第五部分放射性核素的生产及标记化合物的合成课件

放射性核素的生产与标记化合物的合成

第一节：放射性核素的生产

第二节：放射性标记化合物命名与制备

第三节标记化合物的质量控制

放射性核素的生产与标记化合物的合成第一节：放射性核素的生1第一节：放射性核素的生产

１、反应堆生产放射性核素中子轰击U-235铀核裂变放出2-3个中子放出的中子又会引起其它铀核的裂变这样裂变不断继续下去，规模越来越大，这种反应叫做链式反应。核反应堆是一种用人工方法控制链式反应的装置。

第一节：放射性核素的生产１、反应堆生产放射性核素2第五部分放射性核素的生产及标记化合物的合成课件3反应堆生产放射性核素是：中子轰击各种靶核靶核俘获中子成为不稳定核释放出其它粒子（如γ、p、α等）。

反应堆发生核反应类型主要有：(n,γ)反应、(n,p)反应、(n,α)反应等。

反应堆生产的放射性核素又称为丰中子放射性核素。

反应堆生产放射性核素是：中子轰击各种靶核靶核俘获中子成4利用(n,p)、(n,α)、(n,d)等核反应生产的放射性核素，核反应式及核衰变式举例为：

利用(n,p)、(n,α)、(n,d)等核反应生产的放射性5２、加速器生产放射性核素

加速器是用人工的方法产生高速带电粒子的设备。如高强度、高能量的质子、氘核、3He、α粒子可与各种靶核作用，电子束轰击重金属靶产生的韧致辐射等都能引起核反应生产放射性核素。生产的放射性核素多为缺中子的放射性核素

２、加速器生产放射性核素加速器是用人工的方法产生高速带电粒6加速器所引起的核反应反应式和衰变式举例如下：

加速器所引起的核反应反应式和衰变式举例如下：7加速器生产的缺中子放射性核素有其独特的优点：

①它们大多以发射正电子或电子俘获形式进行衰变，由于电子俘获发射低能光子及正电子与物质作用的特点，使得γ照相机、正电子照相机、PET等探测器对探针能够进行准确定位、动态观察，并能获得高分辨率影象。

②它们大多数是发射射线单一，能量小，寿命短的核素，这使得研究对象受辐射剂量小，易于防护及核废物处理。

加速器生产的缺中子放射性核素有其独特的优点：

①它们8三、放射性核素发生器生产放射性核素

放射性核素发生器（母牛）是从较长半衰期的母体中分离出短半衰期子体核素的一种装置。

放射性母体放射性子体稳定性核素。99Mo（66h)

99mTc(6h)

99Tc。经过一个子体半衰期，子体的放射性增加到最大值的50%，经两个半衰期，增长到75%，到5个子体半衰期的时间，子体又生长至与母体平衡。此时子体核素的有效半衰期等于母体核素的半衰期。子体核素的放射性活度达到最大时所需要的时间为三、放射性核素发生器生产放射性核素放射性核素发生器（母牛）9第二节：放射性标记化合物命名与制备

放射性标记化合物是指用放射性核素取代化合物分子中的一个或几个原子（或基团），使之能被识别并可用作示踪剂的化合物。

第二节：放射性标记化合物命名与制备放射性标记化合物是指用放10标记化合物的命名与书写

1、定位标记（用符号“S”来表示）

指标记核素局限于分子的指定位置上。如：腺嘌呤—8—T（S），即表示氚原子是连接在腺嘌呤分子中的第8位碳原子上。在14C定位标记的分子中可省略书写符号“S”。

2、均匀标记（用符号“U”来表示）

指放射性核素以统计学的均匀分布在整个标记分子中。如：葡萄糖—14C（U），即表示14C在六个碳原子上的分布，具有统计学的均一性。

3、全标记（用符号“G”来表示）指放射性核素普片地、不规则地分布在被标记分子中。如：胆固醇—T（G），即表示胆固醇分子中所有的氢，都有可能被氚所取代，但由于各个氢原子在分子中的结构位置不同，被氚取代的几率也不同。4、名义上的定位标记（用符号“Norn”来表示）指未能确定放射性核素是否局限在分子中指定的位置上。

标记化合物的命名与书写1、定位标记（用符号“S”来表示）11放射性标记化合物的制备

在进行放射性标记化合物合成方案设计时，要注意如下几个方面：①

尽量选择合适的放射性标记核素。它应具有合适的半衰期、低能单一的射线、生物毒性小。②

由于放射性核素价格昂贵，所以在制备过程中应考虑充分利用它们。③

合成中必须将放射性核素引入到化合物稳定或指定的位置上去。④

合成步骤应尽量少，且尽可能晚的将放射性核素引入到反应中去。⑤合成过程中避免引入不必要的载体，标记化合物应具有较高的比活度。

放射性标记化合物的制备在进行放射性标记化合物合成方案设计时12放射性标记化合物的制备方法主要有三类：

化学合成法生物合成法同位素交换法放射性标记化合物的制备方法主要有三类：化学合成法13化学合成法化学合成法是运用普通的化学反应原理，将放射性核素引入到所需标记的化合物中。它的特点是：所合成的标记化合物多是定位标记，且比活高，纯度好，但往往步骤多，制备出的标记化合物常是D、L旋的标记化合物。目前它是制备标记化合物的最主要的方法。后面以生物医学中常用的放射性核素14C、3H、*I为例介绍它们的化学合成途径。

化学合成法化学合成法是运用普通的化学反应原理，将放射性核素引1414C标记化合物的化学合成

14C标记化合物的化学合成15氚标记化合物的化学合成

用化学合成法制备氚标记化合物是成熟的方法。选择适当的前体化合物非常重要。(a)

催化加氚反应（通常用二氧六环或冰乙酸作为溶剂，钯-碳作为催化剂。

将一些含双键或三键的不饱和有机化合物溶在适当溶剂中，在催化作用下，打开双键或三键进行加氚反应，其通式为：

（b)卤氚置换反应

在催化剂存在下，氚能与有机化合物中卤素发生置换反应，从而获得氚标记化合物，其通式为：

((c)

催化金属还原反应氚化锂铝或氚化硼钠等与有机化合物混合发生还原反应，从而制备一系列有机氚标记化合物，其通式为：

氚标记化合物的化学合成

16（3）放射性碘标记的化学合成

例如：利用氯胺-T作为氧化剂的放射性碘标记化学合成。主要包括两个步骤:氧化反应和碘代反应。

氧化反应：碘代反应：

已标记的I*-蛋白质和游离的I*一般用分子筛进行分离。

（3）放射性碘标记的化学合成

例如：利用氯胺17放射性磷标记的化学合成

γ-32P-腺三磷（ATP）*P-P-P-CH2CH2HCCOHOHPCH2HCCO*POHPCH2HCCOOHOHP磷酸甘油醛-3-磷酸甘油醛-3-磷酸脱氢酶1-3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸激酶OOHHHHHHHNNNNNH2P-P-CH2OOHHHHHHHNNNNNH2腺二磷ADP的制备

放射性磷标记的化学合成γ-32P-腺三磷（ATP）*P-P18生物合成法

生物合成法是利用动物、植物、微生物或酶的生理代谢过程，在化合物中引入放射性核素而制得所需的标记化合物。

特点：用此方法制备的标记化合物结构复杂，且具有很好的生物活性，可以准确地制备出某种具有生理活性的旋光异构体。但所制备出的放射性标记化合物比放射性低，并且标记位置不确定。

生物合成法

19除讲义上举的两个例子外，目前在实际中，使用生物合成法制备放射性标记化合物不少引进放射性核素后，通过微生物的生物代谢，制备标记的维生素、抗生素等。将１４Ｃ－甘氨酸喂养鸽子，便可以得到１４Ｃ－尿酸。等等除讲义上举的两个例子外，目前在实际中，使用生物合成法制备放射20同位素交换法

利用同一元素的放射性核素与非放射性核素之间的交换反应，来制备所需要的标记化合物。其通式表示为：特点：较化学合成法步骤少，简单，但标记位置不易控制，且产品难以分离纯化，所以产品的比活度低。主要方法：气体曝射法和催化交换法。

同位素交换法

利用同一元素的放射性核素与非放21（1）气体曝射法

该方法最早是1957年由Wilzbach（魏兹巴赫）首先采用的。即将需要标记的有机化合物置于比活度很高的氚气中，密封放置一段时间（几天或几星期），则氚气中的氚与有机化合物中的氢发生交换反应，而制得氚标记化合物。

例如：四环素在氚气中曝射15天，就可获得氚标记的四环素，若曝射时附加微波放电等外部激发条件，可缩短标记时间，提高氚化效率。

（1）气体曝射法

该方法最早是1957年由Wi22（2）催化交换法

将欲标记的有机化合物和催化剂（Pd-C等）置于溶剂中，通入氚气或溶于氚化溶剂（如：氚水或70%氚化醋酸）、放射性碘化溶剂等中，室温搅拌数小时后，放射性核素与其有机化合物中的非放射性核素发生交换，即可得到氚或其它放射性标记的化合物。

（2）催化交换法

将欲标记的有机化合物和催化剂（Pd23例1：T-黄杨木生物碱I的制备

T2(C2H5OH)5%Pd-C黄杨木生物碱ＩT-黄杨木生物碱I例2：123I-6-碘甲基-19-去甲胆固醇的制备

6-碘甲基-19-去甲胆固醇+Na123I催化剂苯并12-冠4123I-6-碘甲基-19-去甲胆固醇例1：T-黄杨木生物碱I的制备T2(C2H5OH)黄杨木生24第三节标记化合物的质量控制

标记好的化合物必须对其质量进行鉴定。体内用与体外用标记化合物质量要求指标不尽相同。体内用标记化合物物理鉴定：包括放射性核纯度、放射性活度及放射性比活度的鉴定。化学鉴定：标记化合物的放射化学纯度、溶液ＰＨ值、被标记化合物的化学纯度鉴定，以及化学杂质的控制。生物学鉴定：药用标记化合物，按照国家药典规定，进行无菌、无热源检查，体内分布试验和生物毒性试验。体外用标记化合物需测定比活度、特异性、灵敏度及生物活性等。放射性核纯度－指放射性标记化合物所标记的放射性核的放射性占样品总放射性的百分比。放射化学纯度－指放射性标记化合物在特定化学状态中占样品总放射性百分比。

第三节标记化合物的质量控制

标记好的25第四节：标记化合物的自分解及其机理

一、辐射自分解机理

（辐射自分解效应可归纳为以下三类：〕1、初级内分解是指标记化合物由于其中放射性核素的衰变而产生的辐射分解效应。例如：放射性14C的衰变产物是14N，所以14C-乙烷总是由于14C的核衰变不断地生成甲胺。2、初级外分解是指标记化合物中的放射性核素放出的射线直接作用于化合物分子，引起化合物化学键断裂，产生的辐射分解效应。

3、次级分解是指在标记化合物中由于上述两种分解产生的一系列活性游离基团（如：HO˙、H˙、O˙等）再与标记化合物作用，而使标记化合物分解。

第四节：标记化合物的自分解及其机理一、辐射自分解机理

（辐26二、减少自分解的方法1、在实验设计允许的情况下，降低标记化合物的比活度。2、避免引入不必要的杂质（如：化学杂质、微生物等）。3、添加游离基清除剂。4、保存在深度冷冻或避光暗处。5、尽量隔绝空气和水。

二、减少自分解的方法27放射性核素的生产与标记化合物的合成

第一节：放射性核素的生产

第二节：放射性标记化合物命名与制备

第三节标记化合物的质量控制

放射性核素的生产与标记化合物的合成第一节：放射性核素的生28第一节：放射性核素的生产

１、反应堆生产放射性核素中子轰击U-235铀核裂变放出2-3个中子放出的中子又会引起其它铀核的裂变这样裂变不断继续下去，规模越来越大，这种反应叫做链式反应。核反应堆是一种用人工方法控制链式反应的装置。

第一节：放射性核素的生产１、反应堆生产放射性核素29第五部分放射性核素的生产及标记化合物的合成课件30反应堆生产放射性核素是：中子轰击各种靶核靶核俘获中子成为不稳定核释放出其它粒子（如γ、p、α等）。

反应堆发生核反应类型主要有：(n,γ)反应、(n,p)反应、(n,α)反应等。

反应堆生产的放射性核素又称为丰中子放射性核素。

反应堆生产放射性核素是：中子轰击各种靶核靶核俘获中子成31利用(n,p)、(n,α)、(n,d)等核反应生产的放射性核素，核反应式及核衰变式举例为：

利用(n,p)、(n,α)、(n,d)等核反应生产的放射性32２、加速器生产放射性核素

加速器是用人工的方法产生高速带电粒子的设备。如高强度、高能量的质子、氘核、3He、α粒子可与各种靶核作用，电子束轰击重金属靶产生的韧致辐射等都能引起核反应生产放射性核素。生产的放射性核素多为缺中子的放射性核素

２、加速器生产放射性核素加速器是用人工的方法产生高速带电粒33加速器所引起的核反应反应式和衰变式举例如下：

加速器所引起的核反应反应式和衰变式举例如下：34加速器生产的缺中子放射性核素有其独特的优点：

①它们大多以发射正电子或电子俘获形式进行衰变，由于电子俘获发射低能光子及正电子与物质作用的特点，使得γ照相机、正电子照相机、PET等探测器对探针能够进行准确定位、动态观察，并能获得高分辨率影象。

②它们大多数是发射射线单一，能量小，寿命短的核素，这使得研究对象受辐射剂量小，易于防护及核废物处理。

加速器生产的缺中子放射性核素有其独特的优点：

①它们35三、放射性核素发生器生产放射性核素

放射性核素发生器（母牛）是从较长半衰期的母体中分离出短半衰期子体核素的一种装置。

放射性母体放射性子体稳定性核素。99Mo（66h)

99mTc(6h)

99Tc。经过一个子体半衰期，子体的放射性增加到最大值的50%，经两个半衰期，增长到75%，到5个子体半衰期的时间，子体又生长至与母体平衡。此时子体核素的有效半衰期等于母体核素的半衰期。子体核素的放射性活度达到最大时所需要的时间为三、放射性核素发生器生产放射性核素放射性核素发生器（母牛）36第二节：放射性标记化合物命名与制备

放射性标记化合物是指用放射性核素取代化合物分子中的一个或几个原子（或基团），使之能被识别并可用作示踪剂的化合物。

第二节：放射性标记化合物命名与制备放射性标记化合物是指用放37标记化合物的命名与书写

1、定位标记（用符号“S”来表示）

指标记核素局限于分子的指定位置上。如：腺嘌呤—8—T（S），即表示氚原子是连接在腺嘌呤分子中的第8位碳原子上。在14C定位标记的分子中可省略书写符号“S”。

2、均匀标记（用符号“U”来表示）

指放射性核素以统计学的均匀分布在整个标记分子中。如：葡萄糖—14C（U），即表示14C在六个碳原子上的分布，具有统计学的均一性。

3、全标记（用符号“G”来表示）指放射性核素普片地、不规则地分布在被标记分子中。如：胆固醇—T（G），即表示胆固醇分子中所有的氢，都有可能被氚所取代，但由于各个氢原子在分子中的结构位置不同，被氚取代的几率也不同。4、名义上的定位标记（用符号“Norn”来表示）指未能确定放射性核素是否局限在分子中指定的位置上。

标记化合物的命名与书写1、定位标记（用符号“S”来表示）38放射性标记化合物的制备

在进行放射性标记化合物合成方案设计时，要注意如下几个方面：①

尽量选择合适的放射性标记核素。它应具有合适的半衰期、低能单一的射线、生物毒性小。②

由于放射性核素价格昂贵，所以在制备过程中应考虑充分利用它们。③

合成中必须将放射性核素引入到化合物稳定或指定的位置上去。④

合成步骤应尽量少，且尽可能晚的将放射性核素引入到反应中去。⑤合成过程中避免引入不必要的载体，标记化合物应具有较高的比活度。

放射性标记化合物的制备在进行放射性标记化合物合成方案设计时39放射性标记化合物的制备方法主要有三类：

化学合成法生物合成法同位素交换法放射性标记化合物的制备方法主要有三类：化学合成法40化学合成法化学合成法是运用普通的化学反应原理，将放射性核素引入到所需标记的化合物中。它的特点是：所合成的标记化合物多是定位标记，且比活高，纯度好，但往往步骤多，制备出的标记化合物常是D、L旋的标记化合物。目前它是制备标记化合物的最主要的方法。后面以生物医学中常用的放射性核素14C、3H、*I为例介绍它们的化学合成途径。

化学合成法化学合成法是运用普通的化学反应原理，将放射性核素引4114C标记化合物的化学合成

14C标记化合物的化学合成42氚标记化合物的化学合成

用化学合成法制备氚标记化合物是成熟的方法。选择适当的前体化合物非常重要。(a)

催化加氚反应（通常用二氧六环或冰乙酸作为溶剂，钯-碳作为催化剂。

将一些含双键或三键的不饱和有机化合物溶在适当溶剂中，在催化作用下，打开双键或三键进行加氚反应，其通式为：

（b)卤氚置换反应

在催化剂存在下，氚能与有机化合物中卤素发生置换反应，从而获得氚标记化合物，其通式为：

((c)

催化金属还原反应氚化锂铝或氚化硼钠等与有机化合物混合发生还原反应，从而制备一系列有机氚标记化合物，其通式为：

氚标记化合物的化学合成

43（3）放射性碘标记的化学合成

例如：利用氯胺-T作为氧化剂的放射性碘标记化学合成。主要包括两个步骤:氧化反应和碘代反应。

氧化反应：碘代反应：

已标记的I*-蛋白质和游离的I*一般用分子筛进行分离。

（3）放射性碘标记的化学合成

例如：利用氯胺44放射性磷标记的化学合成

γ-32P-腺三磷（ATP）*P-P-P-CH2CH2HCCOHOHPCH2HCCO*POHPCH2HCCOOHOHP磷酸甘油醛-3-磷酸甘油醛-3-磷酸脱氢酶1-3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸激酶OOHHHHHHHNNNNNH2P-P-CH2OOHHHHHHHNNNNNH2腺二磷ADP的制备

放射性磷标记的化学合成γ-32P-腺三磷（ATP）*P-P45生物合成法

生物合成法是利用动物、植物、微生物或酶的生理代谢过程，在化合物中引入放射性核素而制得所需的标记化合物。

特点：用此方法制备的标记化合物结构复杂，且具有很好的生物活性，可以准确地制备出某种具有生理活性的旋光异构体。但所制备出的放射性标记化合物比放射性低，并且标记位置不确定。

生物合成法

46除讲义上举的两个例子外，目前在实际中，使用生物合成法制备放射性标记化合物不少引进放射性核素后，通过微生物的生物代谢，制备标记的维生素、抗生素等。将１４Ｃ－甘氨酸喂养鸽子，便可以得到１４Ｃ－尿酸。等等除讲义上举的两个例子外，目前在实际中，使用生物合成法制备放射47同位素交换法

利用同一元素的放射性核素与非放射性核素之间的交换反应，来制备所需要的标记化合物。其通式表示为：特点：较化学合成法步骤少，简单，但标记位置不易控制，且产品难以分离纯化，所以产品的比活度低。主要方法：气体曝射法和催化交换法。

同位素交换法

利用同一元素的放射性核素与非放48（1）气体曝射法

该方法最早是1957年由Wilzbach（魏兹巴赫）首先采用的。即将需要标记的有机化合物置于比活度很高的氚气中，密封放置一段时间（几天或几星期），则氚气中的氚与有机化合物中的氢发生交换反应，而制得氚标记化合物。

例如：四环素在氚气中曝射15天，就可获得氚标记的四环素，若曝射时附加微波放电等外部激发条件，可缩短标记时间，提高氚化效率。

（1）气体曝射法

该方法最早是1957年由Wi49（2）催化交换法

将欲标记的有机化合物和催化剂（Pd-C等）置于溶剂中，通入氚气或溶于氚化溶剂（如：氚水或70%氚化醋酸）、放射性碘化溶剂等中，室温搅拌数小时后，放射性核素与其有机化合物中的非