瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性课件

瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性2022/12/24瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性2022/12/18瑞舒伐他汀1声明Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐CrestorinChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia(detailspleasefindinCrestorPI)可定目前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见可定说明书）Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg可定目前在中国的推荐起始剂量为5-10mg40mgpresentationisnotregisteredinChina可定40mg目前未在中国注册CrestorhasnotregisteredregresstheatherosclerosisinChina可定在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症Crestorhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina可定在中国目前未获得预防心血管事件的适应症瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性声明Thissetofslidesareonl2瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料适应症本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。用法用量口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。禁忌对本品任何成分过敏者活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女不良反应本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料适应症瑞舒伐他汀的代谢途径以3亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织，

肝脏选择性高，肌毒性小亲水性他汀瑞舒伐他汀普伐他汀亲脂性他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀≈<进入组织的能力亲水性他汀亲脂性他汀亲水性他汀亲脂性他汀RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.被动扩散能力较低，难于进入非肝细胞。但可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入；具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织，

肝脏选择性高，肌毒性小4瑞舒伐他汀钙片说明书

-【药代动力学】

分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄入，肝脏是胆固醇合成及LDL-C清除的主要部位。代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约10%）。瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9。已知的代谢产物为N位去甲基和内酯代谢物。N位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。排泄：约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原型。血浆清除半衰期约为19小时。和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏中对瑞舒伐他汀的清除中很重要。

人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀钙片说明书

-【药代动力学】分5药物相互作用：

药物治疗不可忽视的安全问题

瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性药物相互作用：

药物治疗不可忽视的安全问题

瑞舒伐他汀的代谢6血脂异常患者常合并多种疾病，

并需多种药物联合治疗RätzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性血脂异常患者常合并多种疾病，

并需多种药物联合治疗Rätz7合用的药物数越多，

发生药物相互作用的几率越大RätzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性合用的药物数越多，

发生药物相互作用的几率越大RätzBr8他汀与其他药物的长期合用很难避免ReinerZ,etal.LijecVjesn.2005;127:65-8.82%他汀治疗的患者同时接受≥1种其他药物治疗82%18%(n=882)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性他汀与其他药物的长期合用很难避免ReinerZ,etal9药物相互作用是导致药物退市的重要原因近20年内,美国FDA因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市的13种新药从市场上撤出，CYP4503A4引起的药物相互作用是原因之一李焕德等.中南药学2005年6月第3卷第3期:79-81./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalleyW,etal.JAMA.2000;284(23):3036-3039.特非那定1983年获FDA批准问世与CYP4503A4抑制剂合用，可发生尖端扭转型室性心动过速而致死FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场美贝拉地尔1997年8月批准问世强效药酶抑制剂，主要抑制CYP4503A4和CYP4502D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用1998年6月，FDA和罗氏药厂决定将其撤出市场西沙必利1993年6月至1999年5月期间，接到了超过270例西沙必利治疗相关的严重心律失常事件与抑制CYP4503A4药物合用是导致严重心律失常的风险因素之一2000年3月FDA和杨森公司决定将其撤出市场……瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性药物相互作用是导致药物退市的重要原因近20年内,美国FD10临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要经CYP4503A4代谢的药物1诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要经CYP4503A4代谢的心血管药物2降压药地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普罗哌酮抗凝药物氯吡格雷、阿加曲班瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢Bellosta11瑞舒伐他汀90%原形排泄，

无CYP4503A4引起的药物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀90%原形排泄，

无CYP4503A4引起的药物12辛伐他汀与主要经CYP4503A4代谢

的药物合用，提高肌病发生的风险LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.SEARCH研究胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP4503A4代谢瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性辛伐他汀与主要经CYP4503A4代谢

的药物合用，提高肌13阿托伐他汀与氯吡格雷合用，

显著提高血小板聚集目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性阿托伐他汀与氯吡格雷合用，

显著提高血小板聚集目的：评估阿托14瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，

不影响血小板聚集目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集情况。RiondinoS,etal.JThrombThrombolysis.2009;28(2):151–155.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，

不影响血小板聚集目的：评估瑞舒伐15瑞舒伐他汀无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）阿托伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年03月11日）中国SFDA批准的产品说明书瑞舒伐他汀阿托伐他汀药物相互作用环孢素维生素K拮抗剂：华法林吉非贝齐和其它降脂产品蛋白酶抑制剂抗酸药红霉素口服避孕药细胞色素P4503A4抑制剂：（如环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素、咪唑类抗真菌药物如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂）载体抑制剂：环孢菌素红霉素、克拉霉素伊曲康唑蛋白酶抑制剂盐酸地尔硫卓依哲麦布柚子汁细胞色素P4503A4诱导剂：(如依非韦伦、利福平、贯叶连翘)维拉帕米和胺碘酮吉非贝齐/纤维酸衍生物地高辛口服避孕药考来替泊(消胆胺)抗酸剂华法林氨氯地平瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用阿托伐他汀经细胞色P4503A4代谢与细胞色素P4503A4的抑制剂合用时可能发生药物相互作用。与细胞色素P4503A4诱导剂联合应用可以使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀16他汀治疗的安全性问题肌肉安全性肝脏安全性肾脏安全性瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性他汀治疗的安全性问题肌肉肝脏肾脏瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全17瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀目的：比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险设计：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据，与其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）报告的不良事件数据ZipesDP,etal.MedGenMed.2006;8(2):73.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀目的：比较瑞舒伐他汀治18在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肌肉的影响小注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现发现CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肌肉的影响小注：瑞舒伐他汀4019瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀GarcíaRodrí20注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肝脏的影响小BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性*连续检测2次升高>正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)发现ALT>正常上限3倍的患者比例*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册在同等降脂幅度下，瑞舒伐21Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKD患者的利与弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良22Cochrane荟萃分析表明，

他汀对CKD患者肾功能的影响为类效应收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKD患者的利与弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.他汀与安慰剂比较对CrCl的影响平均差异：1.48ml/min（-2.32,5.28）；P=0.45瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性Cochrane荟萃分析表明，

他汀对CKD患者肾功能的影响23验证瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性验证瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代谢途径24URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀均对eGFR的影响无显著性差异所有人群一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影响。研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治疗16周后观察疗效。JonathanS,etal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.P>0.05P>0.05基线终点基线终点基线终点基线终点中度肾功能不全患者（基线eGFR<60mL/min/1.73m2）瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀25JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR<60ml/min/1.73m2的受试者与14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年），瑞舒伐他汀20mgRidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，26伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗

不增加常见不良事件发生率RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.被监测的不良事件事件数（%）eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m2瑞舒伐他汀安慰剂P值瑞舒伐他汀安慰剂P值任何不良事件315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75肌无力僵硬或疼痛292(8.75)303(9.24)0.521,129(8.32)1,072(7.78)0.15肌病2(0.05)4(0.11)0.398(0.05)5(0.03)0.4横纹肌溶解1(0.03)*0(0.0)—0(0.0)0(0.0)—新诊断的癌症79(2.10)76(2.05)0.87219(1.44)238(1.56)0.41因癌症死亡387(12.1)403(12.8)0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.14胃肠道功能异常146(4.02)141(3.90)0.79388(2.59)339(2.25)0.05肾功能异常76(2.04)61(1.64)0.21182(1.20)214(1.41)0.11出血33(0.86)35(0.93)0.76183(1.20)151(0.98)0.07肝功能异常315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75*该不良事件发生于试验结束后——JUPITER伴中度CKD亚组分析瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗

不增加常见不良事件发27FellströmBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407AURORA研究：在终末期肾病患者中，瑞舒伐他汀治疗的不良事件发生率与安慰剂相似目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2776例接受血液透析治疗≥3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件横纹肌溶解新诊断的癌症肌病发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀(n=1389)0.18.624.9安慰剂

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超过2700例终末期肾病患者使用中,可定治疗组的不良事件发生率与安慰剂相似(P=0.56)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性FellströmBCetal.NEnglJM28瑞舒伐他汀在肾功能损害患者中的研究研究治疗组结论URANUS瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗16周后在尿白蛋白量上无论是与基线相比还是组间相比，均无显著性差异治疗16周后两组的eGFR与基线相比均无显著差异JUPITER中度CKD亚组瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰剂(n=1629)中位：1.9年瑞舒伐他汀对中度CKD患者的肾功能无显著改变AURORA瑞舒伐他汀10mg(n=1350)安慰剂(n=1350)4.6年瑞舒伐他汀在终末期肾病的血透患者中使用安全性和耐受性好Jupiter相关适应症未在中国注册瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀在肾功能损害患者中的研究研究治疗组结论URANUS29他汀对肾脏效应的多项研究结论不一致，

他汀的肾保护作用尚缺乏证据研究名称年限药物类型患者n肾脏结果阴性或阳性*4S-肾功能下降亚组2009辛伐他汀RCT伴CHD3842与安慰剂组相比：eGFR下降≥25%的风险降低32%（P=0.01）；eGFR年下降幅度：0.34mL/min/1.73m2/yearvs.0.41mL/min/1.73m2/year（p=0.02）阳性JUPITER-伴中度CKD患者亚组2010瑞舒伐他汀RCT伴中度CKD3267与安慰剂组相比：治疗12个月53.0vs52.8ml/min/1.73m2(p=0.44)阴性CARDS-肾脏结果2009阿托伐他汀RCT之前无CVD的T2DM2383与安慰剂组相比：eGFR年变化率0.18ml/min/1.73m2/yr，P=0.01)，不影响白蛋白尿的发生率和逆转至无白蛋白尿的比率阳性SteinEAetal2007瑞舒伐他汀，辛伐他汀RCT血脂异常626一过性蛋白尿：6.4%vs1.0%(4周)；3.7%vs0.3%(6周)血清肌酐：无明显变化阴性FassettRGetal2010阿托伐他汀RCT伴CKD132与安慰剂组相比，MDRDeGFR下降率降低29%（1.04±3.84vs.1.47±3.74ml/min/1.73m2/yr，P=0.53)；C–GCrCl降低20%（1.88±5.07vs.2.36±4.61ml/min/1.73m2/yr，P=0.58)阴性AirForce/Texas-MildCKD2010洛伐他汀RCT伴轻度CKD或肾功能降低304与安慰剂组相比：eGFR年下降率-1.3±0.07vs-1.4±0.07mL/min/1.73m2/y（P=0.1)；肾功下降≥25%的RR为（P=0.2)或CKD的发生风险为1.04（P=0.6).阴性VermaAetal2005瑞舒伐他汀RCT伴CKD91与无他汀相比：GFR自基线变化11%（p<0.05）vs4%（p=NS）；两组相比P=NS阴性GREACE-肾功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1600eGFR升高13.7%，SUA水平下降8.9%（与无他汀组相比，P<0.005）阳性TNT-肾功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1000110mgvs80mg：eGFR升高3.5±0.14ml/min/1.73m2vs.5.2±0.14ml/min/1.73m2(P<0.0001)阳性URANUS2006瑞舒伐他汀，阿托伐他汀RCTT2DM344两组的UAE和GFR均较基线无显著变化阴性*就是否支持他汀对肾功能的改善作用而言瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性他汀对肾脏效应的多项研究结论不一致，

他汀的肾保护作用尚缺乏30阴性研究举例：在CKD患者中，阿托伐他汀对延缓GFR下降和减少尿蛋白分泌无明显影响一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了132例肌酐水平>120μmol/l的2-4期CKD患者随机分配接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，随访2.5年主要终点：eGFR和CrCl的下降率CARD研究：一项随机、安慰剂对照研究，纳入了2838例伴有肾脏受损(1-3期)的T2DM患者(LDL-C160mg/dL，且TG600mg/dL)随机接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，中位随访3.9年亚组分析终点：eGFR,白蛋白尿,CVDFassettRGetal.Atherosclerosis.2010;213(1):218-24.ColhounHMetal.AmJKidneyDis.2009;54:810-819瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性阴性研究举例：在CKD患者中，阿托伐他汀对延缓GFR下降和减31JUPITER伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀显著降低心血管终点事件风险目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR<60ml/min/1.73m2的受试者与14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）eGFR瑞舒伐他汀组*安慰剂组*HR95%CIP值<601.081.950.550.38-0.820.002≥600.691.210.570.45-0.72<0.001RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.随访时间（年）主要终点事件累积发生率CKD安慰剂CKD瑞舒伐他汀无CKD安慰剂无CKD瑞舒伐他汀*100人-年0.000.050.100.1501234主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性JUPITER伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒32在重度CKD患者中进行的AURORA研究并未取得主要终点的显著性差异在AURORA研究中，瑞舒伐他汀治疗可降低LDL及CRP水平，但对复合主要终点（心血管原因死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中)无显著影响。FellströmBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2776例接受血液透析治疗≥3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性在重度CKD患者中进行的AURORA研究并未取得主要终点的显33对1966-2009年期间相关研究的系统性回顾也支持相似结论系统回顾：他汀类药物能够降低接受透析的终末期肾病患者替代心血管标志物（LDL），但不能降低心血管死亡率MarrsJC,SaseenJJ.Pharmacotherapy.2010Aug;30(8):823-9.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性对1966-2009年期间相关研究的系统性回顾也支持相似结论34可能的原因分析慢性肾衰替代治疗的患者是一个特殊人群在慢性肾衰透析患者，存在着血胆固醇水平和死亡率负相关的逆流行病现象在慢性肾衰透析患者，仅有25％的严重心血管事件源于急性心肌梗塞，同普通人群相比，源于心跳骤停，心律失常和心衰的比例明显增加CRF患者中慢性炎症抑制他汀对HMG-CoA还原酶作用HD患者的CVD病变太晚期血管病变的原因非常复杂：如血管钙化瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性可能的原因分析慢性肾衰替代治疗的患者是一个特殊人群瑞舒伐他汀35上市后监测数据：瑞舒伐他汀的急性肾衰发生率与其他他汀相似对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性上市后监测数据：瑞舒伐他汀的急性肾衰发生率与其他他汀相似对美36结论：他汀对肾功能无不良影响Cochrane荟萃分析：在未接受肾脏替代治疗的CKD患者中，他汀对肾功能的降低无明显影响瑞舒伐他汀肾脏安全性好大样本研究及上市后监测数据均证实瑞舒伐他汀对肾功能无不良影响他汀对肾功能的影响存在类效应Cochrane系统性分析、大样本随机对照研究及上市后监测数据均表明，不同他汀在CKD患者肾功能的影响方面无显著性差异。瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性结论：他汀对肾功能无不良影响瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性37结论：在CKD患者中应该如何应用他汀？他汀对CKD患者的肾脏保护作用尚缺乏足够证据一系列研究支持他汀对CKD患者的心血管获益，且心血管获益对CKD患者更具临床意义对于轻、中度CKD患者，循证研究支持他汀治疗的心血管获益及安全性；对重度CKD患者，目前相关的循征医学可能尚不足以支持他汀的应用，有待积累更多的证据瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性结论：在CKD患者中应该如何应用他汀？他汀对CKD患者的肾脏38最新荟萃分析再次证实瑞舒伐他汀的安全性最新发表的一项大型荟萃分析在其的结论中指出：“在约20万病人年的大样本中，与其它他汀相比，瑞舒伐他汀在肌病，横纹肌溶解，急性肝脏损害或者急性肾脏衰竭几个方面均无显著性差异。“GarcíaRodríguezLA，etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010Oct4.Conclusion:Inthislargesample(~200000person-years),nosignificantdifferenceintheriskofmyopathy,rhabdomyolysis,acuteliverinjuryoracuterenalfailurewasseenbetweenrosuvastatinandotherstatins.”瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性最新荟萃分析再次证实瑞舒伐他汀的安全性最新发表的一项大型荟萃39总结他汀对肾脏有损害吗？1在CKD患者中应该如何应用他汀？3不同他汀对肾脏的效应有差异吗？2现有证据不支持他汀对肾功能存在不良影响他汀对肾功能的影响存在类效应应关注CKD患者的心血管获益而非肾脏保护作用瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性总结他汀对肾脏有损害吗？1在CKD患者中应该如何应用他汀？40演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew2022/12/24瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew41瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性2022/12/24瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性2022/12/18瑞舒伐他汀42声明Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐CrestorinChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia(detailspleasefindinCrestorPI)可定目前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见可定说明书）Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg可定目前在中国的推荐起始剂量为5-10mg40mgpresentationisnotregisteredinChina可定40mg目前未在中国注册CrestorhasnotregisteredregresstheatherosclerosisinChina可定在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症Crestorhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina可定在中国目前未获得预防心血管事件的适应症瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性声明Thissetofslidesareonl43瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料适应症本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。用法用量口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。禁忌对本品任何成分过敏者活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女不良反应本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料适应症瑞舒伐他汀的代谢途径以44亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织，

肝脏选择性高，肌毒性小亲水性他汀瑞舒伐他汀普伐他汀亲脂性他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀≈<进入组织的能力亲水性他汀亲脂性他汀亲水性他汀亲脂性他汀RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.被动扩散能力较低，难于进入非肝细胞。但可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入；具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织，

肝脏选择性高，肌毒性小45瑞舒伐他汀钙片说明书

-【药代动力学】

分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄入，肝脏是胆固醇合成及LDL-C清除的主要部位。代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约10%）。瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9。已知的代谢产物为N位去甲基和内酯代谢物。N位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。排泄：约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原型。血浆清除半衰期约为19小时。和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏中对瑞舒伐他汀的清除中很重要。

人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀钙片说明书

-【药代动力学】分46药物相互作用：

药物治疗不可忽视的安全问题

瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性药物相互作用：

药物治疗不可忽视的安全问题

瑞舒伐他汀的代谢47血脂异常患者常合并多种疾病，

并需多种药物联合治疗RätzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性血脂异常患者常合并多种疾病，

并需多种药物联合治疗Rätz48合用的药物数越多，

发生药物相互作用的几率越大RätzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性合用的药物数越多，

发生药物相互作用的几率越大RätzBr49他汀与其他药物的长期合用很难避免ReinerZ,etal.LijecVjesn.2005;127:65-8.82%他汀治疗的患者同时接受≥1种其他药物治疗82%18%(n=882)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性他汀与其他药物的长期合用很难避免ReinerZ,etal50药物相互作用是导致药物退市的重要原因近20年内,美国FDA因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市的13种新药从市场上撤出，CYP4503A4引起的药物相互作用是原因之一李焕德等.中南药学2005年6月第3卷第3期:79-81./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalleyW,etal.JAMA.2000;284(23):3036-3039.特非那定1983年获FDA批准问世与CYP4503A4抑制剂合用，可发生尖端扭转型室性心动过速而致死FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场美贝拉地尔1997年8月批准问世强效药酶抑制剂，主要抑制CYP4503A4和CYP4502D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用1998年6月，FDA和罗氏药厂决定将其撤出市场西沙必利1993年6月至1999年5月期间，接到了超过270例西沙必利治疗相关的严重心律失常事件与抑制CYP4503A4药物合用是导致严重心律失常的风险因素之一2000年3月FDA和杨森公司决定将其撤出市场……瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性药物相互作用是导致药物退市的重要原因近20年内,美国FD51临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要经CYP4503A4代谢的药物1诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要经CYP4503A4代谢的心血管药物2降压药地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普罗哌酮抗凝药物氯吡格雷、阿加曲班瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢Bellosta52瑞舒伐他汀90%原形排泄，

无CYP4503A4引起的药物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀90%原形排泄，

无CYP4503A4引起的药物53辛伐他汀与主要经CYP4503A4代谢

的药物合用，提高肌病发生的风险LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.SEARCH研究胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP4503A4代谢瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性辛伐他汀与主要经CYP4503A4代谢

的药物合用，提高肌54阿托伐他汀与氯吡格雷合用，

显著提高血小板聚集目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性阿托伐他汀与氯吡格雷合用，

显著提高血小板聚集目的：评估阿托55瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，

不影响血小板聚集目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集情况。RiondinoS,etal.JThrombThrombolysis.2009;28(2):151–155.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，

不影响血小板聚集目的：评估瑞舒伐56瑞舒伐他汀无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）阿托伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年03月11日）中国SFDA批准的产品说明书瑞舒伐他汀阿托伐他汀药物相互作用环孢素维生素K拮抗剂：华法林吉非贝齐和其它降脂产品蛋白酶抑制剂抗酸药红霉素口服避孕药细胞色素P4503A4抑制剂：（如环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素、咪唑类抗真菌药物如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂）载体抑制剂：环孢菌素红霉素、克拉霉素伊曲康唑蛋白酶抑制剂盐酸地尔硫卓依哲麦布柚子汁细胞色素P4503A4诱导剂：(如依非韦伦、利福平、贯叶连翘)维拉帕米和胺碘酮吉非贝齐/纤维酸衍生物地高辛口服避孕药考来替泊(消胆胺)抗酸剂华法林氨氯地平瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用阿托伐他汀经细胞色P4503A4代谢与细胞色素P4503A4的抑制剂合用时可能发生药物相互作用。与细胞色素P4503A4诱导剂联合应用可以使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀57他汀治疗的安全性问题肌肉安全性肝脏安全性肾脏安全性瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性他汀治疗的安全性问题肌肉肝脏肾脏瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全58瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀目的：比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险设计：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据，与其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）报告的不良事件数据ZipesDP,etal.MedGenMed.2006;8(2):73.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀目的：比较瑞舒伐他汀治59在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肌肉的影响小注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现发现CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肌肉的影响小注：瑞舒伐他汀4060瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀GarcíaRodrí61注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肝脏的影响小BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性*连续检测2次升高>正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)发现ALT>正常上限3倍的患者比例*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册在同等降脂幅度下，瑞舒伐62Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKD患者的利与弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良63Cochrane荟萃分析表明，

他汀对CKD患者肾功能的影响为类效应收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKD患者的利与弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.他汀与安慰剂比较对CrCl的影响平均差异：1.48ml/min（-2.32,5.28）；P=0.45瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性Cochrane荟萃分析表明，

他汀对CKD患者肾功能的影响64验证瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性验证瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代谢途径65URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀均对eGFR的影响无显著性差异所有人群一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影响。研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治疗16周后观察疗效。JonathanS,etal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.P>0.05P>0.05基线终点基线终点基线终点基线终点中度肾功能不全患者（基线eGFR<60mL/min/1.73m2）瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀66JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR<60ml/min/1.73m2的受试者与14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年），瑞舒伐他汀20mgRidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，67伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗

不增加常见不良事件发生率RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.被监测的不良事件事件数（%）eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m2瑞舒伐他汀安慰剂P值瑞舒伐他汀安慰剂P值任何不良事件315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75肌无力僵硬或疼痛292(8.75)303(9.24)0.521,129(8.32)1,072(7.78)0.15肌病2(0.05)4(0.11)0.398(0.05)5(0.03)0.4横纹肌溶解1(0.03)*0(0.0)—0(0.0)0(0.0)—新诊断的癌症79(2.10)76(2.05)0.87219(1.44)238(1.56)0.41因癌症死亡387(12.1)403(12.8)0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.14胃肠道功能异常146(4.02)141(3.90)0.79388(2.59)339(2.25)0.05肾功能异常76(2.04)61(1.64)0.21182(1.20)214(1.41)0.11出血33(0.86)35(0.93)0.76183(1.20)151(0.98)0.07肝功能异常315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75*该不良事件发生于试验结束后——JUPITER伴中度CKD亚组分析瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗

不增加常见不良事件发68FellströmBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407AURORA研究：在终末期肾病患者中，瑞舒伐他汀治疗的不良事件发生率与安慰剂相似目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2776例接受血液透析治疗≥3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件横纹肌溶解新诊断的癌症肌病发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀(n=1389)0.18.624.9安慰剂

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超过2700例终末期肾病患者使用中,可定治疗组的不良事件发生率与安慰剂相似(P=0.56)瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性FellströmBCetal.NEnglJM69瑞舒伐他汀在肾功能损害患者中的研究研究治疗组结论URANUS瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗16周后在尿白蛋白量上无论是与基线相比还是组间相比，均无显著性差异治疗16周后两组的eGFR与基线相比均无显著差异JUPITER中度CKD亚组瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰剂(n=1629)中位：1.9年瑞舒伐他汀对中度CKD患者的肾功能无显著改变AURORA瑞舒伐他汀10mg(n=1350)安慰剂(n=1350)4.6年瑞舒伐他汀在终末期肾病的血透患者中使用安全性和耐受性好Jupiter相关适应症未在中国注册瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性瑞舒伐他汀在肾功能损害患者中的研究研究治疗组结论URANUS70他汀对肾脏效应的多项研究结论不一致，

他汀的肾保护作用尚缺乏证据研究名称年限药物类型患者n肾脏结果阴性或阳性*4S-肾功能下降亚组2009辛伐他汀RCT伴CHD3842与安慰剂组相比：eGFR下降≥25%的风险降低32%（P=0.01）；eGFR年下降幅度：0.34mL/min/1.73m2/yearvs.0.41mL/min/1.73m2/year（p=0.02）阳性JUPITER-伴中度CKD患者亚组2010瑞舒伐他汀RCT伴中度CKD3267与安慰剂组相比：治疗12个月53.0vs52.8ml/min/1.73m2(p=0.44)阴性CARDS-肾脏结果2009阿托伐他汀RCT之前无CVD的T2DM2383与安慰剂组相比：eGFR年变化率0.18ml/min/1.73m2/yr，P=0.01)，不影响白蛋白尿的发生率和逆转至无白蛋白尿的比率阳性SteinEAetal2007瑞舒伐他汀，辛伐他汀RCT血脂异常626一过性蛋白尿：6.4%vs1.0%(4周)；3.7%vs0.3%(6周)血清肌酐：无明显变化阴性FassettRGetal2010阿托伐他汀RCT伴CKD132与安慰剂组相比，MDRDeGFR下降率降低29%（1.04±3.84vs.1.47±3.74ml/min/1.73m2/yr，P=0.53)；C–GCrCl降低20%（1.88±5.07vs.2.36±4.61ml/min/1.73m2/yr，P=0.58)阴性AirForce/Texas-MildCKD2010洛伐他汀RCT伴轻度CKD或肾功能降低304与安慰剂组相比：eGFR年下降率-1.3±0.07vs-1.4±0.07mL/min/1.73m2/y（P=0.1)；肾功下降≥25%的RR为（P=0.2)或CKD的发生风险为1.04（P=0.6).阴性VermaAetal2005瑞舒伐他汀RCT伴CKD91与无他汀相比：GFR自基线变化11%（p<0.05）vs4%（p=NS）；两组相比P=NS阴性GREACE-肾功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1600eGFR升高13.7%，SUA水平下降8.9%（与无他汀组相比，P<0.005）阳性TNT-肾功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1000110mgvs80mg：eGFR升高3.5±0.14ml/min/1.73m2vs.5.2±0.14ml/min/1.73m2(P<0.0001)阳性URANUS2006瑞舒伐他汀，阿托伐他汀RCTT2DM344两组的UAE和GFR均较基线无显著变化阴性*就是否支持他汀对肾功能的改善作用而言瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性他汀对肾脏效应的多项研究结论不一致，

他汀的肾保护作用尚缺乏71阴性研究举例：在CKD患者中，阿托伐他汀对延缓GFR下降和减少尿蛋白分泌无明显影响一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了132例肌酐水平>120μmol/l的2-4期CKD患者随机分配接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，随访2.5年主要终点：eGFR和CrCl的下降率CARD研究：一项随机、安慰剂对照研究，纳入了2838例伴有肾脏受损(1-3期)的T2DM患者(LDL-C160mg/dL，且TG600mg/dL)随机接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，中位随访3.9年亚组分析终点：eGFR,白蛋白尿,CVDFassettRGetal.