脑梗死抗凝治疗解读课件

脑梗死的抗凝治疗指南解读邓美英西安交通大学医学院第一附属医院神经内科精选ppt脑梗死的抗凝治疗指南解读邓美英精选ppt1血栓/栓塞是脑梗塞的主要原因20%25%30%20%Rarities5%75%精选ppt血栓/栓塞是脑梗塞的主要原因20%25%30%20%2动脉粥样硬化性血栓形成机制血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂－－＋溶栓精选ppt动脉粥样硬化性血栓形成机制血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布32005

FirstoralDTI1993

FirstcommerciallyavailableLMWH1998

FirstcommerciallyavailableDTI2001

FirstcommerciallyavailablesyntheticfactorXainhibitor抗凝治疗的历史

1940s

Heparinavailablecommercially1954

Warfarinavailable

commerciallyORALAGENTSINJECTABLEAGENTS19301940195019601970198019902000200550YearsAC=anticoagulant;DTI=directthrombininhibitor;LMWH=low-molecular-weightheparin.ACManagementServices肝素低分子肝素戊聚糖钠华法林直接凝血酶抑制剂精选ppt2005

FirstoralDTI1993

First4AHA急性缺血性卒中的早期治疗指南2013版精选pptAHA急性缺血性卒中的早期治疗指南2013版精选ppt5脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐）r-tPA静脉溶栓预防复发抗血小板防止并发症康复可能的药物治疗:动（静）脉溶栓/取栓他汀类药物3-4.5小时4.5-24小时24-48小时风险与获益的权衡——脑梗死急性期不推荐抗凝治疗精选ppt脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐）r-tPA静脉溶栓预防复发可62013AHA指南-急性期抗凝治疗1.阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（Ⅱb类，B级）这些药物应当在临床试验中使用（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（Ⅱb类，B级）。（新建议）3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（Ⅲ类，A级）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（Ⅲ类，A级）。（与以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（Ⅲ类，A级）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉rtPA后24h内开始抗凝治疗（Ⅲ类，B级）。（与以前的指南相同）精选ppt2013AHA指南-急性期抗凝治疗1.阿加曲班或其他凝血酶7FISS研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院开展研究对象：20个月内筛选308例患者(年龄<80岁，发病<48小时)研究方法：随机、安慰剂对照、双盲的观察结论：治疗急性缺血性中风患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5个病人中有1个病人可以避免死亡或生活依赖NEJM，1995;333,1588-1593急性期抗凝治疗临床试验在欧洲进行的FISS-bis研究显示，LMWH与安慰剂相比较，未发现减少死亡和生活依赖精选pptFISS研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究机构：在覆盖二百万人8FISS-tris研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究对象：353例重度颅内大动脉狭窄/闭塞脑梗塞（那屈肝素钙组180例，阿司匹林组173例）年龄<80岁，发病<48小时)研究方法：随机、对照、双盲的观察低分子量肝素和阿司匹林治疗10天,继以口服阿司匹林治疗结果显示:--6个月时低分子量肝素组预后良好(巴氏指数≥85分)的比例高于阿司匹林组(73%对69%)--改良Rankin量表评分为0~1分的比例亦高于阿司匹林组(OR=1.55)--而两组梗死后出血转换的危险相似LancetNeurol2007;6:407-413急性期抗凝治疗临床试验精选pptFISS-tris研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究对象：359低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识20051、临床上对房颤、频繁发作TIA，或椎-基底动脉TIA患者可考虑选用抗凝治疗。2、低分子肝素并非适用于所有急性缺血性卒中患者。3、对于合并颅内血管狭窄的急性卒中患者，低分子肝素治疗有效。4、如果患者因房颤、夹层动脉瘤等，拟长期应用华法林，治疗卒中时可以考虑应用低分子肝素。精选ppt低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识20051、临床上对10

2010中国急性缺血性卒中指南推荐(1)对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。(2)关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(Ⅳ级推荐，D级证据)。(3)特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂(Ⅰ级推荐，B级证据)。精选ppt2010中国急性缺血性卒中指南推荐精选ppt11非瓣膜病房颤脑栓塞的抗栓治疗房颤心房内血流缓慢，与静脉内血栓类型相同，因此房颤血栓栓塞的预防应该以抗凝药物为适宜房颤并栓塞性脑卒中抗凝治疗的目的：①防止血栓蔓延②防止心脏新的栓子生成房颤并栓塞性脑卒中急性期4.5h以内静脉溶栓精选ppt非瓣膜病房颤脑栓塞的抗栓治疗房颤心房内血流缓慢，与静脉内血栓122012心房颤动抗凝治疗中国专家共识心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同精选ppt2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识心源性卒中后的最初2周内13房颤所致卒中显著增加致残率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后严重残疾发生率（%）显著增加卒中复发的危险

精选ppt房颤所致卒中显著增加致残率Linetal.stroke14最新房颤处理指南2012ESC心房颤动指南2012美国胸科医师协会ACCP92012英国NICE心房颤动指南2012加拿大心房颤动指南2012心房颤动导管和外科消融专家共识2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识精选ppt最新房颤处理指南2012ESC心房颤动指南精选ppt15

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt16房颤患者卒中风险分层方法–CHADS2评分

基线特征分值C充血性心力衰竭1H高血压1A年龄>75岁1D糖尿病1S卒中或短暂脑缺血病史2脑卒中发生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分1.92.845.98.512.518.2051015200123456精选ppt房颤患者卒中风险分层方法–CHADS2评分

基线特征分值C17引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布CHADS2≥2者给予口服抗凝药既往有房颤病史的患者，CHADS2≥2者给予OAC*P≤0.005vs.北美*****10%精选ppt引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结18房颤患者卒中预防策略CHADS2评分风险分层预防策略≥2高危口服抗凝药物1中危阿司匹林（75~100mg,qd)或口服抗凝药物0低危无需治疗在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。精选ppt房颤患者卒中预防策略CHADS2评分风险分层预防策略≥2高危19华法林抗凝效果和地位受到认同

---与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降64％1.Hartetal.AnnInternMed2007;146;857-867.*对照组的患者允许使用安慰剂N＝2900对所有卒中：相对危险下降64％对缺血性卒中相对危险下降67％AFASAKI,1989(2);1990(3)SPAFI,1991(5)BAATAF,1990(4)CAFA,1991(6)SPINAF,1992(7)EAFT,1993(8)全部试验[N=6]100%50%0–50%–100%安慰剂/对照组更优华法林更优研究，年（参考文献）相对危险降低(95%CI)剂量调整的华法林对比安慰剂或无治疗精选ppt华法林抗凝效果和地位受到认同

---与安慰剂相比，使卒中的20华法林抗凝效果和地位受到认同

---华法林优于抗血小板治疗N=11,748卒中相对危险下降37%在进行荟萃分析的11项试验中，有8项与阿司匹林进行对比，3项与其他抗血小板治疗进行对比1.Hartetal.AnnInternMed2007;146;857-867.AFASAKI,1989(2);1990(3)AFASAKⅡ,1998(14)ChineseATAFS,2006(30)EAFT,1993(8)阿司匹林试验(n=8)*ACTIVEW,2006(28)全部抗血小板试验

[N=11]研究，年（参考文献）相对危险降低(95%CI)剂量调整的华法林对比抗血小板药物SPAFⅡ,1994(10)年龄≤75岁年龄>75岁NASPEAF,2004(25)PATAF,1999(16)SIFA,1997(12)100%50%0–50%–100%抗血小板药物更优华法林更优精选ppt华法林抗凝效果和地位受到认同

---华法林优于抗血小板治疗N21华法林的使用方法剂量初始给药从低剂量（如1.5mg/d或3.0mg/d）开始，如初始剂量治疗INR不达标时，一般可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐渐递增并连续（每3~5天）检测INR，直至达到目标值特殊人群*应从更低剂量开始用药INR监测目标INR值：2-3（老年患者与一般成年人采取相同的INR目标值）*如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者精选ppt华法林的使用方法剂量*如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾22华法林的使用方法INR监测频度治疗初期,INR检测1次/3-5日当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可。稳定的患者最长可3个月检测一次。如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其它疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。

精选ppt华法林的使用方法INR监测频度精选ppt23影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等药物水肿、华法林耐药、甲低等肝脏疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜；参类、银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响精选ppt影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥24

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt25房颤患者出血风险评估的标准1.PistersR,etal.Chest2010;138:1093–1100.2.GageBF,etal.AmHeartJ2006;151:713–719.3.FangMC,etal.JAmCollCardiol2011;58:395–401.123HAS-BLED(高血压，肾脏/肝脏功能异常，卒中，具有出血病史或倾向，INR易变，老年，共用药物/酒精)1ATRIA(心房颤动的抗凝治疗与危险因素)3HEMORR2HAGES(肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年龄超过75岁)，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压(未控制)，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中2精选ppt房颤患者出血风险评估的标准1.PistersR,et26应用口服抗凝药物时出血风险的评估HAS-BLED评分系统评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施。华法林的初始剂量应更低，并加强监测说明：“高血压”系指收缩压>160mmHg；“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L者；“肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。精选ppt应用口服抗凝药物时出血风险的评估HAS-BLED评分系统评分27HAS-BLED得到所有更新指南的推荐和ATRIA评分相比，具有更强的预测性；和其他评分标准相比，HAS-BLED评分包括

可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素和出血以及大出血/颅内出血事件具有

更强的临床相关性其有效性在多项独立的队列研究中得到证实ROLDANV,etal.CHEST2012ApostolakisS,etal.JAmCollCardiol2012精选pptHAS-BLED得到所有更新指南的推荐和ATRIA评分相比28正确使用HAS-BLED评分评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高HAS-BLED用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识(例如：血压、不稳定的INR和伴随药物)不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分≥3分，应使用低剂量：达比加群110mgbid（IIaB），利伐沙班15mgqd（IIaC）

精选ppt正确使用HAS-BLED评分评分为0~2分者属于出血低风险患29

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt30目前抗凝药种类凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：

Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林Xa因子抑制剂：

Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班

）精选ppt目前抗凝药种类精选ppt31新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！精选ppt新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIa32新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶IIa抑制剂达比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF阿哌沙班ARISTOT依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝药物VS.华法林（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成精选ppt新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶IIa抑制剂达比加群33RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度肾功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2项或以上：年龄≥80岁，体重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2评分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2评分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比较1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.精选pptRELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开34新型口服抗凝药的共同优势疗效不劣于、甚至优于华法林较华法林显著降低颅内出血的发生率疗效可预测无需监测较少的药物食物相互作用精选ppt新型口服抗凝药的共同优势疗效不劣于、甚至优于华法林精选ppt35颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险下降34%相对风险下降34%相对风险下降31%精选ppt颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林事件发36CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房颤指南：抗凝药物的选择<65岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估(CHA2DS2-VASc评分)01≥2评估出血风险(HAS-BLED评分);

考虑患者评价/偏好新型抗凝药;

利伐沙班,达比加群阿哌沙班维生素

K拮抗剂不进行抗栓治疗口服抗凝药是非瓣膜性房颤瓣膜性房颤精选pptCammAJetal.EurHeartJ20137ACCP2012房颤指南：抗凝药物的选择卒中风险推荐治疗CHADS2=0不进行抗栓治疗(优选)或阿司匹林(2B)CHADS2=1口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1B)，阿司匹林(2B)，或阿司匹林+氯吡格雷(2B)不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(2B)CHADS2≥2口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1A)，阿司匹林(1B)，或阿司匹林+氯吡格雷(1B)不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(1B)华法林INR目标值2.5(范围2-3)阿司匹林:75-325mg/日YouJJetal.Chest2012;141（2suppl）：e531S-75S.精选pptACCP2012房颤指南：抗凝药物的选择卒中风险推荐治疗C382012年加拿大房颤指南CHADS2=0CHADS2=1CHADS2≥2无抗凝ASAOAC卒中风险升高OACOAC无卒中额外风险因素女性或血管疾病≥65岁或合并女性和血管疾病*存在明显风险/利益的患者，ASA是一种合理选择方案在CHADS2评分低（CHADS2=0）的情况下，年龄>65岁、血管疾病和女性等额外风险因素会增加卒中风险CanadianJournalofCardiology28(2012)125–136精选ppt2012年加拿大房颤指南CHADS2=0CHADS2=1CH39心房颤动抗凝治疗中国专家共识

2012CHADS2评分风险分层预防策略≥2高危OAC1中危OAC>ASA0低危无需治疗在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷精选ppt心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012CHADS2评分风险分40

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt41

目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板药物(包含阿司匹林单药治疗)和口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者更是如此。ESC2012房颤指南:阿司匹林应用支持证据有限CammAJetal.EurHeartJ2012精选ppt目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防42存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围精选ppt存在众多食物和药物之间的相互作用华法林存在临床使用局限性需要43推荐意见推荐类别证据级别在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACsIB根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房颤指南:所有新型抗凝药均优先于华法林精选ppt推荐意见推荐类别证据级别在华法林剂量调整用药INR不稳定或相44ESC2012房颤指南对新型抗凝药的推荐推荐意见推荐级别证据水平利伐沙班优先选择

20mgqd利伐沙班15mgod用于:HAS-BLED≥3中度肾功能不全:CrCl30-49mL/minIIIaAC达比加群优先选择150mgbid

达比加群110mgbid用于:

≥80岁的老年患者联合应用相互作用的药物如维拉帕米HAS-BLED≥3中度肾功能不全:CrCl30-49mL/minIIIaAB所有新型抗凝药均不推荐用于严重肾功能不全的患者(CrCl<30mL/min)IIIA所有服用新型抗凝药的患者均需每年评估其肾功能

(CrCl);中度肾功能不全的患者应更为频繁IIBCammAJetal.EurHeartJ2012精选pptESC2012房颤指南推荐意见推荐级别证据水平利伐沙班优452012ESC房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证据表明一种药物显著优于另一种。精选ppt2012ESC房颤指南：需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型46

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt471.新型抗凝药如达比加群和Xa因子抑制剂，剂量与血药浓度和抗凝效应呈线性关系，出血风险不显著，且为固定剂量，半衰期短，不需要常规监测。2.但某些情形下仍需评估凝血功能，如急诊、极低体重或肥胖患者、儿科患者、肝肾功能不佳的患者、出现出血或血栓并发症的患者、外科干预前等。3.传统出凝血指标如PT/INR和aPTT可能并不完全适合。新型抗凝药抗凝活性的“监测”ThrombHaemost2010;103:34-39.精选ppt1.新型抗凝药如达比加群和Xa因子抑制剂，剂量与血药浓度和抗48抗凝治疗的几点说明由华法林换新抗凝药，一定要等INR<2.0用新抗凝药一定注意定期评价肾功能，特别是老年人常规凝血检查不能用来调整剂量或监测安全性，但以下检查可粗略估计药物作用：

——aPTT用于达比加群作用

——PT用于利伐沙班作用新抗凝药目前都没有特异拮抗剂精选ppt抗凝治疗的几点说明由华法林换新抗凝药，一定要等INR<2.049

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt50目前各国指南均不推荐脑梗塞急性期抗凝治疗抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一房颤抗凝治疗包括了卒中的一级和二级预防加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务华法林仍然为抗凝治疗的首选药物新型抗凝药将逐渐发挥其优势，在抗凝治疗中将占有重要地位总结精选ppt目前各国指南均不推荐脑梗塞急性期抗凝治疗总结精选ppt51

ThankYou!精选pptThankYou!精选ppt52脑梗死的抗凝治疗指南解读邓美英西安交通大学医学院第一附属医院神经内科精选ppt脑梗死的抗凝治疗指南解读邓美英精选ppt53血栓/栓塞是脑梗塞的主要原因20%25%30%20%Rarities5%75%精选ppt血栓/栓塞是脑梗塞的主要原因20%25%30%20%54动脉粥样硬化性血栓形成机制血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂－－＋溶栓精选ppt动脉粥样硬化性血栓形成机制血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布552005

FirstoralDTI1993

FirstcommerciallyavailableLMWH1998

FirstcommerciallyavailableDTI2001

FirstcommerciallyavailablesyntheticfactorXainhibitor抗凝治疗的历史

1940s

Heparinavailablecommercially1954

Warfarinavailable

commerciallyORALAGENTSINJECTABLEAGENTS19301940195019601970198019902000200550YearsAC=anticoagulant;DTI=directthrombininhibitor;LMWH=low-molecular-weightheparin.ACManagementServices肝素低分子肝素戊聚糖钠华法林直接凝血酶抑制剂精选ppt2005

FirstoralDTI1993

First56AHA急性缺血性卒中的早期治疗指南2013版精选pptAHA急性缺血性卒中的早期治疗指南2013版精选ppt57脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐）r-tPA静脉溶栓预防复发抗血小板防止并发症康复可能的药物治疗:动（静）脉溶栓/取栓他汀类药物3-4.5小时4.5-24小时24-48小时风险与获益的权衡——脑梗死急性期不推荐抗凝治疗精选ppt脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐）r-tPA静脉溶栓预防复发可582013AHA指南-急性期抗凝治疗1.阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（Ⅱb类，B级）这些药物应当在临床试验中使用（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（Ⅱb类，B级）。（新建议）3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（Ⅲ类，A级）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（Ⅲ类，A级）。（与以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（Ⅲ类，A级）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉rtPA后24h内开始抗凝治疗（Ⅲ类，B级）。（与以前的指南相同）精选ppt2013AHA指南-急性期抗凝治疗1.阿加曲班或其他凝血酶59FISS研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院开展研究对象：20个月内筛选308例患者(年龄<80岁，发病<48小时)研究方法：随机、安慰剂对照、双盲的观察结论：治疗急性缺血性中风患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5个病人中有1个病人可以避免死亡或生活依赖NEJM，1995;333,1588-1593急性期抗凝治疗临床试验在欧洲进行的FISS-bis研究显示，LMWH与安慰剂相比较，未发现减少死亡和生活依赖精选pptFISS研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究机构：在覆盖二百万人60FISS-tris研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究对象：353例重度颅内大动脉狭窄/闭塞脑梗塞（那屈肝素钙组180例，阿司匹林组173例）年龄<80岁，发病<48小时)研究方法：随机、对照、双盲的观察低分子量肝素和阿司匹林治疗10天,继以口服阿司匹林治疗结果显示:--6个月时低分子量肝素组预后良好(巴氏指数≥85分)的比例高于阿司匹林组(73%对69%)--改良Rankin量表评分为0~1分的比例亦高于阿司匹林组(OR=1.55)--而两组梗死后出血转换的危险相似LancetNeurol2007;6:407-413急性期抗凝治疗临床试验精选pptFISS-tris研究—亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究对象：3561低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识20051、临床上对房颤、频繁发作TIA，或椎-基底动脉TIA患者可考虑选用抗凝治疗。2、低分子肝素并非适用于所有急性缺血性卒中患者。3、对于合并颅内血管狭窄的急性卒中患者，低分子肝素治疗有效。4、如果患者因房颤、夹层动脉瘤等，拟长期应用华法林，治疗卒中时可以考虑应用低分子肝素。精选ppt低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识20051、临床上对62

2010中国急性缺血性卒中指南推荐(1)对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。(2)关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(Ⅳ级推荐，D级证据)。(3)特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂(Ⅰ级推荐，B级证据)。精选ppt2010中国急性缺血性卒中指南推荐精选ppt63非瓣膜病房颤脑栓塞的抗栓治疗房颤心房内血流缓慢，与静脉内血栓类型相同，因此房颤血栓栓塞的预防应该以抗凝药物为适宜房颤并栓塞性脑卒中抗凝治疗的目的：①防止血栓蔓延②防止心脏新的栓子生成房颤并栓塞性脑卒中急性期4.5h以内静脉溶栓精选ppt非瓣膜病房颤脑栓塞的抗栓治疗房颤心房内血流缓慢，与静脉内血栓642012心房颤动抗凝治疗中国专家共识心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同精选ppt2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识心源性卒中后的最初2周内65房颤所致卒中显著增加致残率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后严重残疾发生率（%）显著增加卒中复发的危险

精选ppt房颤所致卒中显著增加致残率Linetal.stroke66最新房颤处理指南2012ESC心房颤动指南2012美国胸科医师协会ACCP92012英国NICE心房颤动指南2012加拿大心房颤动指南2012心房颤动导管和外科消融专家共识2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识精选ppt最新房颤处理指南2012ESC心房颤动指南精选ppt67

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt68房颤患者卒中风险分层方法–CHADS2评分

基线特征分值C充血性心力衰竭1H高血压1A年龄>75岁1D糖尿病1S卒中或短暂脑缺血病史2脑卒中发生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分1.92.845.98.512.518.2051015200123456精选ppt房颤患者卒中风险分层方法–CHADS2评分

基线特征分值C69引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布CHADS2≥2者给予口服抗凝药既往有房颤病史的患者，CHADS2≥2者给予OAC*P≤0.005vs.北美*****10%精选ppt引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结70房颤患者卒中预防策略CHADS2评分风险分层预防策略≥2高危口服抗凝药物1中危阿司匹林（75~100mg,qd)或口服抗凝药物0低危无需治疗在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。精选ppt房颤患者卒中预防策略CHADS2评分风险分层预防策略≥2高危71华法林抗凝效果和地位受到认同

---与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降64％1.Hartetal.AnnInternMed2007;146;857-867.*对照组的患者允许使用安慰剂N＝2900对所有卒中：相对危险下降64％对缺血性卒中相对危险下降67％AFASAKI,1989(2);1990(3)SPAFI,1991(5)BAATAF,1990(4)CAFA,1991(6)SPINAF,1992(7)EAFT,1993(8)全部试验[N=6]100%50%0–50%–100%安慰剂/对照组更优华法林更优研究，年（参考文献）相对危险降低(95%CI)剂量调整的华法林对比安慰剂或无治疗精选ppt华法林抗凝效果和地位受到认同

---与安慰剂相比，使卒中的72华法林抗凝效果和地位受到认同

---华法林优于抗血小板治疗N=11,748卒中相对危险下降37%在进行荟萃分析的11项试验中，有8项与阿司匹林进行对比，3项与其他抗血小板治疗进行对比1.Hartetal.AnnInternMed2007;146;857-867.AFASAKI,1989(2);1990(3)AFASAKⅡ,1998(14)ChineseATAFS,2006(30)EAFT,1993(8)阿司匹林试验(n=8)*ACTIVEW,2006(28)全部抗血小板试验

[N=11]研究，年（参考文献）相对危险降低(95%CI)剂量调整的华法林对比抗血小板药物SPAFⅡ,1994(10)年龄≤75岁年龄>75岁NASPEAF,2004(25)PATAF,1999(16)SIFA,1997(12)100%50%0–50%–100%抗血小板药物更优华法林更优精选ppt华法林抗凝效果和地位受到认同

---华法林优于抗血小板治疗N73华法林的使用方法剂量初始给药从低剂量（如1.5mg/d或3.0mg/d）开始，如初始剂量治疗INR不达标时，一般可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐渐递增并连续（每3~5天）检测INR，直至达到目标值特殊人群*应从更低剂量开始用药INR监测目标INR值：2-3（老年患者与一般成年人采取相同的INR目标值）*如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者精选ppt华法林的使用方法剂量*如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾74华法林的使用方法INR监测频度治疗初期,INR检测1次/3-5日当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可。稳定的患者最长可3个月检测一次。如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其它疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。

精选ppt华法林的使用方法INR监测频度精选ppt75影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等药物水肿、华法林耐药、甲低等肝脏疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜；参类、银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响精选ppt影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥76

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt77房颤患者出血风险评估的标准1.PistersR,etal.Chest2010;138:1093–1100.2.GageBF,etal.AmHeartJ2006;151:713–719.3.FangMC,etal.JAmCollCardiol2011;58:395–401.123HAS-BLED(高血压，肾脏/肝脏功能异常，卒中，具有出血病史或倾向，INR易变，老年，共用药物/酒精)1ATRIA(心房颤动的抗凝治疗与危险因素)3HEMORR2HAGES(肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年龄超过75岁)，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压(未控制)，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中2精选ppt房颤患者出血风险评估的标准1.PistersR,et78应用口服抗凝药物时出血风险的评估HAS-BLED评分系统评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施。华法林的初始剂量应更低，并加强监测说明：“高血压”系指收缩压>160mmHg；“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L者；“肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。精选ppt应用口服抗凝药物时出血风险的评估HAS-BLED评分系统评分79HAS-BLED得到所有更新指南的推荐和ATRIA评分相比，具有更强的预测性；和其他评分标准相比，HAS-BLED评分包括

可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素和出血以及大出血/颅内出血事件具有

更强的临床相关性其有效性在多项独立的队列研究中得到证实ROLDANV,etal.CHEST2012ApostolakisS,etal.JAmCollCardiol2012精选pptHAS-BLED得到所有更新指南的推荐和ATRIA评分相比80正确使用HAS-BLED评分评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高HAS-BLED用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识(例如：血压、不稳定的INR和伴随药物)不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分≥3分，应使用低剂量：达比加群110mgbid（IIaB），利伐沙班15mgqd（IIaC）

精选ppt正确使用HAS-BLED评分评分为0~2分者属于出血低风险患81

卒中风险评估

出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价

抗凝药物的监测

特殊患者的抗凝治疗精选ppt卒中风险评估精选ppt82目前抗凝药种类凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：

Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林Xa因子抑制剂：

Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班

）精选ppt目前抗凝药种类精选ppt83新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！精选ppt新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIa84新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶IIa抑制剂达比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF阿哌沙班ARISTOT依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝药物VS.华法林（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成精选ppt新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶IIa抑制剂达比加群85RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度肾功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2项或以上：年龄≥80岁，体重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2评分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2评分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比较1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.精选pptRELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开86新型口服抗凝药的共同优势疗效不劣于、甚至优于华法林较华法林显著降低颅内出血的发生率疗效可预测无需监测较少的药物食物相互作用精选ppt新型口服抗凝药的共同优势疗效不劣于、甚至优于华法林精选ppt87颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险下降34%相对风险下降34%相对风险下降31%精选ppt颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林事件发88CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房颤指南：抗凝药物的选择<65岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估(CHA2DS2-VASc评分)01≥2评估出血风险(HAS-BLED评分);

考虑患者评价/偏好新型抗凝药;

利伐沙班,达比加群阿哌沙班维生素

K拮抗剂不进行抗栓治疗口服抗凝药是非瓣膜性房颤瓣膜性房颤精选pptCammAJetal.EurHeartJ20189ACCP2012房颤指南：抗凝药物的选择卒中风险推荐治疗CHADS2=0不进行抗栓治疗(优选)或阿司匹林(2B)CHADS2=1口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1B)，阿司匹林(2B)，或阿司匹林+氯吡格雷(2B)不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(2B)CHADS2≥2口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1A)，阿司匹林(1B)，或阿司匹林+氯吡格雷(1B)不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(1B)华法林INR目标值2.5(范围2-3)阿司匹林:75-325mg/日YouJJetal.Chest2012;141（2suppl）：e531S-75S.精选pptACCP2012房颤指南：抗凝药物的选择卒中风险推荐治疗C902012年加拿大房颤指南CHADS2=0CHADS2=1CHADS2≥2无抗凝ASAOAC卒中风险升高OACOAC无卒中额外风险因素女性或血管疾病≥65岁或合并女性和血管疾病*存在明显风险/利益的患者，ASA是一种合理选择方案在CHADS2评分低（CHADS2=0）的情况