百克生物：水痘鼻喷流感疫苗双轮驱动静待带状疱疹疫苗实现替代

百克生物：水痘鼻喷流感疫苗双轮驱动，静待带状疱疹疫苗实现替代公司概况：水痘疫苗龙头，重磅品种收获在即建立四大研发平台，重磅品种即将进入收获期长春百克生物科技股份公司（以下简称“百克生物”，“公司”）成立于2010年，前身为长春高新与其控股子公司百克药业于2004年共同设立的“长春高新百克药物研究院有限公司”。2007年全资收购迈丰生物（旗下人用狂犬病疫苗于2006年上市），2008年公司自研水痘减毒活疫苗上市，是市场上有效期最长的品种（36个月），冻干鼻喷流感疫苗于2020年上市，为独家经鼻喷接种的流感减毒活疫苗，适用3-17岁人群。重磅品种即将进入收获期。公司重点在研项目有带状疱疹减毒活疫苗、吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗、液体鼻喷流感疫苗（3-59岁）、佐剂流感疫苗、全人源抗狂犬病单克隆抗体、全人源抗破伤风毒素单克隆抗体等。其中重磅品种带状疱疹减毒活疫苗于2022年4月6日生产注册获得受理，若顺利获批将为公司贡献新的业绩增长点。百克生物核心技术人员具备丰富的研发经验，为公司未来多品种疫苗研发提供助力。公司创始人孔维毕业于吉林大学生命科学学院，获得博士学位。此后，孔维博士先后于美国马里兰大学药学院、约翰霍普金斯大学进行博士后研究，从事基因治疗和疫苗的方法学研究，以艾滋病疫苗为主要研究对象。孔维博士及其研究团队姜春来博士、刘大维博士、魏巍、时念民、朱昌林均有丰富的疫苗研究及生产相关经验，公司研发人才实力强大。建立四大研发平台，三部曲展望创新疫苗未来。公司基于病毒规模化培养技术、制剂及佐剂技术、基因工程技术、细菌性疫苗技术等四大研发平台，覆盖人用疫苗研发和产业化的全流程，分别对应多种核心产品的研发。研发战略上，公司提出了产品升级迭代、填补国内空白和科技创新疫苗研究三部曲战略，立足于已产业化的疫苗研发成果，设计产品升级迭代方案，以顺应市场趋势；依赖四大核心技术平台，填充国际与国内尚未涉足的创新疫苗空白。背靠长春高新股权集中，股权激励彰显经营信心截至2022年Q3季度，长春高新持有公司41.54%的股权，为公司的控股股东。长春新区国资委通过长春新区发展集团和超达投资集团间接持有公司控股股东长春高新18.80%的股权，为公司实际控制人。公司总经理兼董事孔维博士直接持有公司25.25%股份，为公司第二大股东。道和生物为公司的员工持股平台，公司核心成员冯大强、姜春来、朱昌林等均通过该平台持股公司，与公司利益绑定。上市后首次股权激励，彰显经营信心。2022年9月24日公司发布2022年限制性股票激励计划，计划授予的激励对象共108人，占公司总员工的8.8%，参与对象包含董事、高级管理人员、核心技术人员等公司核心员工和员工骨干。授予激励对象的限制性股票数量为320.35万股，约占公司股本总额0.7760%，授予价格28.8元/股。股权激励目标收入端按照目标值计算，2023年收入17亿元（比2021年+41.4%），2024年收入23亿元

（同比+35.3%），2025年收入29.5亿（同比+28.3%）。扣非后净利润按照目标值计算，2023年3.5亿元（比2021年+50%），2024年5.7亿元（同比+63%），2025年8亿元（同比+40%）。此为公司上市后首次股权激励，望进一步提高核心人员经营动力，带动公司业绩发展。水痘疫苗仍为主要收入来源，鼻喷流感疫苗预计将逐渐发力营收稳步提升，短期受疫情扰动。公司自研水痘减毒活疫苗于2008年上市，受益“两针法”和接种意识提高，水痘疫苗业绩逐步提升，并成为公司主要营收来源。2006年公司人用狂犬病疫苗（vero细胞）获得生产注册批件，由于设备老化和进行生产工艺升级，公司于2018年7月开始停产进行升级改造，2021年1月就工艺改进向CDE提出补充申请。鼻喷流感疫苗于2020年上市实现快速放量，受到2021年下半年接种资源限制（国家加大对青少年新冠疫苗接种力度，公司鼻喷流感疫苗适用人群为3-17岁青少年）销售回落。2022年上半年水痘疫苗生产销售受到吉林、上海等地新冠疫情影响，销售不及预期，下半年销售同比有所回升，同时下半年流感季公司鼻喷流感疫苗放量有望重新提振公司业绩水平。目前水痘疫苗为公司主要营收来源，2019年、2020年及2021年，公司水痘疫苗的收入占比分别为97.06%、76.83%及84.88%，鼻喷流感疫苗2021年收入1.75亿元，占比14.5%。公司鼻喷流感减毒活疫苗为三价流感疫苗，为国内首支无需经过静脉注射完成免疫的流感疫苗，适用3-17岁人群。鼻喷流感疫苗通过鼻黏膜喷雾途径进行接种，具有三重免疫应答（粘膜免疫+体液免疫+细胞免疫）、保护效率高、抗体产生快等优势，对于恐针儿童具有友好特性。公司盈利能力逐步提升，短期因收入下降而承压。公司销售费用率逐步降低，从2017年的52%降至2022H1的38%。公司管理费用率受销售收入下降而出现大幅上升，2022H1管理费用率达到14%。公司逐步提高研发投入，研发费用率从2017年的6%提升到2022H1的17%。毛利率水平稳定在90%左右，净利率因收入端下降而出现下滑，2022H1净利率为17%。未来随着鼻喷流感疫苗进一步放量及潜在重磅品种带状疱疹疫苗的上市，公司盈利能力将进一步提升。随着公司业务扩张，公司员工人数稳步提高，为现有产品推广和新产品上市后推广储备充足人力。截至2021年底，公司员工构成中本科及以上学历占比超过50%，其中硕士及博士学历为126人，占总公司比例超过10%。核心品种：两针法提振水痘疫苗市场空间，公司稳居市场主导地位中国水痘接种率仍较低，两针法加快市场扩容水痘是一种急性、高传染性的病毒性疾病，由水痘-带状疱疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）初次感染引起，多见于儿童，以分批出现的全身性丘疹、水疱、结痂为主要临床特征，并发症以皮肤继发细菌感染为主，严重者也可发生肺炎、脑炎等。水痘疫苗是经水痘病毒传代毒株制备而成，目前是预防水痘感染的唯一手段，并对因水痘带状疱疹而引起的并发症有一定的预防作用。根据2016-2019年中国水痘流行病学特征的数据显示，我国水痘发病率从2016年的35.50/10万升至2019年的70.14/10万。其中，水痘主要易感人群为儿童，尤其以5~9岁的幼儿和小学生发病最多，2016-2019年平均每10万人有308病例。中国水痘疫苗儿童接种率区域差异大，整体低于发达国家平均水平。2020年中国儿童水痘疫苗平均接种率为61.1%，东部、中西部地区分别为97.3%、40.8%，区域接种率差异较大，与德国、意大利、美国等发达国家平均80%以上的接种率相比仍有一定的提升空间。两针法持续推进，保护率显著高于一针法。国内水痘疫苗最初接种采用“一针法”免疫程序（即儿童满1周岁后接种一针水痘疫苗）。儿童接种单剂水痘疫苗抗体保护率平均70%，而接种2剂水痘疫苗后抗体保护率升至95%以上。2011年起，我国多地也通过发布水痘疫苗接种指导意见的方式开展了水痘疫苗“两针法”免疫程序，至今已基本实现全国层面推荐“两针法”接种。“两针法”实施后，12月龄-24月龄接种第1剂，4岁-6岁接种第2剂。未完成2剂者，补齐2剂（≤14岁人群两剂至少间隔3个月，≥15岁人群两剂至少间隔4周）。随着采用两针法接种的比例将逐年升高，水痘疫苗的市场需求将进一步增加。稳步推进地方免疫规划，单价下降带来接种率提升。水痘疫苗目前为非免疫规划苗，但由于其发病率高、传染快的特征，已有部分城市将其纳入地方免疫规划免费接种，未来有望进一步扩大调整范围。目前水痘疫苗被纳入地方免疫规划的地区包括：北京市、上海市、天津市、辽宁省、部分省内城市（广东省、江苏省和山东省）等。纳入地方免疫规划中标价有所下降（如公司水痘疫苗未被纳入地方免疫规划的情况下，中标价（含税价）为136-158元/支；被纳入地方免疫规划的中标价格（含税价）为62-100元/支，平均价格128元/支），同时纳入免疫规划提高当地接种率，我们认为短期内公司水痘疫苗平均价格稳定，长期看随着纳入地方免疫规划增加，价格将有所下降。市场空间未来可期，公司产品优势明显受益于两针法推广，近些年水痘疫苗批签发快速增加。水痘疫苗两针法逐步普及，广东、天津、上海等地陆续将疫苗接种计划从一针改为两针，推动采用两针法接种的比例逐年升高，2017-2020年水痘疫苗批签发量逐年升高。2020年全年，全国实现水痘疫苗批签发2758.45万支（同比+31.20%）。从批签发次数看，2019年至2022Q1-3呈现稳步增长态势，我们预计2022年全年批签发量将创历史新高。公司稳居水痘疫苗龙头地位。长生生物原为国内重要的水痘疫苗批签发厂商之一，2018年批签发量达到440.5万支，此前市场占有率一直在20%以上。自长生生物事件后，水痘疫苗批签发面临较大缺口，公司2019年扩大生产，市场份额提高到34.05%，2018-2020年公司市场份额分别达到31.84%、34.05%、32.01%（按批签发量）。国内新增市场需求短期内仍有增幅空间，长期受新生儿下降影响而回缩。育娲人口研究预计2030年我国新生儿人数将降至900万左右。我们假设：①每年新增12月龄人群为去年（T-1年）新生儿人数；②每年新增4周岁人群为T-4年新生儿人数；③每年新增补种人数（针数）为2×新生儿人数T-6年×（1-首针接种率T-6年）+新生儿人数T-6年×（首针接种率T-6年-第二针接种率T-2年）。我们据此预测2022-2024年水痘疫苗新增需求量为2392.67、2476.52、2373.87万剂/支，因此国内市场需求短期内仍有增幅空间，长期受新生儿下降影响而回缩。同时注意我们未考虑潜在存量市场，水痘疫苗适用于1岁以上人群，6岁以上存量市场仍具有较大潜力。我们认为百克生物将持续占据市场主导地位。百克生物研制的水痘减毒活疫苗，选用WHO推荐的MRC-5株人二倍体细胞作为生产用细胞，并选用WHO推荐的Oka株水痘病毒作为生产用毒株，拥有自主知识产权的BH-2冻干保护剂，有效的解决了水痘疫苗保持高滴度稳定性的问题，是全球目前有效期最长的水痘疫苗（36个月），12月龄以上均可接种。我们认为百克生物水痘疫苗的以下优势将助力公司持续占据市场主导地位。1)产品滴度高。疫苗病毒滴度越高，疫苗的保护效果越好，根据公司招股说明书信息，公司执行放行标准明确规定病毒滴度应不低于4.0lgPFU/剂，高于国内其他同类产品。2)安全性强。公司系国内首家采用无明胶保护剂配方的水痘疫苗生产商，拥有自主知识产权。公司的无明胶冻干水痘减毒活疫苗经2次Ⅲ期临床研究考察（1-12岁和12岁以上人群）及上市后Ⅳ期临床观察，疫苗安全性较好。3)稳定性高。百克生物的水痘疫苗有效期为36个月，系国内已上市水痘疫苗中有效期最长的产品。公司产品在内部检测试验时可在2~8℃环境下放置40个月，病毒滴度仍然符合国家规定的出厂标准要求，产品稳定性较强。创新剂型：流感疫苗大有可为，公司独家鼻喷剂型国内接种率仍有较大提升空间流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。季节性流感主要的致病血清型为A型H1N1、A型H3N2、B型Victoria系和B型Yamagata系。我国在过去5个流感周期上述几种血清型都曾成为过主要流行毒株，2022年上半年南方流感爆发流行毒株主要为A型H3N2。WHO推荐的2022-2023年度北半球三价流感疫苗组份为：A（H1N1）类似株、A（H3N2）类似株和B（Victoria系）类似株。2017-2018年流感季，我国流感的优势毒株以甲型H1N1和Yamagata系为主，而我国上市的三价流感疫苗未覆盖Yamagata系，造成流感疫情爆发；2018-2019年流感季，我国流感的优势毒株以甲型H1N1为主，已上市的三价和四价流感疫苗均有覆盖，但由于批签发数量远低于往年，接种率过低造成流感疫情爆发。2019-2020年流感季，WHO对流感疫苗的毒株预测出现脱靶，导致流感疫苗预防免疫效果下降，造成流感疫情爆发。预存免疫较低导致2022年上半年南方流感爆发。新冠疫情以来，常态化防控措施和居民防控意识增强，使得2020下半年至2022年初流感发病水平处于历史低位，且主要为乙型流感。2021年下半年我国加大新冠疫苗接种力度，导致流感疫苗接种（与新冠疫苗接种时间重合）水平大幅下降，双重因素导致甲型流感病毒预存免疫水平降低，积累了较多易感人群。随着防控政策逐步放松，交流活动增多等因素导致流感传播环境改善，进而引起今年夏季南方流感爆发。与美国、英国、日本等国家相比，我国流感疫苗接种率仍相对较低。目前我国鼓励流感疫苗接种相关文件不断推出，同时各地方政府也逐渐纳入地方免疫规划为高危人群进行接种，目前中国已有13个省88个县（区）对60岁及以上人群实行流感疫苗免费接种政策。我们认为随着接种意识提高，流感疫苗接种率将持续提高。公司独家鼻喷剂型预计仍将占据一席之位我国现已批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗（IIV3）、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活疫苗（LAIV3）。三价流感疫苗包含三种亚型甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系的免疫覆盖，而四价流感疫苗可覆盖甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系以及乙型Yamagata系流感病毒四种亚型。流感疫苗相关企业有11家，其中四价流感疫苗企业有7家。公司三价鼻喷减毒活疫苗目前为市场上唯一通过鼻腔喷雾方式接种的流感疫苗，可迅速激发人体三重免疫应答（粘膜免疫+体液免疫+细胞免疫），在3天后即可产生鼻粘膜抗体，大大缩短疫苗产生保护作用的时间。四价流感疫苗渐成主流，公司鼻喷剂型具有独有优势。四价流感疫苗于2018年有产品上市，增速显著高于三价流感疫苗，2020年四价流感疫苗占比已经达到60.6%。公司冻干鼻喷流感减毒活疫苗2020年上市，为三价流感疫苗，覆盖甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系（为2022-2023流感季WHO推荐毒株）。上市当年批签发156.7万剂，占比约为3%。从批签发次数看，公司2020、2021、2022Q1-3获得批签发次数分别为10次、25次、12次。人群低预存免疫水平，以及接种资源限制影响消除，预计今年流感季公司产品将得到快速放量。目前我国流感疫苗相关企业有11家，其中四价流感疫苗企业有7家。华兰生物占据我国流感疫苗的主要市场份额，2020年批签发量占比达到41.2%；其次是科兴生物和赛诺菲巴斯德，占比分别为18.6%和15.5%。鼻喷剂型独有特性，公司仍将占据一席之地。公司冻干鼻喷流感减毒活疫苗（感雾®）来自与世界卫生组织（WHO）合作的全球流感行动计划项目(GAP)，全球已使用数亿剂次，百克生物在中国境内拥有独家生产经营权（经BioDiem于2012年进行相关技术授权）。公司鼻喷流感减毒活疫苗（液体剂型）目前桥接临床试验已经完成，公司预计2024年实现上市销售，适用年龄拓展为3-59岁，将进一步提高公司市场份额。我们认为公司鼻喷减毒活疫苗自身特性将为公司在流感疫苗市场提供核心竞争力，仍将占据一定市场。公司的鼻喷流感疫苗优势体现于多个方面：生产及接种效率高：公司的冻干鼻喷流感疫苗的生产工艺相较于传统灭活疫苗生产周期短、单胚疫苗产量高，可以在短时间内快速生产出大量疫苗（生产周期为一个月），有利于应对流感大规模流行；且由于接种时只需向鼻黏膜进行喷雾注射，接种效率更高。接种者依从性高：目前流感疫苗的主要接种人群为儿童及未成年人，传统的流感疫苗接种会给幼龄接种者带来较大的痛苦，导致接种意愿不强，流感疫苗整体接种率远远落后于发达国家水平。公司的鼻喷流感疫苗可以做到无痛接种，有利于提高流感疫苗接种率，建立免疫保护屏障。三重免疫屏障：呼吸道是流感病毒感染的主要途径，黏膜IgA抗体是阻止病毒感染的第一道免疫防线。公司减毒活疫苗采用鼻腔喷雾的接种方式，模拟流感病毒自然感染过程。因此，不但可诱导体液免疫，还可诱导局部黏膜免疫和细胞免疫。减毒活疫苗抗原谱更为丰富：目前，除公司外国内其他流感疫苗生产厂家均通过灭活途径生产流感疫苗，公司的减毒活疫苗能够覆盖更为广泛的抗原谱。重磅在研：带状疱疹具有巨大未满足需求的蓝海市场全球重磅品种，国内仅有一款进口产品获批带状疱疹（Herpeszoster,HZ），是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。儿童时期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒进入皮肤的感觉神经末梢，沿着脊髓后根或三叉神经节神经纤维向中心移动，以一种持久潜伏的形式长期存在与脊神经或颅神经感觉神经节中。当人体免疫力低下或受到非特异性刺激后，病毒再次活动，生长繁殖，导致受侵犯的神经节发炎或坏死，产生神经痛（PHN）。所有得过水痘的人群都可能会得带状疱疹，且随着年龄增长患病风险升高。带状疱疹的年发生率约为3‰~10‰，80岁以上人群发病率可高达8‰~10‰。普通人一生中得带状疱疹的概率高达30%，而得带状疱疹的人群10%-34%会产生神经痛（PHN），30%~50%的PHN患者疼痛持续超过1年，部分病程可达10年或更长，接种疫苗是最有效可行的预防手段。全球最早的带状疱疹减毒活疫苗于2006年在美国获批上市，上市后美国60岁以上老年人接种率从2008年的6.7%提高到2018年的34.5%，中国2020年才有GSK的重组疫苗Shingrix上市销售，潜在未满足的人群数量巨大。国际上MSD和GSK分庭抗礼，国内GSK一家独大。最早的带状疱疹疫苗为减毒活疫苗，2006年上市。GSK的重组蛋白疫苗2017年获FDA批准上市，之后于2020年在中国实现上市销售。Shingrix对于50-59岁人群预防带状疱疹有效性达到96.6%，60-69岁人群有效性达到97.4%，有效性整体高于Zostavax，但Zostavax对比Shingrix安全性更高。2020年11月18日起，减毒活带状疱疹疫苗（Zostavax）已不再在美国使用，因此目前在美国市场销售的只有GSK的Shingrix。依托自研新型佐剂，GSK重组带状疱疹疫苗后来居上。Shingrix为重组蛋白疫苗，所使用的佐剂为GSK自研的AS01佐剂，包含两种成分免疫刺激剂单磷酸酰脂质A（MPL）和皂树皂苷QS-21，MPL通过Toll样受体4（TLR4）激活天然免疫系统，QS-21能激活被膜下淋巴窦巨噬细胞(SSMs)中的半胱天冬酶1（Caspase1），两种成分都可以激活机体的先天免疫反应，显著提高Shingrix的免疫原性。Shingrix卓越的临床保护效力使其在上市后迅速挤占Zostavax的市场份额，创造远超Zostavax的销售额。GSK的带状疱疹疫苗2022上年销售额14.29亿英镑，有望成为全球销售前三的疫苗品种（不考虑新冠疫苗，仅次于HPV疫苗和13价肺炎疫苗），GSK目标是在2026年实现约40亿英镑的销售额。中国拥有巨大蓝海市场，公司研发进度领先我国目前尚未有全国的流行病学统计，根据《我国带状疱疹流行病学特征及疫苗免疫规划研究进展》（邓慧杰，刘芳勋），我国带状疱疹HZ年发病率为1.90/1000~6.42/1000，其中神经痛PHN发生率在2.4%~40.2%之间。根据第七次人口普查数据，我国50岁及以上人群约为4.83亿人，按年发病率千分之5计算，则我国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例在200万例以上，按平均治疗费用840元计算，则每年新增经济负担超过16亿元。中国拥有巨大的蓝海市场。目前中国在研产品主要包括减毒活疫苗和重组蛋白疫苗两组路线。假设减毒活疫苗成功上市后价格在800元左右，若带状疱疹疫苗在50及以上人群渗透率为5%，则我们测算减毒活疫苗市场空间接近120亿人民币，而重组蛋白疫苗市场空间接近250亿人民币。目前国内在研带状疱疹疫苗进入临床阶段的共有6款，进展最快的为百克生物的减毒活疫苗，上市许可申请于2022年4月获得受理，此外上海所的减毒活疫苗进入临床II期。重组蛋白疫苗路线大多数公司在临床前或刚获批临床。维持VZVCMI水平是预防带状疱疹的重要机制。水痘-带状疱疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）初次感染人体后数天或数周内可在血清中检测到特异性IgM、IgG和IgA以及VZV特异性T细胞介导的免疫应答（VZVCMI），其中特异性抗体水平可维持终生，能有效预防水痘再次发生，而VZVCMI（细胞免疫）对控制VZV细胞内感染、维持VZV潜伏状态并预防带状疱疹发生至关重要。老龄化、疾病或使用免疫抑制剂等因素，可导致VZVCMI水平下降，从而发生成为带状疱疹。接种疫苗提升人体VZVCMI水平是预防和降低发生带状疱疹的主要机制。公司II期临床数据显示安全性和免疫原性良好。VZV特异性抗体及VZVCMI是评价带状疱疹疫苗免疫原性的两个重要指标。根据公司II期临床设计方案，共设置高（VZV活病毒含量为4.9lgPFU）、中（4.7lgPFU）、低（4.3lgPFU）剂量HZ疫苗接种组和安慰剂组，临床数据结果显示各剂量组均无与疫苗相关的严重不良反应；带状疱疹减毒活疫苗组和安慰剂组免疫后血清抗体阳转（抗体免疫前后4倍增长）及抗体GMT（几何平均滴度）组间差异有统计学意义；带状疱疹减毒活疫苗组免疫后IFN-γ浓度（激活CTL细胞、NK细胞、吞噬细胞等，评价VZVCMI的指标）及增长倍数均显著高于安慰剂组。公司于2019年12月开始以多中心、随机、双盲、安慰剂对照的方式展开临床Ⅲ期试验，计划通过13个月左右的随访观察时间来判断40岁及以上人群接种带状疱疹减毒活疫苗30天后预防带状疱疹的安全性、保护效力及免疫持久性。目前公司完成III期临床，并于2022年4月获得上市受理。我们初步认为百克生物带状疱疹减毒活疫苗有效性不弱于Zostavax。根据Zostavax的III期临床数据，在60岁以上人群中进行的免疫原性研究发现，接种后抗体和VZVCMI应答指标均显著增强，其中VZVCMI约增加2倍（ELISPOTcount指标），Merck带状疱疹减毒活疫苗每剂含有19400（即4.3lg）空斑形成单位（plaqueformingunit，PFU）的Oka/Merck株VZV。相比之下百克生物带状疱疹减毒活疫苗在剂量为4.3lgPFU时的免疫后IFN-γ浓度是免疫前的3.5倍，而4.7lgPFU、4.9lgPFU剂量的免疫后IFN-γ浓度是免疫前的4.22、5.24倍，具有不逊于Zostavax的VZVCMI效应。百克生物带状疱疹减毒活疫苗安全性高于Shingrix。根据《北京市东城区≥50岁人群带状疱疹疫苗上市后不良反应主动监测》（高语嫣，孙昊，闫威等），Shingrix在我国上市后真实世界研究不良反应总发生率为66.34%，1级、2级、3级、4级不良反应发生率分别为38.78%、17.00%、9.57%、0.99%，50-59岁、60-69岁、≥70岁受试者不良反应发生率分别为74.81%、60.90%、57.32%，且该数据略低于上市前临床试验结果。根据该数据，我们判断百克生物的带状疱疹减毒活疫苗不良反应率要显著低于Shingrix。业绩增量：丰富产品管线持续贡献业绩增量人用狂犬病疫苗复产在即狂犬病又称恐水病，是一种由狂犬病病毒感染所致的自然疫源性或动物源性传染病。狂犬病病毒通过中枢神经系统传递到大脑，潜伏期通常为数周到2个月，甚至可达多年。根据2021年全国法定传染病疫情概况，我国狂犬病发病157例，死亡150例，狂犬病尚缺乏有效的治疗手段，病死率接近100%。狂犬病疫苗是唯一用来控制和预防狂犬病的制剂，在我国为二类疫苗。目前我国人用狂犬病疫苗市场格局较为稳定，年批签发在6000-8000万剂之间。对应1200-1600万人份。辽宁成大占据45.5%的市场份额。公司2017-2019年人用狂犬病疫苗分别销售108、318、57万剂，峰值约占市场份额为5%。公司于2006年11月22日获得人用狂犬疫苗（Vero细胞）新药证书和药品注册批件，采用经中检院检验合格的aG株作为毒种，以Vero细胞作为细胞基质，利用微载体生物反应器技术进行病毒培养。具有以下优势：①产成品效价较高：产品出厂效价不低于4.0IU/剂，有效期内不低于2.5IU/剂的标准。②产品安全性较高：采用分子筛层析方法分离狂犬病毒，残余DNA含量较低。产品细菌内毒素含量、总蛋白含量、残留牛血清含量等指标均优于《中国药典》的标准，疫苗安全性较好。③质量可控性强：利用微载体生物反应器技术进行病毒培养，因此产品批间一致性好，质量可控性强。公司2018年下半年对狂犬疫苗产品的生产工艺及生产设备进行升级改造，2021年1月就工艺改进向CDE提出补充申请。优化内容主要为细胞制备、液体配方升级以及纯化工艺优化，预计此次技术升级后，对制品的安全性、有效性及质量可控性均会带来一定的提升。冻干人用狂犬病疫苗（Vero）项目于2013年8月获得临床研究批件，于2016年4月开始Ⅲ期临床试验，同时，年产300万人份狂犬疫苗项目公司预计2025年6月投入使用（原产能为120万人份）。百白破疫苗升级换代已成趋势百白破疫苗是一种可以同时预防百日咳、白喉以及破伤风三种疾病的疫苗。百日咳是由百日咳博得菌所引起的高度传染性疾病。白喉是由白喉棒状杆菌引起的高度传染性疾病，通过密切接触以及呼吸道传播。破伤风由环境中的破伤风梭菌芽孢所致，坏死组织例如污染伤口，未在无菌条件进行接生的脐带伤口等厌氧环境下生长的破伤风毒素所产生的神经毒素可导致该病发生。目前我国吸附无细胞百白破联合疫苗（百白破疫苗，DTaP）、吸附白喉破伤风联合疫苗（白破疫苗，DT）为免疫规划疫苗，免疫程序为3月龄、4月龄、5月龄、18月龄各接种1剂DTaP，6周岁接种1剂DT。此外相关疫苗包括白喉-破伤风-百日咳-B型流感嗜血杆菌联合疫苗（四联苗）、白喉-破伤风-百日咳-脊髓灰质炎-B型流感嗜血杆菌联合疫苗（五联苗）。2020年百白破疫苗、四联苗、五联苗批签发量分别为5138.5、556.3、630.3万剂。DTaP需升级换代为目前DTcP。目前国内生产并上市的产品均为无细胞共纯化疫苗，其百日咳抗原采用盐析共纯化的方式得到，百日咳疫苗中的抗原组分及组成比例不确定，造成批次间效价不稳定，质量可控性较差。公司研发的百日咳疫苗为组分疫苗，即通过不同的纯化路径获得PRN，FHA，PT三种抗原，脱毒后定量，以明确比例进行生产，疫苗效价稳定、质量可控性好。目前国内尚无自主生产并上市的组分百白破产品。公司组分百白破疫苗处于I期临床阶段。年产600万人份吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗项目公司预计2025年6月投产。其他管线持续助力公司长久发展全人源抗狂犬病毒单克隆抗体（2022年10月11日获批临床）由于狂犬病疫苗起效需要一定时间，在人被狂犬病毒感染后，需要应用抗体产品以被动免疫方式及时有效的抑制病毒在体内继续复制。公司在研产品系全人源抗体，采用基因工程技术生产，产品具有抗体中和活性较高、体内半衰期长、产量大、最大限度的降低过敏性反应问题等优点，保证了制品的安全性，提高有效性。目前国内仅华北制药一家上市。流感病毒裂解疫苗（BK-01佐剂）（临床前）公司在研佐剂流感疫苗使用鲨烯纳米乳作为佐剂，能够更好地刺激免疫反应，可通过使用佐剂的方式节省抗原量。我们判断产品可在65岁及以上老年人产生较高抗体水平，达到良好的保护效果。该疫苗如研制成功，将与鼻喷流感疫苗形成可以覆盖全年龄人群的产品组合。呼吸道合胞病毒RSV重组蛋白疫苗（临床前）呼吸道合胞病毒（RSV）是引起严重下呼吸道疾病的主要病原体。RSV感染在婴幼儿表现为支气管炎和肺炎，是婴幼儿呼吸道传染性疾病最主要的致病因素；在成年人表现为轻中度的上呼吸道疾病；在老年人表现为轻微的感冒症状到严重的威胁生命的呼吸道并发症。目前，全球范围内还没有RSV疫苗上市。公司利用细胞大规模培养技术平台，在CHO细胞中高表达RSVF蛋白，后与佐剂结合制备疫苗。b型流感嗜血杆菌结合疫苗（临床前）流感嗜血杆菌（Haemophilusinfluenzae）是导致人类侵袭性疾病的主要致病菌，是导致2岁以下婴幼儿脑膜炎和细菌性肺炎的主要病因。在流感嗜血杆菌造成的严重疾病中，95%是由b型流感嗜血杆菌（Hib）引起。公司研发b型流感嗜血杆菌结合疫苗，通过收获细菌多糖并与蛋白载体结合，制备疫苗。Hib结合疫苗的研制为未来联合疫苗（如百白破+Hib）提供技术基础。全人源抗破伤风毒素单克隆抗体（临床前）该产品将用于破伤风痉挛毒素的暴露后预防。目前用于预防破伤风毒素的产品主要为马血清或人免疫球蛋白，存在异源免疫原性及供应量不足等问题。公司获得多株全人源抗破伤风毒素单克隆中和抗体专利，利用CHO细胞高效表达，抗体效价高。公司在研产品系全人源单抗，可以最大限度的降低宿主的异源性，保证安全性，提高有效性。盈利预测1）收入端：按照产品管线对业务进行拆分水痘减毒活疫苗：根据前文我们基于新生儿人数预测2022-2024年水痘疫苗新增需求量为2392.67、2476.52、2373.87万剂/支，假设公司市占率分别为31%、33%、34%，对应销售量分别为741.73、817.25、807.12