原过程中中，在CYP450酶系消化道道细菌硝基基还原酶等等酶的催化化下，还原原生成芳香香氨基。还还原是一个个多步骤过过程，其间间经历亚硝硝基、羟基基胺等中间间步骤。其其硝基还原原成亚硝基基是厌氧过过程，氧气气的存在会会抑制还原原反应。还原得到的的羟基胺毒毒性大，可可致癌和产产生细胞毒毒。3．偶氮基的还还原偶氮基的还还原在很多多方面和硝硝基还原相相似，该反反应也是在在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消消化道某些些细菌的还还原酶的催催化下进行行的。氧的的存在通常常也会抑制制还原反应应的进行。。还原中，，偶氮键先先还原生成成氢化偶氮氮键，最后后断裂形成成两个氨基基。例如，抗溃溃疡性结肠肠炎药物柳柳氮磺吡啶啶（sulfasalazine）在肠中被被肠道细菌菌还原生成成磺胺吡啶啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸酸（5-aminosalicylic）。后两者者均有抗菌菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic三、脱卤素素反应（dehalogenation）在日常生活活中，许多多药物和化化学工业品品是含卤素素的烃类，，如全身麻麻醉药、增增塑剂、杀杀虫剂、除除害剂、阻阻燃剂及化化学溶剂等等，这些卤卤代烃在体体内经历了了各种不同同的生物代代谢过程。。在体内一部部分卤代烃烃和谷胱甘甘肽或硫醚醚氨酸形成成结合物排排出体外，，其余的在在体内经氧氧化脱卤素素反应和还还原脱卤素素反应进行行代谢。在在代谢过程程中，卤代代烃生成一一些活性的的中间体，，会和一些些组织蛋白白质分子反反应，产生生毒性。氧化脱卤素素反应是许许多卤代烃烃的常见的的代谢途径径。CYP450酶系催化氧氧化卤代烃烃生成过渡渡态的偕卤卤醇，然后后，再消除除卤氢酸得得到羰基化化合物（醛醛、酮、酰酰卤和羰酰酰卤化物））。这一反反应需被代代谢的分子子中至少有有一个卤素素和一个-氢原子。偕偕三卤代烃烃，如三氯氯甲烷，比比相应的偕偕二卤代烃烃及单卤代代烃更容易易被氧化代代谢，生成成活性更强强的酰氯或或羰酰氯中中间体，或或水解生成成无毒的碳碳酸和氯离离子；或和和组织中蛋蛋白质分子子反应，产产生毒性。。抗生素氯霉霉素（chloramphenicol）中的二氯氯乙酰基侧侧链代谢氧氧化后生成成酰氯，能能对CYP450酶等中的脱脱辅基蛋白白发生酰化化。这是氯氯霉素产生生毒性的原原因之一。四、水解反反应（hydrolysis）水解反应是是具有酯和和酰胺类药药物在体内内代谢的主主要途径，，如羧酸酯酯、硝酸酯酯、磺酸酯酯、酰胺等等药物在体体内代谢生生成相应的的酸及醇或或胺，酯和和酰胺的水水解反应可可以在酯酶酶和酰胺酶酶的催化下下进行，这这些酶主要要分布在血血液中，其其次在肝脏脏微粒体中中、肾脏及及其他组织织中，也可可以在体内内酸或碱的的催化下进进行非酶的的水解。体内酯酶酶水解有有时具有有一定选选择性，，有些水水解脂肪肪族酯基基，有些些只水解解芳香羧羧酸酯。。如可卡卡因（cocaine）在体外外用人肝肝脏酶催催化水解解时，只只水解芳芳香羧酸酸酯基，，不水解解脂环羧羧酸酯基基；而在在体内正正好不同同，主要要水解脂脂环羧酸酸酯基。。cocaineprocainamideX＝NHprocaineX＝O第四节第第Ⅱ相的生物物转化phaseⅡⅡbiotransformation第Ⅱ相生物转转化又称称结合反应应（conjugation），是在酶酶的催化化下将内内源性的的极性小小分子如如葡萄糖糖醛酸、、硫酸、、氨基酸酸、谷胱胱甘肽等等结合到到药物分分子中或或第Ⅰ相的药物物代谢产产物中。。通过结结合使药药物去活活化以及及产生水水溶性的的代谢物物，有利利于从尿尿和胆汁汁中排泄泄。结合反应应分两步步进行，，首先是是内源性性的小分分子物质质被活化化，变成成活性形形式;然后经转转移酶的的催化与与药物或或药物在在第Ⅰ相的代谢谢产物结结合，形形成代谢谢结合物物。药物或其其代谢物物中被结结合的基基团通常常是羟基基、氨基基、羧基基、杂环环氮原子子及巯基基。第Ⅱ相的生物物转化phaseⅡⅡbiotransformation对于有多多个可结结合基团团的化合合物，可可进行多多种不同同的结合合反应，，如对氨基水水杨酸（（p-aminosalicylicacid）。谷胱甘肽肽结合硫酸酯化化结合葡萄糖醛醛酸的结结合241氨基酸的的结合3氨基酸的的结合356甲基化结结合乙酰化结结合一、葡萄萄糖醛酸酸的结合合（glucuronicacidconjugation）和葡萄糖糖醛酸的的结合反反应是药药物代谢谢中最普普遍的结结合反应应，生成成的结合合产物含含有可解解离的羧羧基（pKa3.2）和多个个羟基，，无生物物活性，，易溶于于水和排排出体外外。葡萄糖醛醛酸通常常是以活活化型的的尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid，UDPGA）作为辅辅酶存在在，在转转移酶的的催化下下，使葡葡萄糖醛醛酸和药药物或代代谢物结结合。在在UDPGA中葡萄糖糖醛酸以以-糖苷键与与尿苷二二磷酸相相连，而而形成葡葡萄糖醛醛酸结合合物后，，则以β-糖苷键结结合。结结合反应应是亲核核性取代代反应。。UDPGA葡萄糖醛醛酸的结结合反应应共有四四种类型型—O-，N-，S-和C-的葡萄糖糖醛酸苷苷化。对乙酰氨氨基酚布洛芬对氨基水水杨酸O-葡萄糖醛醛酸苷化化反应和和O-硫酸酯反反应通常常是竞争争性反应应，前者者在高剂剂量下发发生，后后者在较较低剂量量下发生生，其原原因是糖糖苷化反反应具有有低亲和和力和高高反应容容量，而而硫酸酯酯化是高高亲和力力和低反反应容量量。对于多个个可结合合羟基时时，可得得到不同同的结合合物，其其活性亦亦不一样样。如吗吗啡（morphine）有3-酚羟基和和6-仲醇羟基基，分别别和葡萄萄糖醛酸酸反应生生成3-O-糖苷物，是弱弱的阿片样拮拮抗剂；生成成6-O-糖苷物，则是是较强的阿片片样激动剂。。morphine参与N-葡萄糖醛酸苷苷化反应的胺胺有芳香胺、、脂肪胺、酰酰胺和磺酰胺胺。芳香胺的的反应性小，，结合反应也也比较少。脂脂肪胺中碱性性较强的伯胺胺和仲胺结合合能力强，较较易进行。此此外，吡啶氮氮及具有1~2个甲基的叔胺胺也能和葡萄萄糖醛酸进行行糖苷化反应应，生成极性性较强的季铵铵化合物。磺磺酰胺类抗菌菌药物磺胺地地索辛（sulfadimethoxine）经结合反应应后生成水溶溶性较高的代代谢物，不会会出现在肾脏脏中结晶的危危险。sulfadimethoxinesulfinpyrazone二、硫酸酯化化结合（sulfateconjugation）药物及代谢物物可通过硫酸酸酯结合反应应而代谢，但但不如葡萄糖糖醛酸苷化结结合那样普遍遍。硫酸酯化化后产物水溶溶性增加，毒毒性降低，易易排出体外。。硫酸酯化结合合过程是在磺磺基转移酶（（sulfotransferase）的催化下，，由体内活化化型的硫酸化化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫硫酸基，使底底物形成硫酸酸酯。PAPS参与硫酸酯化化结合过程的的基团主要有有羟基、氨基基和羟氨基acetaminophensalbutamol酚羟基在形成成硫酸酯化结结合反应时，，具有较高的的亲和力，反反应较为迅速速。如支气管管扩张药沙丁丁胺醇（salbutamol），结构中有有三个羟基，，其中只有酚酚羟基形成硫硫酸酯化结合合物，而脂肪肪醇羟基硫酸酸酯化结合反反应较低，且且形成的硫酸酸酯易水解成成为起始物。。酚羟基的硫酸酸酯化结合反反应和葡萄糖糖醛酸苷化反反应是竞争性性反应。但对对于新生儿和和3~9岁的儿童由于于体内葡萄糖糖醛酸苷化机机制尚未健全全，对酚羟基基药物代谢多多以通过硫酸酸酯结合代谢谢途径，而对对成人则主要要进行酚羟基基的葡萄糖醛醛酸苷化结合合代谢。如解解热镇痛药对对乙酰氨基酚酚（acetaminophen）即是如此。。羟基胺及羟基基酰胺是磺基基转移酶的较较好的底物，，在形成磺酸酸酯后，由于于N—O键非均一性，，极易分解断断裂生成氮正正离子，具有有较高的亲电电性，因此在在体内引起肝肝脏毒性和致致癌性。如解解热镇痛药非非那西丁（phenacetin），在体内会会引起肝、肾肾毒性。phenacetin三、氨基酸的的结合

（conjugationwithaminoacid）与氨基酸的结结合反应是许许多本身或代代谢物含羧酸酸类药物在体体内的主要结结合反应。参参与结合反应应的羧酸有芳芳香羧酸、芳芳乙酸、杂环环羧酸。参加加反应的氨基基酸主要是生生物体内内源源性的氨基酸酸或是从食物物中可以得到到的氨基酸，，其中以甘氨氨酸的结合反反应最为常见见。结合反应是在在辅酶A的作用下进行行的，首先羧羧酸和辅酶A上的巯基（CoASH）形成酰化物物，该酰化物物再在氨基酸酸N-酰化转移酶的的催化下，将将其酰基转移移到氨基酸的的氨基上，形形成N-酰化氨基酸结结合物。在有些情况下下，羧酸和辅辅酶A形成酰化物后后，才具有药药理活性或成成为药物发挥挥活性的形式式。也有的直直接参与体内内的某些转化化反应。如芳芳基丙酸类非非甾体抗炎药药物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，，R-（）-异构体无活性性。在体内辅辅酶A立体选择性地地和R-（）-异构体结合形形成酰化辅酶酶A，不和S-（+）-异构体结合。。形成的酰化化辅酶A在体内酶的催催化下发生差差向异构化，，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水水解得到S-（+）-布洛芬。通过过这种方式手手性药物实现现了在体内异异构体的转化化。故在临床床上布洛芬可可以使用消旋旋体。Ibuprofen四、谷胱甘肽肽结合

（glutathionecojugation）谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇醇基团的三肽肽化合物。硫硫醇基（SH）具有较好亲亲核作用，在在体内起到清清除代谢产生生的有害亲电电性物质的作作用。此外，，谷胱甘肽还还有氧化还原原性质，对药药物及代谢物物的转变起到到重要的作用用。glutathione谷胱甘肽的结结合反应主要要有亲核取代代反应（SN2）、Michael加成反应及还还原反应。白消安硝酸甘油酯morphine谷胱甘肽结合合物的形成不不是以此作为为代谢的最终终形式，而通通常是进行进进一步的生物物转化，最后后谷胱甘肽结结合物经降解解生成巯基尿尿酸（mercapturicacid）衍生物的形形式被排出体体外。谷胱甘肽和酰酰卤的反应是是体内解毒的的反应。当多多卤代烃如三三氯甲烷在体体内代谢生成成酰卤或光气气时会对体内内生物大分子子进行酰化产产生毒性。谷谷胱甘肽通过过和酰卤代谢谢物反应后生生成酰化谷胱胱甘肽，解除除了这些代谢谢物对人体的的毒害。五、乙酰化结结合（acetylation）乙酰化反应是是含伯氨基（（包括脂肪胺胺和芳香胺））、氨基酸、、磺酰胺、肼肼、酰肼等基基团药物或代代谢物的一条条重要的代谢谢途径。前面面讨论的几类类结合反应都都是使亲水性性增加、极性性增加，而乙乙酰化反应是是将体内亲水水性的氨基结结合形成水溶溶性小的酰胺胺。乙酰化反反应一般是体体内外来物的的去活化反应应。乙酰化反反应是以以乙酰辅辅酶A（acetylCoA）作为辅辅酶，在在酰基转移移酶（acyltransferase）的催化下下进行的的。acetylCoA首先乙酰酰辅酶A对N-乙酰转移移酶上的的氨基酸酸残基进进行乙酰酰化，然然后再将将乙酰基基转移到到被酰化化代谢物物的氨基基上，形形成乙酰酰化物。。对于碱性性较强的的脂肪族族伯胺和和仲胺，，乙酰化化反应通通常进行行得较少少，即使使进行，，结合率率也比较较低。但但对于大大多数芳芳香伯胺胺，由于于其碱性性中等，，极易进进行乙酰酰化反应应。六、甲基基化结合合（methylation）甲基化反反应是药药物代谢谢中较为为少见的的代谢途途径，但但是对一一些内源源性物质质如肾上上腺素、、褪黑激激素等的的代谢非非常重要要，对分分解某些些生物活活性胺以以及调节节活化蛋蛋白质、、核酸等等生物大大分子的的活性也也起到非非常重要要的作用用。和乙酰化化反应一一样，甲甲基化反反应也是是降低被被结合物物的极性性和亲水水性。只只有叔胺胺化合物物甲基化化后生成成季铵盐盐，有利利于提高高水溶性性而排泄泄。甲基基化反应应一般不不是用于于体内外外来物的的结合排排泄，而而是降低低这些物物质的生生物活性性。甲基化反反应是在在甲基转转移酶（（methyltransferase）的作用用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸酸（SAM）为辅酶酶进行的的反应。。SAM酚羟基的的甲基化化反应主主要是儿儿茶酚结结构活性性物质如如肾上腺腺素（epinephrine）、去甲甲肾上腺腺素（norepinephrine）及多巴巴胺（dopamine）等的代代谢。催催化儿茶茶酚类物物质氧甲甲基化的的酶是儿儿茶酚-O-甲基转移移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），甲基基化时具具有区域域选择性性（仅仅仅发生在在3-位的酚羟羟基）和和化学选选择性（（仅对邻邻二酚羟羟基）。。非邻二二酚羟基基结构，，如单酚酚羟基、、其他二二酚羟基基一般不不发生酚酚羟基甲甲基化。。支气管管扩张药药特布他他林（terbutaline）含有两两个间位位羟基，，不发生生甲基化化代谢。。norepinephrineterbutaline第五节药药物物代谢在在药物研研究中的的作用RoleofdrugmetabolismindrugresearchAddYourText1一、设计计和发现现新药2二、优化化药物的的药动学学性质AddYourText药物代谢谢在药物物研究中中的作用用Roleofdrugmetabolismindrugresearch1．寻找和发发现新的的先导化化合物2．先导化合合物的结结构修饰饰3．对新药药研究的的指导作作用一、设计计和发现现新药（（designanddiscoveryofnewdrugs）1．寻找和发发现新的的先导化化合物通过对药药物代谢谢产物的的研究来来寻找新新药的例例子，在在药物化化学的新新药研究究中已举举不胜举举。例如，磺磺胺就是是百浪多多息的代代谢产物物，通过过对磺胺胺的研究究，发现现了一大大批磺胺胺类药物物。从研究代代谢产物物设计新新药至今今仍是药药物化学学研究中中的一个个重要方方法，从从代谢产产物中发发现新的的先导物物仍是先先导物的的一个重重要来源源。2．先导化合合物的结结构修饰饰在得到新新的先导导化合物物后，利利用药物物代谢的的知识还还可以进进行先导导化合物物的结构构修饰。。由于先先导化合合物只提提供一种种新作用用的结构构类型，，往往因因作用强强度弱、、药代性性质不合合理，以以及药物物不良作作用等，，不能直直接用于于临床，，需要对对该先导导化合物物进行化化学结构构的改造造和修饰饰，以得得到具有有良好的的药效、、合理的的药代和和最低的的毒副作作用的新新药。利用药物物代谢的的知识来来进行先先导化合合物结构构修饰的的方法有有很多，，药物的潜潜伏化（（druglatentiation）和软药（softdrugs）设计是化合物物结构修修饰常用用的方法法。药物物的潜伏伏化又包包括前药（prodrugs）和生物前体体（bioprecursor）。一些抗生生素如青青霉素、、头孢菌菌素、四四环素、、林可霉霉素、红红霉素等等，由于于结构中中有许多多极性基基团，在在使用过过程中口口服生物物利用度度较低，，不能更更好地发发挥其抗抗菌活性性。若将将其结构构酯化后后制成前前药，增增加了其其脂溶性性，提高高其口服服生物利利用度和和抗菌活活性。这些前药药在体内内吸收后后，经水水解产生生活性。。如氨苄苄西林（（ampicillin）亲脂性性较差，，口服用用药只吸吸收30%~40%，将极性性基团羧羧基酯化化后生成成其前药药匹氨西西林（pivampicillin），口服服吸收好好，在体体内经水水解后产产生氨苄苄西林而而发挥作作用。ampicillinpivampicillin软药是指指一类本本身有治治疗效用用或生物物活性的的化学实实体，在在体内起起作用后后，经预预料的和和可控制制的代谢谢作用，，转变为为无活性性和无毒毒性化合合物。如肌肉松松弛药十烃溴铵铵（decamethoniumbromide）是长效神神经肌肉肉阻滞剂剂，在外外科手术术中作为为麻醉的的辅助用用药。但但在手术术后，由由于十烃烃溴铵不不易被代代谢，在在体内滞滞留会引引起肌肉肉疼痛。。若将该该药物结结构中的的两个氮氮正离子子之间引引入两个个易水解解的酯基基，得到到氯琥珀胆胆碱（suxamethoniumchloride）。氯琥珀胆胆碱中两两个氮正正离子之之间的距距离和十十烃溴铵铵相同，，产生的的肌肉松松弛作用用相同，，但氯化化琥珀胆胆碱在体体内易被被血浆中中酯酶水水解生成成琥珀酸酸和胆碱碱从而缩缩短了其其作用时时间，减减少了副副作用。。这是软软药设计计的典型型例子。。decamethoniumbromidesuxamethoniumchloride3．对新新药研研究的的指导导作用用在新药药研究究和开开发的的早期期阶段段，要要尽早早研究究活性性化合合物的的代谢谢，探探索可可能发发生代代谢的的部位位，推推测可可能发发生的的反应应，估估计可可能出出现的的代谢谢物。。分离离和鉴鉴别代代谢过过程中中出现现的中中间体体，并并研究究其自自身的的药理理和毒毒理性性质，，在临临床前前和早早期临临床研研究期期间，，通过过其代代谢的的研究究，了了解和和得到到许多多药代代动力力学的的数据据，为为大规规模临临床研研究做做好准准备。。对手性性药物物，通通过对对其对对映异异构体体在体体内代代谢转转化的的研究究，了了解药药物的的异构构体立立体选选择性性和立立体专专一性性的代代谢。。在新药药研究究的过过程中中，可可以通通过对对活性性化合合物代代谢产产物的的研究究，进进行先先导化化合物物的结结构优优化，，来设设计活活性更更好的的化合合物。。二、优优化药药物的的药动动学性性质（（optimizationofdrugpharmacokinetics）1．通过过修饰饰缩短短药物物的作作用时时间在某些些药物物的结结构中中引入入一些些在体体内代代谢过过程中中容易易被代代谢的的基团团，从从而