药品生产管理

药品生产质量管理药品生产质量管理1本章要点药品生产的概念、特点我国制药工业的现状及发展世界制药工业概况质量管理的发展历程ISO9000:2000质量和质量管理的术浯GMP制度的概述及分类GMP的特点和内容药品生产质量管理规范及其认证管理的主要内容

本章要点药品生产的概念、特点2第一节药品生产监督管理概述

第一节药品生产监督管理概述3建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度。1990-2005年,我国制药工业总产值以年均18%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。

建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药4一、药品生产企业开办与管理1、FDA《药品生产许可证》2、工商局《营业执照》（一）药品生产企业（车间）的申请与审批1、FDA《药品生产许可证》2.GMP认证一、药品生产企业开办与管理1、FDA《药品生产许可证》5（二）《药品生产许可证》变更管理1.许可事项变更企业负责人、生产范围、生产地址2.登记事项变更企业名称、法人、注册地址、企业类型（二）《药品生产许可证》变更管理1.许可事项变更6（三）《药品生产许可证》换发撤销《药品生产许可证》有效期5年申请换发：有效期届满前6个月遗失：申请登报1月后，补发撤销：终止或关闭企业，撤销《药品生产许可证》（三）《药品生产许可证》换发撤销《药品生产许可证》有效期5年7二、药品委托生产管理有批准文号的企业委托其他药品生产企业生产该药品品种的行为。批准文号不变，质量由委托方承担。血液制品、疫苗制品等不得委托生产。二、药品委托生产管理有批准文号的企业委托其他药品生产企业生产8（一）药品委托生产监督管理部门FDA受理审批FDA报SFDA备案注射剂、生物制品等和跨省委托生产由SFDA受理审批（二）药品委托生产审批1.颁发《药品委托生产批件》，有效期2年2.跨国委托生产由FDA报SFDA备案（一）药品委托生产监督管理部门FDA受理审批9（三）对委托双方的要求1.合同2.委托方负责质量和销售3.委托方有批准文号4.受托方有《GMP认证证书》（三）对委托双方的要求1.合同10三、药品生产监督管理（一）监督检查部门及其职责SFDA和各级FDA（二）监督检查的具体规定1.换证现场检查、GMP跟踪检查、日常监督检查。2.2名以上检查人员，制定方案、标准、记录现场检查情况。3.质量、生产负责人、关键设备变更报省FDA。重大事故由FDA24h内报SFDA4.企业提供材料，FDA在副本上载明检查情况。三、药品生产监督管理（一）监督检查部门及其职责11四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产生产药品是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产药原料药生产阶段原料12

(一)药品生产

1．原料药的生产（1）生药的加工制造（2）药用无机元素和无机化合物的加工制造（3）药用有机化合物的加工制造四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产四、药品生产与药品生产企业13四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产（3）药用有机化合物的加工制造①从天然物分离提取制备②用化学合成法制备药品③用生物技术获得的生物材料的生物制品四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产14四、药品生产与药品生产企业

(一)药品生产

2.药物制剂的生产由各种来源和不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂(或称药物剂型)。四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产15四、药品生产与药品生产企业(二)药品生产的特点1.原料、辅料品种多，消耗大2.机械化、自动化程度要求高3.卫生洁净度要求严格4.药品生产的复杂性、综合性5.产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快6.生产管理法制化四、药品生产与药品生产企业(二)药品生产的特点16四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业药品生产企业类型特征:1.药品生产企业属知识技术密集型企业美国制药工业从业人员营业24.28研究17.87管理11.28生产42.54.1四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业美营业24.217四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业

管理13.1生产37.7研究15.4营业34.5

日本制药工业从业人员四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业管理13.1生产18四、药品生产与药品生产企业

（三）药品生产企业

2.药品生产企业同时也是资本密集型企业；

3.药品生产企业是多品种分批生产；

4.药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产；

5.药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业。四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业19四、药品生产与药品生产企业

（四）药品生产管理的法律依据世界上很多国家都采用法律方法对药品生产进行管理。

《药品管理法》、《价格法》、《广告法》、《刑法》等相关法律是各国药品生产管理常用的主要法律依据。

《药典》是具有法律约束力的药品质量规格标准的法典,《药品生产质量管理规范》也已成为越来越多国家药品生产管理的法律依据。四、药品生产与药品生产企业（四）药品生产管理的法律依20五、国内外的药品生产管理情况

（一）美国的制药工业

20世纪60年代初期,美国就曾占世界药品生产总量的50%左右,占国际药品贸易的1/3；长期以来,美国的制药工业在新药的研究开发、药品生产管理及产销量等各个方面一直处于世界领先地位。五、国内外的药品生产管理情况（一）美国的制药工业21五、国内外的药品生产管理情况（一）美国的制药工业

美国药品生产管理的成功是多方面因素促成的,主要有以下三个方面:

1.拥有较好的管理环境和氛围

2.有足够的压力和动力

3.有雄厚的工业基础和经济实力五、国内外的药品生产管理情况（一）美国的制药工业22五、国内外的药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本从1973年开始制定与实施GMP,比美国晚了十多年,比英国、法国、德国、瑞士等国也晚了几年。尽管如此,日本却是世界上第二个实现了GMP法制化的国家。五、国内外的药品生产管理情况(二)日本药品生产管理概况23五、国内外的药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本药品生产管理取得成功的因素是多方面的,包括以下几个主要方面:

1.适宜政策的实行

2.训练有素的人员

3.较强的质量意识五、国内外的药品生产管理情况(二)日本药品生产管理概况24五、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2004底，全国已有3731药品生产企业通过GMP认证占原有企业数目的74%，另有1340家未通过GMP认证的企业被停产。据SFDA统计，我国现有药品生产企业4500家，药用辅料、中药饮片、医用原料等生产企业1950家。五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况25五、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2005年，我国制药企业可以生产化学原料药近1500种,总产量123.83万吨,出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的25%。位居世界第二,并有60多种原料药在国际市场上具有较强的竞争力;能生产化学药品制剂34个剂型、5000多个品种;传统中药已逐步走上科学化、规范化的道路,能生产现代中药剂型40多种,中成药品种8000多种。五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况26五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况

1995-2005年医药工业总产值

五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况127五、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2005年我国医药工业总产值为4627.71亿元,同比增长26.25%,医药工业销售收入达4372.77亿元,同比增长25.78%。五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概28五、国内外的药品生产管理情况

1998-2005年世界医药市场总销售额

(四)世界制药工业药品销售状况五、国内外的药品生产管理情况1998-20029五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销售状况

各地区在世界药品市场上所占份额

地区年份北美西欧日本东欧拉丁美洲非洲亚洲（不含日本）19943130217其他国家

112002

512212348

200447.827.811.11.83.87.7

五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销售状况30五、国内外的药品生产管理情况

(四)世界制药工业药品销售状况

据世界卫生健康和制药工业市场信息机构（IMSHealth）统计，2005年全世界医药市场价值6020亿美元。其中占世界人口不到15%的北美、欧洲和日本占据了87.6%的世界医药市场份额；北美47%；欧洲占30%、日本占10.6%。其余12.4%的市场属于拉美4.2%及亚洲、非洲、大洋洲和中东地区占8.2%。五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销31五、国内外的药品生产管理情况

(四)世界制药工业药品销售状况从1994年至2004年的10年间，美国所占的医药市场份额从30%增加到2004年的47%，而欧洲却从10年前的30%下降到28％，日本从1994年的16.9%下降到11%；亚洲、非洲、大洋洲及中东地区从11.1%点上升到百分之12.4%。五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品32五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药

世界药品生产与药品市场在20世纪中期加速发展,主要原因:①新药源源不断地涌现②经济全球化贸易的发展③人们医药消费水平提高五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药33五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药世界药品市场1998~2005年药品销售额平均增长率五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药世界药34五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药

2005年世界畅销药物前10名为：

1.阿托伐他汀，2.氯吡格雷，3.艾美拉唑，4.氟替卡松+沙美特罗的复方制剂，5.辛伐他汀，6.氨氯地平，7.奥氮平，8.利培酮，9.兰索拉唑，10.文拉拉辛,以上药物的单个销售额均在38亿美元以上,占据世界医药市场的10%。五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药35五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药据统计分析，2005年全球医药市场增长的40％归功于创新产品的上市。2005年内全球主要市场中上市了30个新分子实体(NMEs)。2005年最受业界关注的上市新品包括首个全新类型的2型糖尿病治疗药，失眠药和年龄相关性湿性黄斑变性治疗药。五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药36第二节药品质量管理基本概念

第二节药品质量管理基本概念37

药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用的药品质量，以及影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的监督管理。药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法38一、质量管理的形成和发展

（一）质量检验阶段

特点：按照技术标准的规定，对成品进行全数检查，把合格品同不合格品区分开。（二）统计质量管理阶段特点：采用数理统计方法控制生产过程，事先发现和预防不合格品的生产。一、质量管理的形成和发展（一）质量检验阶段39一、质量管理的形成和发展

（三）全面质量管理阶段特点：是一个组织以质量为中心,全员参与为基础及全过程的管理。管理的对象是全面的（产品质量；工作质量）；管理的范围是全面的（生产制造过程；开发设计和销售服务）；参加管理的人员是全面的；管理质量的方法是全面的。一、质量管理的形成和发展（三）全面质量管理阶段40二、质量管理原则ISO9000：2000提出的八项质量管理：①以顾客为关注焦点；②领导作用；③全员参与；④过程方法；⑤管理的系统方法；⑥持续改进；⑦基于事实的决策方法；⑧与供方互利的关系。二、质量管理原则ISO9000：2000提出的八项质量管理：41三、有关质量管理的几个概念

（一）质量

质量(Quality)：“一组固有特性满足要求的程度”。如药品的有效性、安全性。人为赋予的特性，不是固有特性如：产品的价格，产品的所有者等。三、有关质量管理的几个概念（一）质量

质量(Qual42三、有关质量管理的几个概念

（二）质量管理

质量管理（QualityManagement）在质量方面指挥和控制组织的协调活动。质量管理质量策划质量保证质量控制质量改进三、有关质量管理的几个概念（二）质量管理质量管理质量策43三、有关质量管理的几个概念

（三）质量体系

质量体系(qualitysystem)

为实施管理所需的组织结构、程序、过程和资源。质量体系；对内功能是质量管理；对外功能是质量保证。三、有关质量管理的几个概念（三）质量体系44第三节《药品生产质量管理规范》（GMP）

第三节《药品生产质量管理规范》（GMP）45一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

GMP是在药品生产全过程中,保证生产出优质药品的管理制度。(一)美国的GMP:缩写为CGMP制定原则是:通用性、灵活性、明确性。

1963年首次颁布,1979年颁布修正，1987年又颁布了第三版

一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

GMP是在药46一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(二)世界卫生组织的GMP:1969年第二十二界世界卫生大会通过“关于药品生产质量管理规范”条文,并建议会员国采用,这是WH0的GMP第一版。

现行WH0的GMP为1992年修订版。新版增加不少内容,它不仅适用于制药厂,也适用于医院制剂室。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(二)世界47一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(二)世界卫生组织的GMP

新GMP在第一部分采用ISO9000族的定义并提出质量管理的基本要求:“GMP是质量保证的一部分”、“GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患”。这种隐患基本上有两大类:交叉污染和在容器上错贴标签而造成的混淆药物。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(二)世界卫48一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(三)英国的GMP:因书面为橙色,逐渐被称为《橙色指南》,1971年发行第一版,1977年发行第二版,1983年发行第三版。英国GMP具有以下特点:①影响面大;②为GMP书写提供了新模式;③内容全面。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(三)英49一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(四)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992)

为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中的非关税壁垒,促进会员国之间的药品贸易,于1970年鉴定了“互相承认质量检查的协定”(简称PIC)。通过相互培训药品质量监督员,相互检查制药厂,导致相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(四)欧洲自50一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(五)日本的GMP特点是:

①GMP内容分为硬件、软件两大部分;②各制药厂均根据GMP要求,制定了本厂的质量管理、生产管理和卫生管理文件,对卫生管理给予高度重视;③厚生省药务局每年都出版GMP解说,进行具体指导;④1987年颁布了《医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准》(自主标准)。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(五)日本的51

(六)

我国GMP

1982年，中国医药工业公司制定了《GMP(试行)》1988年，卫生部颁布了我国法定的《GMP》1992年，卫生部颁布修订版

1998年，国家药品监督管理局修订1999年，国家药品监督管理局颁发。(六)我国GMP52二、GMP制度的分类与特点（一）从适用范围角度分类GMP分类国际性质的《GMP》国家权力机构颁布的《GMP》工业组织制定的《GMP》二、GMP制度的分类与特点GMP分类国际性质的《GMP》国家53二、GMP制度的分类与特点（二）按性质分类GMP分类具有法律效应不具有法律效应美国、日本WHO、制药工业

二、GMP制度的分类与特点（二）按性质分类GMP分类具有法律54二、GMP制度的分类与特点

（三）GMP的特点

1.仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法

2.有时效性的,需定期或不定期修订，新版GMP颁发后，前版GMP即废止

3.药品生产和质量管理的法律责任

4.生产过程的全面质量管理

5.生产药品符合法定标准，保证药品质量均一

6.防止生产中药品混批、混杂、混染、交叉污染二、GMP制度的分类与特点（三）GMP的特点55三、GMP的内容硬件系统

人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理。

软件系统

组织机构、组织工作、生产工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。三、GMP的内容硬件系统人员、厂房、设施、设备等的目56三、GMP的内容（一）总则：依据《药品管理法》

准则：《GMP》是药品生产和质量管理的基本准则。

适用范围：药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量的关键工序。（精制、干燥、包装）。三、GMP的内容（一）总则：依据《药品管理法》57三、GMP的内容（二）

《GMP》中对机构设置要求1.机构设置质量管理部门、生产管理部门、工程部门、供应部门、研究开发部门、销售部门、人事部门2.主要职能各司其职三、GMP的内容（二）《GMP》中对机构设置要求58三、GMP的内容（三）《GMP》中对人员素质的基本要求:1.企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历;2.药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任;3.有关生产、检验人员培训和考核规定。三、GMP的内容（三）《GMP》中对人员素质的基本要求:59三、GMP的内容（四）《GMP》中对厂址的选择1.无污染、环境好2.厂区布局合理3.物流与人流分开4.厂区绿化三、GMP的内容（四）《GMP》中对厂址的选择60三、GMP的内容（五）《GMP》中对厂房和设施

(1)厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10000级；100000级；300000级)。

(2)生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，应最大限度减少差错和交叉污染。三、GMP的内容（五）《GMP》中对厂房和设施61三、GMP的内容

（3）最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要求：

①100级：大容量注射剂（≥50mL）的封装。

②10，000级：注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂的封装；直接接触药品的包装材料的最终处理。③100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

三、GMP的内容（3）最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要62三、GMP的内容（4）非最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要求：①

100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的罐封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

三、GMP的内容（4）非最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要63三、GMP的内容②10，000级：罐封前需除菌滤过的药液配制；③100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。三、GMP的内容②10，000级：罐封前需除菌滤过的药液64三、GMP的内容（5）其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：

10，000级：供应角膜创伤和手术用滴眼液的配制和罐装。三、GMP的内容（5）其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级别65三、GMP的内容

(6)洁净室（区）的要求:

①照明：300LX;②温度：18–26℃;③湿度：45%–65%;④不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕;⑤洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕。三、GMP的内容(6)洁净室（区）的要求:66三、GMP的内容(7)对特别类药品的规定:应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为：

青霉素类等高致敏性药品强毒微生物及芽孢菌制品避孕药品、抗肿瘤类化学药品三、GMP的内容(7)对特别类药品的规定:青霉素类等高致敏性67三、GMP的内容中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织的洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。（8）空气洁净级别应与生产要求一致的为：①取样室；②称量室；③备料室。三、GMP的内容中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织68三、GMP的内容(9)质量管理部门要求各类实验室应与药品生产区分开的为：①检验；②中药标本；③留样观察室。

三、GMP的内容(9)质量管理部门69三、GMP的内容（六）《GMP》中对设备的要求

1.设备的设计、选型、安装应符合生产要求;易清洗、消毒或灭菌等。2.与药品直接接触的设备的表面不与药品发生化学变化或吸附药品。

3.生产设备应有明显状态标志、并定期维修、保养和验证。三、GMP的内容（六）《GMP》中对设备的要求704.工艺用水系统确保符合国家标准（1）纯化水（2）注射用水4.工艺用水系统确保符合国家标准71三、GMP的内容

（七）文件（八）生产管理*药品生产管理、质量管理的各项制度和记录。**产品生产管理文件***产品质量管理文件*批的概念：**为防止混药采用的几点措施

三、GMP的内容

72三、GMP的内容制剂批的划分原则

无菌药品:

大小容量注射剂:以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

粉针剂:以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

冻干粉针剂:以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。三、GMP的内容制剂批的划分原则73三、GMP的内容

非无菌药品:

固体、半固体制剂:在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

液体制剂:已灌装（封）前经最后混合的药液所生产均质产品为一批。三、GMP的内容非无菌药品:74三、GMP的内容

（九）《GMP》中对物料的要求

(1)所用物料有标准，药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度，合法渠道购买,符合规定。

(2)药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。

(3)药品的标签、使用说明书管理三、GMP的内容（九）《GMP》中对物料的要求75三、GMP的内容（十）验证药品生产验证厂房、设备设备安装确认运行确认性能确认产品验证。三、GMP的内容药厂房、设备76三、GMP的内容再验证：产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。三、GMP的内容再验证：77三、GMP的内容（十一）

《GMP》中对卫生的要求

(1)药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。

(2)不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。三、GMP的内容（十一）《GMP》中对卫生的要求78三、GMP的内容

(3)药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口不得从事直接接触药品的生产。三、GMP的内容(3)药品生产人员应有健康档案。直接接79（十二）

质量管理与自检1.质量管理质量标准、质量检验、总量控制、供应商质量2.自检按GMP要求：机构人员、厂房设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉、产品收回、自检记录、自检报告（十二）质量管理与自检1.质量管理80（十三）药品售后管理1.销售记录2.药品不良反应报告制度（十三）药品售后管理1.销售记录81第四节药品《GMP》认证

管理

一、《GMP》认证管理的主要内容

1．认证的种类和标准认证对象是药品生产企业（车间）、药品。认证标准的依据是GMP、中国药典和局颁药品标准。第四节药品《GMP》认证

管理

一、《GMP》认证管理82一、《GMP》认证管理的主要内容

2.认证机构

SFDA负责全国药品《GMP》认证工作；负责对药品《GMP》检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品《GMP》认证工作。

SFDA认证中心：承办药品《GMP》认证的具体工作。一、《GMP》认证管理的主要内容2.认证机构83一、《GMP》认证管理的主要内容

2.认证机构

省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区（注、放、生）药品生产企业《GMP》认证的资料初审，其他制剂药品《GMP》认证及日常监督管理、跟踪检查工作。一、《GMP》认证管理的主要内容2.认证机构84二、认证申请、现场检查与审批发证

1.申请认证

申请认证企业向所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，填写《药品GMP认证申请书》，并按规定项目提交资料。

2、现场检查

SFDA认证中心和省级药品监督管理部门按药品GMP认证权限范围，分别制定现场检查方案，随机选派药品GMP认证检查员，组织实施现场检查。二、认证申请、现场检查与审批发证

1.申请认证85

3、审批发证对认证合格的企业,分别由SFDA、省级药品监督管部门颁发《药品GMP证书》，并予公告。省级药品监督管理部门同时报SFDA。将检查合格的企业SFDA批准。对不符合标准的,责令企业限期改正。限期改正时限为6个月。3、审批发证86

4、证书

《药品GMP证书》有效期5年，期满前6个月，按规定重新申请药品GMP认证。4、证书

《药品GMP证书》有效期5年，期满前6个月87三、认证后监督检查1.飞行检查2.常规跟踪检查三、认证后监督检查1.飞行检查88四、GMP与ISO9000的比较

1.GMP与ISO9000的相同点

GMP与ISO9000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；①通过对产品质量因素实施控制来达到确保产品质量的目的；②强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素；③对生产的质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术的生产的发展而不断发展和完善的。四、GMP与ISO9000的比较1.GMP与ISO989三、GMP与ISO9000的比较

2.GMP与ISO9000的不同点

（1）性质不同：绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力，而ISO9000则是推荐性的技术标准。（2）适用范围不同：ISO9000标准适用于各行各业，而GMP只适用于药品生产企业。三、GMP与ISO9000的比较2.GMP与ISO90090思考题

1.什么是GMP?GMP有何特点?2.我国现行GMP是何时由何部门发布的?现行规定药品生产洁净区的空气洁净度是如何划分的?3.列表说明无菌药品、非无菌药品、原料药有关工序在哪一级洁净区生产。

4.什么是“批”?什么是“批号”列表说明现行GMP规定的无菌药品，原料药批的划分。

5.定义下列名词术语并写出对应的英文：质量、质量管理、质量保证、质量体系

6.比较GMP与IS09000的关系。思考题1.什么是GMP?GMP有何特点?91

药品生产质量管理药品生产质量管理92本章要点药品生产的概念、特点我国制药工业的现状及发展世界制药工业概况质量管理的发展历程ISO9000:2000质量和质量管理的术浯GMP制度的概述及分类GMP的特点和内容药品生产质量管理规范及其认证管理的主要内容

本章要点药品生产的概念、特点93第一节药品生产监督管理概述

第一节药品生产监督管理概述94建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度。1990-2005年,我国制药工业总产值以年均18%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。

建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药95一、药品生产企业开办与管理1、FDA《药品生产许可证》2、工商局《营业执照》（一）药品生产企业（车间）的申请与审批1、FDA《药品生产许可证》2.GMP认证一、药品生产企业开办与管理1、FDA《药品生产许可证》96（二）《药品生产许可证》变更管理1.许可事项变更企业负责人、生产范围、生产地址2.登记事项变更企业名称、法人、注册地址、企业类型（二）《药品生产许可证》变更管理1.许可事项变更97（三）《药品生产许可证》换发撤销《药品生产许可证》有效期5年申请换发：有效期届满前6个月遗失：申请登报1月后，补发撤销：终止或关闭企业，撤销《药品生产许可证》（三）《药品生产许可证》换发撤销《药品生产许可证》有效期5年98二、药品委托生产管理有批准文号的企业委托其他药品生产企业生产该药品品种的行为。批准文号不变，质量由委托方承担。血液制品、疫苗制品等不得委托生产。二、药品委托生产管理有批准文号的企业委托其他药品生产企业生产99（一）药品委托生产监督管理部门FDA受理审批FDA报SFDA备案注射剂、生物制品等和跨省委托生产由SFDA受理审批（二）药品委托生产审批1.颁发《药品委托生产批件》，有效期2年2.跨国委托生产由FDA报SFDA备案（一）药品委托生产监督管理部门FDA受理审批100（三）对委托双方的要求1.合同2.委托方负责质量和销售3.委托方有批准文号4.受托方有《GMP认证证书》（三）对委托双方的要求1.合同101三、药品生产监督管理（一）监督检查部门及其职责SFDA和各级FDA（二）监督检查的具体规定1.换证现场检查、GMP跟踪检查、日常监督检查。2.2名以上检查人员，制定方案、标准、记录现场检查情况。3.质量、生产负责人、关键设备变更报省FDA。重大事故由FDA24h内报SFDA4.企业提供材料，FDA在副本上载明检查情况。三、药品生产监督管理（一）监督检查部门及其职责102四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产生产药品是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产药原料药生产阶段原料103

(一)药品生产

1．原料药的生产（1）生药的加工制造（2）药用无机元素和无机化合物的加工制造（3）药用有机化合物的加工制造四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产四、药品生产与药品生产企业104四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产（3）药用有机化合物的加工制造①从天然物分离提取制备②用化学合成法制备药品③用生物技术获得的生物材料的生物制品四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产105四、药品生产与药品生产企业

(一)药品生产

2.药物制剂的生产由各种来源和不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂(或称药物剂型)。四、药品生产与药品生产企业(一)药品生产106四、药品生产与药品生产企业(二)药品生产的特点1.原料、辅料品种多，消耗大2.机械化、自动化程度要求高3.卫生洁净度要求严格4.药品生产的复杂性、综合性5.产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快6.生产管理法制化四、药品生产与药品生产企业(二)药品生产的特点107四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业药品生产企业类型特征:1.药品生产企业属知识技术密集型企业美国制药工业从业人员营业24.28研究17.87管理11.28生产42.54.1四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业美营业24.2108四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业

管理13.1生产37.7研究15.4营业34.5

日本制药工业从业人员四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业管理13.1生产109四、药品生产与药品生产企业

（三）药品生产企业

2.药品生产企业同时也是资本密集型企业；

3.药品生产企业是多品种分批生产；

4.药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产；

5.药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业。四、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业110四、药品生产与药品生产企业

（四）药品生产管理的法律依据世界上很多国家都采用法律方法对药品生产进行管理。

《药品管理法》、《价格法》、《广告法》、《刑法》等相关法律是各国药品生产管理常用的主要法律依据。

《药典》是具有法律约束力的药品质量规格标准的法典,《药品生产质量管理规范》也已成为越来越多国家药品生产管理的法律依据。四、药品生产与药品生产企业（四）药品生产管理的法律依111五、国内外的药品生产管理情况

（一）美国的制药工业

20世纪60年代初期,美国就曾占世界药品生产总量的50%左右,占国际药品贸易的1/3；长期以来,美国的制药工业在新药的研究开发、药品生产管理及产销量等各个方面一直处于世界领先地位。五、国内外的药品生产管理情况（一）美国的制药工业112五、国内外的药品生产管理情况（一）美国的制药工业

美国药品生产管理的成功是多方面因素促成的,主要有以下三个方面:

1.拥有较好的管理环境和氛围

2.有足够的压力和动力

3.有雄厚的工业基础和经济实力五、国内外的药品生产管理情况（一）美国的制药工业113五、国内外的药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本从1973年开始制定与实施GMP,比美国晚了十多年,比英国、法国、德国、瑞士等国也晚了几年。尽管如此,日本却是世界上第二个实现了GMP法制化的国家。五、国内外的药品生产管理情况(二)日本药品生产管理概况114五、国内外的药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本药品生产管理取得成功的因素是多方面的,包括以下几个主要方面:

1.适宜政策的实行

2.训练有素的人员

3.较强的质量意识五、国内外的药品生产管理情况(二)日本药品生产管理概况115五、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2004底，全国已有3731药品生产企业通过GMP认证占原有企业数目的74%，另有1340家未通过GMP认证的企业被停产。据SFDA统计，我国现有药品生产企业4500家，药用辅料、中药饮片、医用原料等生产企业1950家。五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况116五、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2005年，我国制药企业可以生产化学原料药近1500种,总产量123.83万吨,出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的25%。位居世界第二,并有60多种原料药在国际市场上具有较强的竞争力;能生产化学药品制剂34个剂型、5000多个品种;传统中药已逐步走上科学化、规范化的道路,能生产现代中药剂型40多种,中成药品种8000多种。五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况117五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况

1995-2005年医药工业总产值

五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况1118五、国内外的药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

2005年我国医药工业总产值为4627.71亿元,同比增长26.25%,医药工业销售收入达4372.77亿元,同比增长25.78%。五、国内外的药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概119五、国内外的药品生产管理情况

1998-2005年世界医药市场总销售额

(四)世界制药工业药品销售状况五、国内外的药品生产管理情况1998-200120五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销售状况

各地区在世界药品市场上所占份额

地区年份北美西欧日本东欧拉丁美洲非洲亚洲（不含日本）19943130217其他国家

112002

512212348

200447.827.811.11.83.87.7

五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销售状况121五、国内外的药品生产管理情况

(四)世界制药工业药品销售状况

据世界卫生健康和制药工业市场信息机构（IMSHealth）统计，2005年全世界医药市场价值6020亿美元。其中占世界人口不到15%的北美、欧洲和日本占据了87.6%的世界医药市场份额；北美47%；欧洲占30%、日本占10.6%。其余12.4%的市场属于拉美4.2%及亚洲、非洲、大洋洲和中东地区占8.2%。五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销122五、国内外的药品生产管理情况

(四)世界制药工业药品销售状况从1994年至2004年的10年间，美国所占的医药市场份额从30%增加到2004年的47%，而欧洲却从10年前的30%下降到28％，日本从1994年的16.9%下降到11%；亚洲、非洲、大洋洲及中东地区从11.1%点上升到百分之12.4%。五、国内外的药品生产管理情况(四)世界制药工业药品123五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药

世界药品生产与药品市场在20世纪中期加速发展,主要原因:①新药源源不断地涌现②经济全球化贸易的发展③人们医药消费水平提高五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药124五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药世界药品市场1998~2005年药品销售额平均增长率五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药世界药125五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药

2005年世界畅销药物前10名为：

1.阿托伐他汀，2.氯吡格雷，3.艾美拉唑，4.氟替卡松+沙美特罗的复方制剂，5.辛伐他汀，6.氨氯地平，7.奥氮平，8.利培酮，9.兰索拉唑，10.文拉拉辛,以上药物的单个销售额均在38亿美元以上,占据世界医药市场的10%。五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药126五、国内外的药品生产管理情况

（五）发展速度与新药据统计分析，2005年全球医药市场增长的40％归功于创新产品的上市。2005年内全球主要市场中上市了30个新分子实体(NMEs)。2005年最受业界关注的上市新品包括首个全新类型的2型糖尿病治疗药，失眠药和年龄相关性湿性黄斑变性治疗药。五、国内外的药品生产管理情况（五）发展速度与新药127第二节药品质量管理基本概念

第二节药品质量管理基本概念128

药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用的药品质量，以及影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的监督管理。药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法129一、质量管理的形成和发展

（一）质量检验阶段

特点：按照技术标准的规定，对成品进行全数检查，把合格品同不合格品区分开。（二）统计质量管理阶段特点：采用数理统计方法控制生产过程，事先发现和预防不合格品的生产。一、质量管理的形成和发展（一）质量检验阶段130一、质量管理的形成和发展

（三）全面质量管理阶段特点：是一个组织以质量为中心,全员参与为基础及全过程的管理。管理的对象是全面的（产品质量；工作质量）；管理的范围是全面的（生产制造过程；开发设计和销售服务）；参加管理的人员是全面的；管理质量的方法是全面的。一、质量管理的形成和发展（三）全面质量管理阶段131二、质量管理原则ISO9000：2000提出的八项质量管理：①以顾客为关注焦点；②领导作用；③全员参与；④过程方法；⑤管理的系统方法；⑥持续改进；⑦基于事实的决策方法；⑧与供方互利的关系。二、质量管理原则ISO9000：2000提出的八项质量管理：132三、有关质量管理的几个概念

（一）质量

质量(Quality)：“一组固有特性满足要求的程度”。如药品的有效性、安全性。人为赋予的特性，不是固有特性如：产品的价格，产品的所有者等。三、有关质量管理的几个概念（一）质量

质量(Qual133三、有关质量管理的几个概念

（二）质量管理

质量管理（QualityManagement）在质量方面指挥和控制组织的协调活动。质量管理质量策划质量保证质量控制质量改进三、有关质量管理的几个概念（二）质量管理质量管理质量策134三、有关质量管理的几个概念

（三）质量体系

质量体系(qualitysystem)

为实施管理所需的组织结构、程序、过程和资源。质量体系；对内功能是质量管理；对外功能是质量保证。三、有关质量管理的几个概念（三）质量体系135第三节《药品生产质量管理规范》（GMP）

第三节《药品生产质量管理规范》（GMP）136一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

GMP是在药品生产全过程中,保证生产出优质药品的管理制度。(一)美国的GMP:缩写为CGMP制定原则是:通用性、灵活性、明确性。

1963年首次颁布,1979年颁布修正，1987年又颁布了第三版

一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

GMP是在药137一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(二)世界卫生组织的GMP:1969年第二十二界世界卫生大会通过“关于药品生产质量管理规范”条文,并建议会员国采用,这是WH0的GMP第一版。

现行WH0的GMP为1992年修订版。新版增加不少内容,它不仅适用于制药厂,也适用于医院制剂室。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(二)世界138一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(二)世界卫生组织的GMP

新GMP在第一部分采用ISO9000族的定义并提出质量管理的基本要求:“GMP是质量保证的一部分”、“GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患”。这种隐患基本上有两大类:交叉污染和在容器上错贴标签而造成的混淆药物。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(二)世界卫139一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(三)英国的GMP:因书面为橙色,逐渐被称为《橙色指南》,1971年发行第一版,1977年发行第二版,1983年发行第三版。英国GMP具有以下特点:①影响面大;②为GMP书写提供了新模式;③内容全面。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(三)英140一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(四)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992)

为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中的非关税壁垒,促进会员国之间的药品贸易,于1970年鉴定了“互相承认质量检查的协定”(简称PIC)。通过相互培训药品质量监督员,相互检查制药厂,导致相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(四)欧洲自141一、几种《药品生产质量管理规范》

GMP简介

(五)日本的GMP特点是:

①GMP内容分为硬件、软件两大部分;②各制药厂均根据GMP要求,制定了本厂的质量管理、生产管理和卫生管理文件,对卫生管理给予高度重视;③厚生省药务局每年都出版GMP解说,进行具体指导;④1987年颁布了《医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准》(自主标准)。一、几种《药品生产质量管理规范》GMP简介

(五)日本的142

(六)

我国GMP

1982年，中国医药工业公司制定了《GMP(试行)》1988年，卫生部颁布了我国法定的《GMP》1992年，卫生部颁布修订版

1998年，国家药品监督管理局修订1999年，国家药品监督管理局颁发。(六)我国GMP143二、GMP制度的分类与特点（一）从适用范围角度分类GMP分类国际性质的《GMP》国家权力机构颁布的《GMP》工业组织制定的《GMP》二、GMP制度的分类与特点GMP分类国际性质的《GMP》国家144二、GMP制度的分类与特点（二）按性质分类GMP分类具有法律效应不具有法律效应美国、日本WHO、制药工业

二、GMP制度的分类与特点（二）按性质分类GMP分类具有法律145二、GMP制度的分类与特点

（三）GMP的特点

1.仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法

2.有时效性的,需定期或不定期修订，新版GMP颁发后，前版GMP即废止

3.药品生产和质量管理的法律责任

4.生产过程的全面质量管理

5.生产药品符合法定标准，保证药品质量均一

6.防止生产中药品混批、混杂、混染、交叉污染二、GMP制度的分类与特点（三）GMP的特点146三、GMP的内容硬件系统

人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理。

软件系统

组织机构、组织工作、生产工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。三、GMP的内容硬件系统人员、厂房、设施、设备等的目147三、GMP的内容（一）总则：依据《药品管理法》

准则：《GMP》是药品生产和质量管理的基本准则。

适用范围：药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量的关键工序。（精制、干燥、包装）。三、GMP的内容（一）总则：依据《药品管理法》148三、GMP的内容（二）

《GMP》中对机构设置要求1.机构设置质量管理部门、生产管理部门、工程部门、供应部门、研究开发部门、销售部门、人事部门2.主要职能各司其职三、GMP的内容（二）《GMP》中对机构设置要求149三、GMP的内容（三）《GMP》中对人员素质的基本要求:1.企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历;2.药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任;3.有关生产、检验人员培训和考核规定。三、GMP的内容（三）《GMP》中对人员素质的基本要求:150三、GMP的内容（四）《GMP》中对厂址的选择1.无污染、环境好2.厂区布局合理3.物流与人流分开4.厂区绿化三、GMP的内容（四）《GMP》中对厂址的选择151三、GMP的内容（五）《GMP》中对厂房和设施

(1)厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10000级；100000级；300000级)。

(2)生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，应最大限度减少差错和交叉污染。三、GMP的内容（五）《GMP》中对厂房和设施152三、GMP的内容

（3）最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要求：

①100级：大容量注射剂（≥50mL）的封装。

②10，000级：注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂的封装；直接接触药品的包装材料的最终处理。③100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

三、GMP的内容（3）最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要153三、GMP的内容（4）非最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要求：①

100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的罐封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

三、GMP的内容（4）非最终灭菌药品生产环境的空气洁净级别要154三、GMP的内容②10，000级：罐封前需除菌滤过的药液配制；③100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。三、GMP的内容②10，000级：罐封前需除菌滤过的药液155三、GMP的内容（5）其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：

10，000级：供应角膜创伤和手术用滴眼液的配制和罐装。三、GMP的内容（5）其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级别156三、GMP的内容

(6)洁净室（区）的要求:

①照明：300LX;②温度：18–26℃;③湿度：45%–65%;④不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕;⑤洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕。三、GMP的内容(6)洁净室（区）的要求:157三、GMP的内容(7)对特别类药品的规定:应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为：

青霉素类等高致敏性药品强毒微生物及芽孢菌制品避孕药品、抗肿瘤类化学药品三、GMP的内容(7)对特别类药品的规定:青霉素类等高致敏性158三、GMP的内容中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织的洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。（8）空气洁净级别应与生产要求一致的为：①取样室；②称量室；③备料室。三、GMP的内容中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织159三、GMP的内容(9)质量管理部门要求各类实验室应与药品生产区分开的为：①检验；②中药标本；③留样观察室。

三、GMP的内容(9)质量管理部门160三、GMP的内容（六）《GMP》中对设备的要求

1.设备的设计、选型、安装应符合生产要求;易清洗、消毒或灭菌等。2.与药品直接接触的设备的表面不与药品发生化学变化或吸附药品。

3.生产设备应有明显状态标志、并定期维修、保养和验证。三、GMP的内容（六）《GMP》中对设备的要求1614.工艺用水系统确保符合国家标准（1）纯化水（2）注射用水4.工艺用水系统确保符合国家标准162三、GMP的内容

（七）文件（八）生产管理*药品生产管理、质量管理的各项制度和记录。**产品生产管理文件***产品质量管理文件*批的概念：**为防止混药采用的几点措施

三、GMP的内容

163三、GMP的内容制剂批的划分原则

无菌药品:

大小容量注射剂:以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

粉针剂:以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

冻干粉针剂:以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。三、GMP的内容制剂批的划分原则164三、GMP的内容