固体分散技术

关于固体分散技术第一页，共四十四页，2022年，8月28日第一节固体分散技术一、概述

固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体（soliddispersion），或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等第二页，共四十四页，2022年，8月28日固体分散体的主要特点增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度延缓或控制药物释放利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化掩盖药物的不良嗅味和刺激性使液体药物固体化第三页，共四十四页，2022年，8月28日固体分散技术的发展背景高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难溶性的传统的解决溶解度的方法，如制成盐、增溶、减少粒径、改变晶型等均有局限：许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低了患者的顺应性及商业化较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续制剂制备的困难第四页，共四十四页，2022年，8月28日亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方法的大部分技术问题，而且能更显著地提高药物的溶解度和溶出度缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应已上市的产品有：瑞士诺华（Novartis）公司的抗真菌药灰黄霉素；美国礼莱（Lilly）公司的抗焦虑药大麻隆；瑞士罗氏（Roche）公司的抗病毒药沙奎那韦；日本藤泽药业（Fujisawa）的免疫抑制药他克莫司；西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑第五页，共四十四页，2022年，8月28日二、载体材料水溶性载体材料聚乙二醇类聚维酮类表面活性剂类有机酸类

糖类与醇类难溶性载体材料纤维素类聚丙烯酸树脂类脂质类肠溶性载体材料纤维素类聚丙烯酸树脂类第六页，共四十四页，2022年，8月28日聚乙二醇类聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低（55－65℃），毒性小。化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料第七页，共四十四页，2022年，8月28日Serajuddin等用熔融法，将药物溶解于熔化的PEG中，将溶液填入硬明胶胶囊，室温下，胶囊内药物溶液固化在人工胃液中，胶囊内容物保持固体状态，并按溶蚀机制缓慢溶解，固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的溶出，具有缓释作用PEG缓释材料应用实例第八页，共四十四页，2022年，8月28日PEG应用注意事项一般随PEG分子量增大，药物溶出速度降低药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体单用PEG6000作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘第九页，共四十四页，2022年，8月28日聚维酮类聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂，加热易分解，不宜采用熔融法，而应采用溶剂法制备固体分散物用PVP制成固体分散体后，进一步制成微丸，与片剂比，体外溶出度明显提高，体内起效快，生物利用度也有显著改善第十页，共四十四页，2022年，8月28日PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶或使溶出速度变慢尼莫地平-PVP固体分散物能显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶出速率又回到原药的水平第十一页，共四十四页，2022年，8月28日表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），为片状固体，毒性小，对粘膜刺激性极小，可供静脉注射，所制备的固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度第十二页，共四十四页，2022年，8月28日有机酸类此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等糖类与醇类

糖类常用有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物第十三页，共四十四页，2022年，8月28日难溶性纤维素类EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用溶剂分散法制备在EC为载体的固体分散体中，EC的粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量对释药速率有更大影响在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果第十四页，共四十四页，2022年，8月28日难溶性聚丙烯酸树脂类

此类载体材料为水不溶型的聚丙烯酸树脂，如EudragitRL、RS等此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料，PEG或PVP等可调节释药速率第十五页，共四十四页，2022年，8月28日脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体脂质类载体延缓了药物释放的同时也降低了药物溶出速率，可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果第十六页，共四十四页，2022年，8月28日肠溶性纤维素类常用的肠溶性纤维素类载体有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体，由于此类固体分散体在胃中药物不溶出，在肠液中溶出，控制了药物的释放，使制剂获高效、缓释的结果第十七页，共四十四页，2022年，8月28日肠溶性聚丙烯酸树脂类

常用聚丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号，分别相当于EudragitL100和EudragitS100，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体例如，布洛芬以EudragitL100及EudragitS100共沉淀物中5h释药50%，8h释药近于完全第十八页，共四十四页，2022年，8月28日第十九页，共四十四页，2022年，8月28日三、常用的固体分散技术固体分散技术宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，一般药物重量占5～20％。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10％，否则不易固化并进一步粉碎固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化导致贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化第二十页，共四十四页，2022年，8月28日⑴熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，或将载体加热熔融后，再加入药物搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体迅速冷却固化后，将产品置于干燥器中，适当温度干燥。经1至数日即可使变脆而易粉碎第二十一页，共四十四页，2022年，8月28日药物-PEG类固体分散体，只需室温放置；而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体则需37℃或更高温度下放置本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气体的方法第二十二页，共四十四页，2022年，8月28日也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好第二十三页，共四十四页，2022年，8月28日⑵溶剂法根据载体能否溶于有机溶剂，可将溶剂法分为共沉淀法和溶剂分散法两种方法共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷冻固化；也可将药物和载体溶于溶剂中，然后喷雾干燥或冷冻干燥，除尽溶剂即得第二十四页，共四十四页，2022年，8月28日主要适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。该法的关键是选择合适的共溶剂：载体一般为水溶性很强的物质，而药物多为难溶性；同时需考虑其毒性和挥发性常用的有机溶剂有乙醇、氯仿、丙酮等，最常用的是乙醇，因其所制得的固体分散体溶出速率较高第二十五页，共四十四页，2022年，8月28日溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂，干燥即得此分散物也可采用喷雾干燥或冷冻干燥得到。此法不用选择药物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可第二十六页，共四十四页，2022年，8月28日⑶溶剂熔融法将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得本法可适用于剂量小于50mg的液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。凡适用熔融法的载体材料均可采用制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好第二十七页，共四十四页，2022年，8月28日⑷研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久搅拌一段时间，不需加溶剂而借助机械力使药物的粒度降低，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体这种方法受药物和载体的性质影响较大，不十分常用第二十八页，共四十四页，2022年，8月28日⑸双螺旋挤压法该法类似研磨法，也不需要溶剂而借助一定的温度和机械力形成固体分散体，只要将药物与载体加入双螺旋挤压机，经混合、捏制而成第二十九页，共四十四页，2022年，8月28日四、固体分散体的类型⑴固体溶液药物以分子状态在载体材料中均匀分散，如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液按药物与载体材料的互溶情况及晶体结构，分完全互溶，即置换型固体溶液，或部分互溶，即填充型固体溶液第三十页，共四十四页，2022年，8月28日⑵简单低共熔混合物药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中药物与载体的用量比一般为低共熔组分比，此时，两组分在低共熔温度同时从熔融态转变成晶核。否则，先行析出的某成分的微晶可以在另一种成分的熔融体中自由生长成较大的结晶

第三十一页，共四十四页，2022年，8月28日⑶共沉淀物共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。因为其状态一般是透明、脆质的，又称玻璃态固熔体溶剂法制备的固体分散体即为共沉淀物

第三十二页，共四十四页，2022年，8月28日五、固体分散体的速释与缓释原理(一)速释原理药物的高度分散状态

载体材料对药物溶出的促进作用

(二)缓释原理第三十三页，共四十四页，2022年，8月28日增加药物的分散度Nernst-Noyes-Whitney方程：dC/dt=KSCS

表面积S是可变因子，是影响溶出速率的主要因素，这也是通过药剂学工艺增加药物溶出速率提高生物利用度的主要着眼点固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至以分子状态存在，表面积提高，溶出速率必然提高第三十四页，共四十四页，2022年，8月28日形成高能状态含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一因素固体分散物中的药物如果以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，这些分子扩散能量高，溶出快如吲哚美辛-PVP的固体分散物中，药物以无定型状态存在，溶出速率显著提高第三十五页，共四十四页，2022年，8月28日载体材料可提高药物的可润湿性在固体分散体中，药物周围被可溶性载体材料包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高第三十六页，共四十四页，2022年，8月28日载体材料保证药物的高度分散性当药物分散在载体材料中，由于高度分散的药物被足够的载体材料分子包围，使药物分子不易形成聚集体，故保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与吸收第三十七页，共四十四页，2022年，8月28日载体材料对药物有抑晶性载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化由于氢键作用、络合作用或粘度增大，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形状态分散于载体材料中，形成高能态，提高溶出速度第三十八页