β内酰胺类β内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则张菁

β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则耐药机制外排泵机制改变靶位蛋白产生β-内酰胺酶改变胞膜通透性革兰阴性菌主要耐药机制

---产生β-内酰胺酶吕媛,等.中国临床药理学杂志1998;14(1):53-57.思考对策作用机制临床结果方案1研发对β-内酰胺酶稳定的抗生素不被β-内酰胺酶分解的抗生素目前有耐革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的头孢菌素和碳青霉烯类，已发现可破坏该类抗生素的β-内酰胺酶方案2研发不耐酶β-内酰胺类抗生素，与可阻止细菌酶合成的抗生素联用应用抑制细菌核糖体蛋白质的合成的药物，如红霉素、氯霉素虽然抑制细菌酶的合成,但是联用时存在抗菌作用方面与β-内酰胺类抗生素拮抗作用方案3研发耐酶β-内酰胺类抗生素，与不耐酶β-内酰胺类抗生素联用作用机制是一种抗生素起抑酶作用,另一种抗生素发挥抗菌作用抑酶所需药物浓度很大,其协同抗菌作用尤对革兰阴性菌难于预测方案4研发β-内酰胺酶抑制剂与细菌产生的β-内酰胺酶结合,使之失活目前主要临床应用有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂是目前最有效的对抗β-内酰胺酶介导耐药的策略β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸舒巴坦他唑巴坦Avibactamy阿莫西林/克拉维酸片、颗粒（7:1）咀嚼片（2:1）胶囊（4:1）干混悬剂（4:1和7:1）分散片（4:1;7:1和14:1）注射剂（5:1）头孢哌酮/舒巴坦（1:1;2:1）哌拉西林/他唑巴坦（8:1;4:1）氨苄西林/舒巴坦（2:1）阿莫西林舒巴坦片、胶囊头孢他啶他唑巴坦（5:1，8:1）阿莫西林舒巴坦（2:1）头孢哌酮他唑巴坦（8:1）哌拉西林舒巴坦（4:1；2:1）头孢曲松他唑巴坦头孢噻肟舒巴坦替卡西林/克拉维酸15:1）美洛西林舒巴坦（4:1）盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性临床用药目前国内已上市的酶抑制剂合剂组合+配比颜青.中国临床药理学杂志.2007;16(4):259-261β-内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学组方中两药在药动学特征方面具关联性充分考虑两药的PK／PD特性充分考虑组方后合剂的有效性和安全性β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂组成原则基本组成原则（1）Lagacé-Wiensetal,CoreEvidence2014:9β-内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位β-内酰胺类已在临床广泛应用细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效细菌耐药机制主要由于产生β-内酰胺酶（产ESBLs细菌）组方中β-内酰胺酶抑制剂有效抑制该β-内酰胺酶组合后恢复β-内酰胺类对产β-内酰胺酶细菌的抗菌活性头孢他啶/Avibactamy体外药效学结果哌拉西林/他唑巴坦PD模型HollowFiberPDModelsUsingIsogenicStrainsofE.coliwithorwithoutBeta-LactamaseCanReadilyIdentifyDosesandExposuresofTazobactam(Tazo)toRestoreSensitivitytoHumanExposuresofPiperacillin(Pip)EMAworkshop25-26Oct2012HollowFiberPDModelsUsingIsogenicStrainsofE.coliwithorwithoutBeta-LactamaseCanReadilyIdentifyDosesandExposuresofTazobactam(Tazo)toRestoreSensitivitytoHumanExposuresofPiperacillin(Pip)EMAworkshop25-26Oct2012哌拉西林/他唑巴坦PD模型基本组成原则（2）β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦保护β-内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解对多数质粒介导的和部分染色体介导的β-内酰胺酶有较强抑制作用抗菌作用主要取决于其中β-内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌作用酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性头孢哌酮钠/舒巴坦钠体外抗菌活性评价陈吉生,中国现代药物应用2007;1(5):6合剂对铜绿、金葡,大肠(标准菌或床分离菌株)的MIC和MBC优于单药相同头孢哌酮的剂量下,增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强1:1的配比对上述3种细菌其体外抗菌活性最强按照舒巴坦计算MIC分布InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性新配比组方：配伍比例合理、科学必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要临床前和临床研究：新配比合剂与已上市配比合剂比较在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药）急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和/或新配比合剂有特殊适应证范围等

基本组成原则（3）合理配比能发挥最佳抗菌作用哌拉西林单药哌拉西林／他唑巴坦（8：1）哌拉西林／他唑巴坦（4：1）哌拉西林/他唑巴坦的比例由8:1变为4:1时,可显著提高哌拉西林的酶稳定性4:1的配比优于8:1哌拉西林相对水解率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.中国临床药理学杂志1998;14(2):113-120PK/PD参数

选择不同阿莫西林/克拉维酸配比JAC200453,Suppl.S1,i3–i20两药组合PK特征基本吻合T1/2相近和分布特点基本相似两药无相互作用基本组成原则（4）头孢哌酮钠/舒巴坦钠PK特性M.Akova；ClinicalMicrobiologyandInfection,2008；14,Supplement1β-内酰胺酶抑制剂合剂PK参数药物剂量（g）血峰浓度（μg/ml）清除半衰期（h）蛋白结合率（%）尿排出率（%）氨苄西林/舒巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉维酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉维酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)头孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/841.LindaAMiller,etal.β-Lactamase-inbihitorcombinationsinthe21stcentury:currentagentsandnewdevelopments.CurrentOpinioninPharmacology.2001;1:451-458.PK/PD特性：时间依赖性PK/PD参数:%T>MICPK／PD制定抗菌给药方案两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果

对于MDR、XDR细菌

%T>MIC值不同MIC值基本组成原则（5）(1:1)2gq6h（最大剂量）MIC%T>MIC*64173246167481024131215911870.5216（2:1)3gq6h（最大剂量）MIC%T>MIC*64433270169681234150217612030.5230*基于舒普深药代动力学参数计算。2.舒普深1.5g说明书；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46(2:1)3gq12h

MIC%T>MIC*64223235164886247528811020.5115(1:1)2gq12hMIC%T>MIC*649322316378514652801940.5108头孢哌酮/舒巴坦不同配比%T>MIC比较（头孢哌酮）头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%T>MIC（头孢哌酮）给药方案MIC(mg/L)481632643gq8h

(1.5h)1001001006593gq8h

(2h)10010010057153gq6h

(2h)10010010071223gq12h

(2h)1009666354两药联合后有效性和安全性两药联合应用后不良反应无明显增加基本组成原则（6）阿莫西林/克拉维酸临床有效性安全评价流感：阿莫/克拉（45/6.4mg/kg/d，q12h.vs阿奇（10mg/kg/day,阿莫5mg/kg/d，2-5d细菌清除率4-5d;临床有效率12-14d增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用剂量两种配比安全性结果相似JournalofAntimicrobialChemotherapy(2004)53,Suppl.S1,i3–i20头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%T>MIC（头孢哌酮）病原菌：高度耐药鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌54例鲍曼：疗程11.2±4.6天，临床治愈率为79.3%（23/29）；微生物学治愈率为69.0%（20/29）铜绿：疗程11.7±4.5天，临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学治愈率为19.