慢性病理性疼痛的神经生物学机制课件

慢性病理性疼痛的神经生物学机制浙江大学医学院附属二院麻醉科严敏慢性病理性疼痛的神经生物学机制浙江大学医学院附属二院麻醉科1疼痛疼痛疼痛分类根据病程分类：急性疼痛慢性疼痛根据病理生理学分类：伤害感受性疼痛

神经病理性疼痛混合性疼痛疼痛分类根据病程分类：急性疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛概念：由于外周或中枢神经系统的损伤、病变或功能紊乱所引起的疼痛神经病理性疼痛分类：中枢性神经病理性疼痛周围性神经病理性疼痛神经病理性疼痛病因：代谢异常创伤缺血中毒遗传因素感染压迫免疫异常等多种原因神经病理性疼痛神经病理性疼痛概念：由于外周或中枢神经系统的损神经病理性疼痛发病率国际20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围神经痛（DNP），中国53%糖尿病患者病程中出现神经病理性并发症，但其诊断往往在中晚期

50岁以上的带状疱疹患者，在皮疹愈合3个月后，25-50%会发展为带状疱疹后神经痛高达20%的乳房切除术患者存在术后神经痛1/3的癌症患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)

神经病理性疼痛发病率国际20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围慢性病理性疼痛的神经生物学机制课件神经病理性疼痛的危害导致睡眠障碍：>60%的神经病理性疼痛患者的规律性疼痛令其难以入睡，疼痛强度和睡眠障碍程度呈正相关长期睡眠障碍会导致：60%的患者感觉日常生活疲惫不堪40%的患者会伴有困倦、乏力好、精神恍惚30%的患者出现失望、烦躁等精神障碍

生活质量的下降各种功能的受损

焦虑、抑郁

神经病理性疼痛的危害导致睡眠障碍：>60%的神经病理性疼痛治疗效果神经病理性疼痛目前无有效疗法，期待新药上市

仅22%~42%的患者对治疗表示满意

糖尿病周围神经痛DPN：早期症状单一、易诊断，而早期治疗可避免病情加重、减少并发症发生，改善患者整体情况

国际最新治疗理念强调早期诊断、早期治疗，减少诊断时间，节省时间及费用

神经病理性疼痛治疗效果神经病理性疼痛目前无有效疗法，期待新药表国际指南对神经病理性疼痛一线用药的推荐

2010年英国临床研究所（NICE）指南中枢、外周神经病理性疼痛唯一药物：普瑞巴林

2008年美国国家健康防止研究和质量代理之临床系统研究中心（ICSI）指南神经病理性疼痛A级推荐：三环类抗抑郁药、普瑞巴林、加巴喷丁、拉莫三嗪

2007年国家疼痛研究学会（IASP）专家共识治疗带状疱疹后神经痛一线用药：抗抑郁药、钙离子通道调节剂（普瑞巴林、加巴喷丁）、局部麻醉药

2007年加拿大疼痛学会（CPS）指南神经病理性疼痛一线用药：三环类抗抑郁药、普瑞巴林、加巴喷丁

2006年欧洲神经科学联盟（EFNS）指南痛性多发性神经病(PPN)一线用药：普瑞巴林、加巴喷丁、三环类抗抑郁药

带状疱疹后神经痛（PHN）一线用药：普瑞巴林、加巴喷丁、利多卡因、三环类抗抑郁药

中枢性疼痛一线用药：普瑞巴林、阿米替林、加巴喷丁

2006年美国疼痛教育学会（ASPE）指南DPN一线用药：杜洛西丁、普瑞巴林、氧可酮、三环类抗抑郁药表国际指南对神经病理性疼痛一线用药的推荐2010年英国临疼痛的双重角色生理功能---机体的自我保护“无痛人”---国内外都曾发现天生没有痛觉的人.这些人的生活并不愉快，在他们身上时常伤痕累累，就因为他们受伤后不痛，也就失去了对受伤的警惕.所以时常是受伤后留下瘢痕.这些人受伤不痛，所以不易发现在什么地方受了伤因而得不到治疗，伤势会逐渐加重，最后留下残疾失去痛觉才是真正的不幸。

疼痛的双重角色生理功能---机体的自我保护疼痛的双重角色疾病---机体应激反应：疼痛引起机体应激反应。交感内分泌系统功能亢进，儿茶酚胺及肾上腺皮质激素分泌增多，机体分解代谢增强，神经系统功能亢进引起疲劳，机体血压升高，心率加快引起头晕目眩疼痛的双重角色疾病---机体应激反应：疼痛引起机体应激反应。研究简史疼痛：对于生物种生存极其重要的一种自身情感（homeostaticemotion）——CharlesDarwin疼痛激活皮肤到大脑之间的通道

——17世纪的生理学家RenéDescartes强度假说理论（intensityhypithesis，疼痛是由强烈的刺激神经纤维引起的）特异性假说理论（specificityhypothesis，疼痛是由强烈的刺激特异性的受体引起的

——19世纪研究简史疼痛：对于生物种生存极其重要的一种自身情感（home疼痛的硬连接（hard-wired）理论，认为疼痛是固定的部位之间相互联系产生介导疼痛信号传导的神经发生了可塑性的变化即神经可塑性研究简史研究简史生理性疼痛与病理性疼痛的特点生理性疼痛仅能由伤害性刺激引起持续时间较短是引起机体的防御反应，对机体有保护作用病理性疼痛由损伤、炎症和肿瘤等各种疾病引起。自发性疼痛痛阈下降，即非伤害性刺激亦可引起疼痛痛反应增强持续时间长，有时病灶去除或损伤痊愈后，疼痛依然存在生理性疼痛与病理性疼痛的特点仅能由伤害性刺激引起持续时间较短生理性疼痛的传导途径生理性疼痛的传导途径生理性疼痛病理性疼痛病理性疼痛的表现：

自发性疼痛（spontaneouspain）：没有任何病理性因素状态下的疼痛

痛觉过敏或痛觉增强（hyperalgesia）：对疼痛刺激的敏感性增加，同样的刺激引起疼痛程度的增加

触诱发痛（tactileallodynia）：非伤害性刺激如轻触就能引发痛觉生理性疼痛病理性疼痛病理性疼痛的表现病理性疼痛的表现病理性疼痛的机制——神经可塑性变化病理性疼痛的机制——神神经可塑性功能可塑性分子水平：活动依赖性方式（如磷酸化）或者局限化（如胞吞或者转运）突触水平：突触前神经递质的释放增加或者突触后受体数目的表达增加细胞水平：兴奋性增加，感受域的扩大网络水平：感受刺激的的细胞数目增加，兴奋性的扩布增加神经可塑性功能可塑性功能可塑性功能可塑性结构可塑性突触脊：突触脊的数目增多，形态的增大连接：轴突发芽增多或者退化减少细胞数目：细胞的增殖（如小胶质细胞和星型胶质细胞）或者萎缩（如抑制性中间神经元）神经可塑性结构可塑性神经可塑性结构可塑性结构可塑性病理性疼痛的外周可塑性变化伤害性感受器的敏感化——正反馈机制伤害性刺激激活离子通道引起膜的去极化，钙离子内流，内流的钙离子引起原本储存在囊泡内的神经肽类物质以及谷氨酸盐的释放，这些物质再进一步激活膜上的受体以及增加伤害性刺激引起的化学介质的释放病理性疼痛的外周可塑性变化伤害性感受器的敏感化——正反馈机制外周伤害性信号传导的直接或间接通路外周伤害性信号传导的直接或间接通路伤害性感受器激活后引起的下游第二信使通路伤害性感受器激活后引起的下游第二信使通路伤害性感受器的敏感化伤害性感受器的敏感化病理性疼痛的中枢可塑性变化抑制作用的减弱：如中间抑制性神经元的作用降低突触前神经递质释放的增加突触后兴奋性的增加：受体数目的增加，兴奋性增加小胶质细胞和星型胶质细胞释放神经调质的调节病理性疼痛的中枢可塑性变化抑制作用的减弱：如中间抑制性神经元病理性疼痛引起痛觉过敏的中枢机制病理性疼痛引起痛觉过敏的中枢机制介导中枢敏感化的通路及其分子机制介导中枢敏感化的通路及其分子机制神经病理性疼痛的评估：IDPain量表自测题

评

分是否您是否出现针刺般疼痛？10您是否出现烧灼样疼痛？10您是否出现麻木感？10您是否出现触电般疼痛？10您的疼痛是否会因为衣服或床单的触碰而加剧？10您的疼痛是否只出现在关节部位？-10总分：

最高分=5

最低分=-1

神经病理性疼痛的评估：IDPain量表自测题评

分是结果分析总分

-1012345分析

基本排除

神经病理性疼痛不完全排除患

神经病理性疼痛考虑患

神经病理性疼痛高度考虑患

神经病理性疼痛结果分析总分-1012345分析基总结病理性疼痛是临床常见但却缺乏有效治疗手段的症状和疾病其发生、发展和维持的神经生物学机制及其临床治疗的研究

——现代医学前沿具有挑战性的课题总结病理性疼痛是临床常见但却缺乏有效治疗手段的症状和疾病参考文献：RussellPortenoy,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2006(22)8:1555-1565

参考文献：谢谢！谢谢！34慢性病理性疼痛的神经生物学机制浙江大学医学院附属二院麻醉科严敏慢性病理性疼痛的神经生物学机制浙江大学医学院附属二院麻醉科35疼痛疼痛疼痛分类根据病程分类：急性疼痛慢性疼痛根据病理生理学分类：伤害感受性疼痛

神经病理性疼痛混合性疼痛疼痛分类根据病程分类：急性疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛概念：由于外周或中枢神经系统的损伤、病变或功能紊乱所引起的疼痛神经病理性疼痛分类：中枢性神经病理性疼痛周围性神经病理性疼痛神经病理性疼痛病因：代谢异常创伤缺血中毒遗传因素感染压迫免疫异常等多种原因神经病理性疼痛神经病理性疼痛概念：由于外周或中枢神经系统的损神经病理性疼痛发病率国际20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围神经痛（DNP），中国53%糖尿病患者病程中出现神经病理性并发症，但其诊断往往在中晚期

50岁以上的带状疱疹患者，在皮疹愈合3个月后，25-50%会发展为带状疱疹后神经痛高达20%的乳房切除术患者存在术后神经痛1/3的癌症患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)

神经病理性疼痛发病率国际20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围慢性病理性疼痛的神经生物学机制课件神经病理性疼痛的危害导致睡眠障碍：>60%的神经病理性疼痛患者的规律性疼痛令其难以入睡，疼痛强度和睡眠障碍程度呈正相关长期睡眠障碍会导致：60%的患者感觉日常生活疲惫不堪40%的患者会伴有困倦、乏力好、精神恍惚30%的患者出现失望、烦躁等精神障碍

生活质量的下降各种功能的受损

焦虑、抑郁

神经病理性疼痛的危害导致睡眠障碍：>60%的神经病理性疼痛治疗效果神经病理性疼痛目前无有效疗法，期待新药上市

仅22%~42%的患者对治疗表示满意

糖尿病周围神经痛DPN：早期症状单一、易诊断，而早期治疗可避免病情加重、减少并发症发生，改善患者整体情况

国际最新治疗理念强调早期诊断、早期治疗，减少诊断时间，节省时间及费用

神经病理性疼痛治疗效果神经病理性疼痛目前无有效疗法，期待新药表国际指南对神经病理性疼痛一线用药的推荐

2010年英国临床研究所（NICE）指南中枢、外周神经病理性疼痛唯一药物：普瑞巴林

2008年美国国家健康防止研究和质量代理之临床系统研究中心（ICSI）指南神经病理性疼痛A级推荐：三环类抗抑郁药、普瑞巴林、加巴喷丁、拉莫三嗪

2007年国家疼痛研究学会（IASP）专家共识治疗带状疱疹后神经痛一线用药：抗抑郁药、钙离子通道调节剂（普瑞巴林、加巴喷丁）、局部麻醉药

2007年加拿大疼痛学会（CPS）指南神经病理性疼痛一线用药：三环类抗抑郁药、普瑞巴林、加巴喷丁

2006年欧洲神经科学联盟（EFNS）指南痛性多发性神经病(PPN)一线用药：普瑞巴林、加巴喷丁、三环类抗抑郁药

带状疱疹后神经痛（PHN）一线用药：普瑞巴林、加巴喷丁、利多卡因、三环类抗抑郁药

中枢性疼痛一线用药：普瑞巴林、阿米替林、加巴喷丁

2006年美国疼痛教育学会（ASPE）指南DPN一线用药：杜洛西丁、普瑞巴林、氧可酮、三环类抗抑郁药表国际指南对神经病理性疼痛一线用药的推荐2010年英国临疼痛的双重角色生理功能---机体的自我保护“无痛人”---国内外都曾发现天生没有痛觉的人.这些人的生活并不愉快，在他们身上时常伤痕累累，就因为他们受伤后不痛，也就失去了对受伤的警惕.所以时常是受伤后留下瘢痕.这些人受伤不痛，所以不易发现在什么地方受了伤因而得不到治疗，伤势会逐渐加重，最后留下残疾失去痛觉才是真正的不幸。

疼痛的双重角色生理功能---机体的自我保护疼痛的双重角色疾病---机体应激反应：疼痛引起机体应激反应。交感内分泌系统功能亢进，儿茶酚胺及肾上腺皮质激素分泌增多，机体分解代谢增强，神经系统功能亢进引起疲劳，机体血压升高，心率加快引起头晕目眩疼痛的双重角色疾病---机体应激反应：疼痛引起机体应激反应。研究简史疼痛：对于生物种生存极其重要的一种自身情感（homeostaticemotion）——CharlesDarwin疼痛激活皮肤到大脑之间的通道

——17世纪的生理学家RenéDescartes强度假说理论（intensityhypithesis，疼痛是由强烈的刺激神经纤维引起的）特异性假说理论（specificityhypothesis，疼痛是由强烈的刺激特异性的受体引起的

——19世纪研究简史疼痛：对于生物种生存极其重要的一种自身情感（home疼痛的硬连接（hard-wired）理论，认为疼痛是固定的部位之间相互联系产生介导疼痛信号传导的神经发生了可塑性的变化即神经可塑性研究简史研究简史生理性疼痛与病理性疼痛的特点生理性疼痛仅能由伤害性刺激引起持续时间较短是引起机体的防御反应，对机体有保护作用病理性疼痛由损伤、炎症和肿瘤等各种疾病引起。自发性疼痛痛阈下降，即非伤害性刺激亦可引起疼痛痛反应增强持续时间长，有时病灶去除或损伤痊愈后，疼痛依然存在生理性疼痛与病理性疼痛的特点仅能由伤害性刺激引起持续时间较短生理性疼痛的传导途径生理性疼痛的传导途径生理性疼痛病理性疼痛病理性疼痛的表现：

自发性疼痛（spontaneouspain）：没有任何病理性因素状态下的疼痛

痛觉过敏或痛觉增强（hyperalgesia）：对疼痛刺激的敏感性增加，同样的刺激引起疼痛程度的增加

触诱发痛（tactileallodynia）：非伤害性刺激如轻触就能引发痛觉生理性疼痛病理性疼痛病理性疼痛的表现病理性疼痛的表现病理性疼痛的机制——神经可塑性变化病理性疼痛的机制——神神经可塑性功能可塑性分子水平：活动依赖性方式（如磷酸化）或者局限化（如胞吞或者转运）突触水平：突触前神经递质的释放增加或者突触后受体数目的表达增加细胞水平：兴奋性增加，感受域的扩大网络水平：感受刺激的的细胞数目增加，兴奋性的扩布增加神经可塑性功能可塑性功能可塑性功能可塑性结构可塑性突触脊：突触脊的数目增多，形态的增大连接：轴突发芽增多或者退化减少细胞数目：细胞的增殖（如小胶质细胞和星型胶质细胞）或者萎缩（如抑制性中间神经元）神经可塑性结构可塑性神经可塑性结构可塑性结构可塑性病理性疼痛的外周可塑性变化伤害性感受器的敏感化——正反馈机制伤害性刺激激活离子通道引起膜的去极化，钙离子内流，内流的钙离子引起原本储存在囊泡内的神经肽类物质以及谷氨酸盐的释放，这些物质再进一步激活膜上的受体以及增