神经遗传代谢病

晚发型遗传代谢性神经病

的诊治进展IEMs

概念遗传代谢病（Inbornerrorsofmetabolism，IEMs）代谢：细胞内物质的合成与分解（酶促反应）

血、尿中浓度增加AB＋CD＋abEF细胞、体液中浓度下降、不足MADD:multipleacyl-CoAdehydrogenationdeficiency)脂肪代谢障碍MADDGATypeIILipidstoragemyopathyETF:QO遗传代谢病分类蛋白代谢病

Aminoacidopathies,Organicacidopathies,Ureacycledefects).碳水化合物代谢病Carbohydrateintolerancedisorders,GlycogenStorageDisorders,DisordersofGluconeogenesisandGlycogenolysis脂肪代谢病FattyacidOxidationDefects(MCADD,MADD)线粒体病

(MELAS,KSS,CPEO)溶酶体病

Gaucher’s

disease,Niemann-Pickdisease过氧化体病(Zellwegersyndrome,Adrenoleucodystrophy).微量金属病

(Menke’sKinkyHairsyndrome,Wilson’sdisease).遗传代谢病的发病率

氨基酸病7.6

18.7

(除外苯丙酮尿）苯丙酮尿症7.58.1有机酸尿症3.712.6尿素循环病1.94.5糖原累积病2.36.8溶酶体累积病7.619.3过氧化体病3.57.4线粒体病3.220.3英国：每10万人口发病率Columbia(1969-1996，Caucasian)WestMidlands（1999-2003，Black，11%）SandersonS,TheincidenceofinheritedmetabolicdisordersinthewestmidlandsUK.ArchDisChild2006

ClinicaltypesofMADD

NeonatalInfancyChildhoodAdolesenceAdulthoodVomiting+++––Hepaticdysfunction+++–

–Coma+++–

–Ataxia–+/-–

––0dorofsweatyfeet++/-–

––

Ketonebody↓↓↓–

–

Hypoglycemia+++–

–

Acidosis+++–

–

Ammonia++++/-+/-Hypotonia+++++Exerciseintolerance–

–+/-++Lipidstorage–

–+++已经明确病因的遗传代谢病230种我国每年约2000万出生人口中，推测有

40~50万患者晚发型的比例尚不清楚枫糖尿症（MSUD）四氢生物蝶呤缺陷症原发性肉碱缺乏症生物素缺陷症脑肌酸缺乏症原发性辅酶Q10缺陷AD遗传的DRD脑叶酸缺乏症吡哆醇缺乏症GLUT1缺陷症戊二酸尿症2型(MADD)CblC缺陷病维生素E缺乏症Wilson病可治疗的

IEMs

在导致智障的遗传代谢病中，可治疗的有80种之多神经遗传代谢病的诊断方法基因突变酶活性缺陷代谢产物聚集临床表现基因检测尿筛查质谱检测临床诊断酶活性检测遗传代谢病常见的临床表现

神经系统异常：

急性反复发作性脑病，昏迷进行性痴呆、智力低下、

脑瘫、锥体外系病变

慢性起病的脊髓病、周围神经病、肌病表现

代谢性酸中毒：严重呕吐、高氨血症、低血糖

肝脏损害：肝肿大或功能不全

特殊气味伴有异常汗味或尿味的遗传性疾病气味化合物疾病鼠尿味、霉臭味苯乙酸苯丙酮尿症咖喱味2-氧代异戊酸枫糖尿病枫糖浆味或焦糖味2-氧代异已酸、2-氧代-3甲基戊酸枫糖尿病汗脚味异戊酸异戊酸血症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症、多种乙酰辅酶缺陷猫尿味3-羟基异戊酸3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症烂白菜味2-羟基丁酸多羧化酶缺乏症、甲巯氨酸吸收障碍酸败黄油味2-氧代-4-甲巯丁酸酪氨酸血症酸味气体甲基丙二酸甲基丙二酸血症甲硫味硫化氢胱氨酸尿症臭鱼味三甲胺三甲胺尿症遗传代谢病常见的临床表现

神经系统异常：

急性反复发作性脑病，昏迷进行性痴呆、智力低下、

脑瘫、锥体外系病变

慢性起病的脊髓病、周围神经病、肌病表现

代谢性酸中毒：严重呕吐、高氨血症、低血糖

肝脏损害：肝肿大或功能不全

特殊气味

全身多系统损害：畸形、特殊面容等多系统受累表现KSSCPEO戈谢病Wilson病Menkes

病MPSⅠ脑腱黄瘤病类脂蛋白沉积症MPSⅡ生物素缺陷14遗传代谢病的实验室检查线索

血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素

血氨、血气分析等高氨血症遗传代谢病急性脑病最重要的实验室表现正常的血氨浓度为13~57umol/L

阴离子间隙增加的代谢性酸中毒

阴离子间隙=[血清钠+]-[Cl-]+[HCO3-]

正常为8~16mEq/LFMELAS患者的典型影像学表现影像学线索17男，8岁，因运动发育迟滞、多动1年，头痛呕吐1MILS/MELASoverlap，mtDNA的

ND3C10191T突变

MRS乳酸峰18Pompe病：

GAA酶活性0.4nmol/h/mgPr，正常均值（6.7nmol/h/mgPr）PANK2突变导致的HSS患者，典型的虎眼征遗传代谢病的筛查和初步诊断

气相、液相和质谱等分析

氨基酸分析血、尿液氨基酸定量分析

有机酸分析尿液、血浆、脑脊液等有机酸分析尿液最为常用

血酰基肉碱和游离肉碱分析

长链脂肪酸分析

嘌呤、嘧啶分析寡糖和黏多糖分析酶活性分析淋巴细胞滤纸片干血斑培养的皮肤成纤维细胞新鲜组织IEMs的治疗策略减少有毒旁路代谢产物补充辅酶及辅因子纠正代谢紊乱营养支持避免应激某些药物如丙戊酸钠促进有毒代谢产物的排出IEMsERT减少底物摄入对症治疗IEMs的急性期处理采取恰当的诊断措施，及时留取治疗前标本停止摄入蛋白质和某些碳水化合物(果糖/半乳糖)静脉维持应用葡萄糖和脂肪乳提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢纠正急性代谢紊乱，必要时透析针对所怀疑的疾病开始治疗

原则：限制前驱物质

饮食调整、保证热量供应

补充辅酶类营养素

部分疾病补充特殊奶粉或氨基酸粉如：丙酸尿症，单独型甲基丙二酸尿症

IEMs的饮食治疗早发型MMA：去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉采用饮食治疗的某些遗传性代谢病疾病缺陷临床特征饮食治疗氨基酸代谢障碍

苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶进行性智能落后限苯丙氨酸

枫糖尿症支链-酮酸脱羧酶急性脑病/代酸/智能落后限亮氨酸/异亮氨酸/缬氨酸

高胱氨酸尿症胱硫醚-合成酶体高/晶体脱位/血栓/智障限甲硫氨酸,补充维生素B6/甜菜碱

酪氨酸血症I型延胡素酰乙酰乙酸酶急性肝衰竭/肝硬化限苯丙氨酸，酪氨酸

赖氨酸蛋白不耐二元氨基酸转运缺陷高氨性脑病限蛋白，补充瓜氨酸

尿素循环酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷高氨性脑病/智能落后限蛋白，补充苯甲酸、精氨酸等有机酸代谢障碍

甲基丙二酸血症甲基丙二酰辅酶A变位酶代谢性酸中毒/高氨血症限亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸,补肉碱

丙酸血症丙酰辅酶A羧化酶代谢性酸中毒/高氨血症限亮氨酸/缬氨酸/甲硫氨酸,补肉碱

异戊酸血症异戊酰辅酶A脱氢酶代谢性酸中毒/高氨血症限蛋白，补充肉碱/甘氨酸

戊二酸尿症I型戊二酰辅酶A脱氢酶代谢酸中毒/肌张力异常/惊厥限色氨酸/赖氨酸糖代谢障碍

半乳糖血症半乳糖1-磷酸尿苷转移酶肝功能异常/溶血贫血/白内障限半乳糖/乳糖

遗传性果糖不耐果糖1-磷酸醛缩酶低血糖/乳酸酸中毒限果糖/蔗糖

糖原累积病I型葡萄糖6-磷酸酶低血糖/乳酸中毒/高甘油三酯限果糖/半乳糖,频饲葡糖/葡糖聚体

肠双糖酶缺乏任何双糖消化酶缺陷慢性腹泻，生长发育不良避免相应的双糖先天性糖基化障碍

先天糖基化障碍Ib(CDGIb)磷酸甘露糖异构酶失蛋白肠病/凝血病/低血糖/肝功能异常/反复呕吐、腹泻补充D-甘露糖维生素及辅助因子治疗有效的遗传性代谢病

辅助因子功能辅助因子反应性疾病硫胺素（维生素B1）转乙酸基反应（转醛醇酶、转酮酶）丙酮酸脱氢酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼红贫血等核黄素（维生素B2）氧化和还原反应部分多种酰基辅酶A缺乏（戊二酸尿症Ⅱ型）吡哆醇（维生素B6）转氨反应、脱羧反应、氨基酸转移CBS缺乏性同型半胱氨酸尿症；惊厥；胱硫醚尿症等钴胺素（维生素B12）甲基转移反应甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸尿症并MMA叶酸一碳单位代谢，尤核酸合成部分同型半胱氨酸尿症抗坏血酸（维生素C）胶原合成脯氨酸、赖氨酸羟化，尿黑酸形成部分线粒体电子转运链障碍生物素CO2化学转运（如丙酮酸羧化酶）生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏维生素K凝血系统蛋白谷氨酸盐残基羧化部分线粒体电子转运链障碍胆骨化醇（维生素D）钙吸收与骨矿化维生素D依赖性佝偻病泛酸脂肪酸和有机酸代谢时酰基载体(辅酶A成分)代谢性酸中毒；肌张力异常；惊厥烟酰胺氧化和还原反应Hartnup病辅酶Q10线粒体电子转运部分线粒体电子转运链障碍硫辛酸氧化、还原和酰基转移反应（丙酮酸脱氢酶）部分丙酮酸脱氢酶缺乏症2013.3.2013.7

2013.8.

2013.9

Casesreport精神异常、自言自语、傻笑、疯跑、曾有走失喹硫平等药物后缓解，但出现反应迟钝及行动迟舒必利后5天出现行走不稳、肢体僵硬及频繁呕吐，停药肢体及面部肌肉僵硬，行走、进食及言语不能，大小便失禁Case1患者，女，19岁，农民，既往体健2022/12/23GC-MS尿有机酸分析结果甲基丙二酸患者入院第2天常规化验提示高同型半胱氨酸血症，69.5umol/L，留取血尿标本送检代谢病筛查后即给予维生素B12诊断性治疗患者妹妹亦为患者，弟弟正常MMACHC基因测序：

c.445_446del，c.482G>A复合杂合突变患者父亲携带c.445_446delTG.p.(Cys149Hisfs)杂合突变。患者母亲携带c.482G>A.p.(Arg161Gln)杂合突变。治疗后影像学明显改善氰钴胺1mgimqd*15天后，给予羟钴胺1mgimbiw，甜菜碱1gtid，维生素B610mgtid，叶酸5mgbid，1月后复查血同型半胱氨酸降至25umol/LMMA维生素B12（氰钴胺、羟钴胺）cblF（LMBRD1）钴胺素X

cblC（MMACHC）钴胺素X

cblD（MMADHC）钴胺素X

cblA（MMAA）腺苷钴胺素（AdoCbl）

cblB（MMAB）变位酶（MUT）L-甲基丙二酰辅酶A琥珀酰辅酶A甲基钴胺素（MeCbl）

同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶线粒体cblA：线粒体钴胺素还原酶(mitochondrialcobamidereductase)cblB：线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochondrialcobalaminadenosyltransferase)溶酶体×××××cblE（MTRR）×cblG（MTR）原发性及继发性MMA维生素B12有效型和无效型单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症早发型和晚发型D-甲基丙二酰辅酶A消旋酶琥珀酸三羧酸循环×琥珀酰辅酶A连接酶MMA发病机制-VB12代谢缺陷Case259岁，男，“双手麻木伴双下肢无力进行性加重3月余”，近半年来严格素食，继发性MMA伴高同型半胱氨酸血症女，14岁,“行走不稳、蹲起困难2月”来诊。有时尿失