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文档简介

血液病基因检测的临床意义血液病基因检测的临床意义1(优选)血液病基因检测的临床意义(优选)血液病基因检测的临床意义2骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

(MDS/MPN)是一种克隆性造血干细胞疾病,特点表现为MDS与MPD交叠,有多种“有效”造血及病态造血存在。慢性粒单核细胞白血病(CMML)

不典型慢性髓系白血病(aCML)

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)

不能分类的MDS/MPD四类骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

(M3骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS也是克隆性疾病,以无效造血为其特征引起血细胞减少,骨髓及血象一至多系细胞病态造血。骨髓增生异常综合征(MDS)MDS也是克隆性4MDS亚型分类亚型外周血象骨髓象

1.难治性贫血贫血;未见或罕见

仅红系增生异常,(RA)原始细胞原始细胞<5%,环形铁粒幼细胞<15%2.难治性贫血伴贫血;未见或罕见

仅红系增生异常,环形铁粒幼细胞原始细胞原始细胞<5%,(RARS)环形铁粒幼细胞≥15%3.难治性血细胞减少血细胞减少(二系或二系或多系细胞增生异常伴多系增生异常全系);未见Auer小体;≥10%;原始细胞<5%,(RCMD)未见或罕见原始细胞;未见Auer小体;单核细胞<1×109/L环形铁粒幼细胞<15%4.难治性血细胞减少血细胞减少(二系或二系或多系细胞增生异常伴多系增生异常和全系);未见Auer小体;≥10%;原始细胞<5%,环形铁粒幼细胞单核细胞<1×109/L未见Auer小体;(RCMD-RS)环形铁粒幼细胞≥15%MDS亚型分类5

亚型外周血象骨髓象5.难治性贫血伴血细胞减少,一系或多系细胞增生异常;原始细胞增多1型原始细胞<5%原始细胞5%~9%;(RAEB-1)未见Auer小体;未见Auer小体;单核细胞<1×109/L6.难治性贫血伴血细胞减少,一系或多系细胞增生异常;原始细胞增多2型原始细胞5%~19%原始细胞10%~19%;(RAEB-2)Auer小体(±);Auer小体(±);单核细胞<1×109/L7.未归类的MDS血细胞减少,单一髓系细胞增生异常;(MDS-U)未见或罕见原始细胞;原始细胞<5%;未见Auer小体;未见Auer小体;8.5q-综合征贫血;少叶核巨核细胞正常或增多;[del(5q)]血小板计数正常或增高;原始细胞<5%;原始细胞<5%;细胞遗传学检测仅见

del(5q)异常;未见Auer小体;亚型6AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病,WHO分型将AML分为

1.伴有特殊染色体的AML

2.伴有病态造血的AML

3.治疗相关的AML和MDS

※4.不伴特殊细胞遗传易位的AML

四亚型。急性髓细胞白血病(AML)AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病,WHO分71.伴有特殊细胞遗传易位的AML

(1)伴有t(8;21)(q22;q22)AML,

AML1(CBFα)/ETO的AML

(2)伴有inv(16)(p13;q22)或

t(16;16)(p13;q22),

CBFβ/MYH11的骨髓嗜酸粒细胞增多的AML

(3)伴有t(15;17)(q22;q1112),PML/RARα

及变异的急性早幼粒细胞白血病(APL)

(4)伴有11q23(MLL)异常增生的AML1.伴有特殊细胞遗传易位的AML

(1)伴有t(82.伴有多系血细胞增生异常的

急性髓细胞白血病

(1)由MDS或MDS/MPD转化而成

(2)发病前无MDS病史

2.伴有多系血细胞增生异常的

急性髓细胞白血病 9

3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

103.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他——融合蛋白可能获得新的功能,促使细胞转化易位使HOX11基因受控于TCRδ和TCRβ基因调控序列,导致其异常表达AML1ETO+患者对大剂量阿糖胞苷治疗效果好,具有较高的缓解率,无病生存期长,预后较其他AML亚型(M3除外)好对≤2岁的婴幼儿急性白血病患者应常规进行MLLAF4融合基因的检测以筛选出高危患者,给予强化治疗提高生存率5%(5/40),且均造成CML急粒单变(MDS-U)未见或罕见原始细胞;弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因难治性贫血贫血;15~30%成人ALL及3~5%儿童ALL16~26%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志未见Auer小体;霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)缺失部分可能为TAL1基因的调控序列,使TAL1基因表达失控,导致与染色体易位相似的表型2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者4.不伴特殊细胞遗传易位的AML

(1)未分化AML

(2)未成熟AML

(3)成熟AML

(4)急性粒单核细胞白血病

(5)急性单核细胞白血病

(6)急性红白血病

(7)急性巨核细胞白血病

(8)急性嗜碱细胞白血病

(9)伴骨髓纤维化的急性全髓增生

(10)髓细胞肉瘤3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(11血液病基因检测的临床意义培训课件12淋系肿瘤

B系肿瘤和T/NK细胞系肿瘤

又可分为两大类型

前体淋巴细胞肿瘤(淋系白血病)

外周或成熟淋巴细胞肿瘤(淋巴瘤)

前者指淋巴细胞分化的早期阶段起源的肿瘤

后者是分化成熟阶段来源的肿瘤淋系肿瘤

B系肿瘤和T/NK细胞系肿瘤

13B细胞系肿瘤

前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)

成熟(周围)B细胞肿瘤

B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)

B-细胞幼淋巴性细胞白血病(B-PLL)淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)

Burkitt淋巴瘤(BL)多毛细胞白血病(HCL)浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(PCM/PCL)脾边缘区B细胞淋巴瘤,±绒毛状淋巴细胞(SMZL)结外边缘区B细胞淋巴瘤,MALT型(MALT-MZL)结型边缘区B细胞淋巴瘤,±单核细胞样B细胞(MZL)滤泡性淋巴瘤(FL)套细胞淋巴瘤(MCL)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)B细胞系肿瘤14T细胞和NK细胞系肿瘤前体T细胞肿瘤前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/ALL)成熟(周围)T细胞肿瘤

T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)

T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)侵袭性NK细胞白血病(ANKCL)成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL)肠病型T细胞/淋巴瘤(ITCL)肝脾γδT细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病/Sezary综合征(MF/SS)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T细胞和NK细胞系肿瘤15霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型霍奇金淋巴瘤,1和2级(NSHL)富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL)淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL)霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)163.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他连续定量AML1ETO转录本水平可判定有高复发风险的患者,以便及早治疗干预以防血液学复发t(9;22)(q34;q11)3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他主要见于M4Eo,10%不伴异常嗜酸细胞M4,少见于M2不伴特殊细胞遗传易位的AML

四亚型。原始细胞<5%;分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因原始细胞<5%;伴有病态造血的AML

3.T细胞和NK细胞系肿瘤原始细胞<5%;RQPCR能实时反映体内AML1ETO水平。t(6;9)(p23;q34)骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

(MDS/MPN)套细胞淋巴瘤(MCL)B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)DNA碱基对替换,不一定引起蛋白质结构的改变。碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗?白血病

基因检测3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(17

基因突变是指由于DNA分子中发生碱基对的_________________而引起的___________的改变。┯┯┯┯

ATGC

TACG

┷┷┷┷┯┯┯┯┯

ATAGC

TATCG

┷┷┷┷┷┯┯┯

AGC

TCG

┷┷┷┯┯┯┯

ACGC

TGCG

┷┷┷┷增添替换缺失(D)(d1)(d2)(d3)增添、缺失或替换基因结构基因突变一定会导致生物性状的改变吗?基因突变是指由于DNA分子中发生碱基对的┯┯┯18mRNA:GAA甲乙丙丁DNA碱基对替换,不一定引起蛋白质结构的改变。结论:碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗?氨基酸:天冬氨酸天冬氨酸谷氨酸缬氨酸GAUGACGUAmRNA:GAA甲乙191、二战时,美国在日本的广岛、长崎投下两颗原子弹,导致白血病患者出生率增加。

2、苏丹红进入人体可产生致癌作用。3、乙肝病毒使肝细胞进一步变异,肝细胞不凋亡,而且不断地再生,就形成了肝癌。内因:DNA复制时自身也偶尔发生错误物理因素化学因素生物因素基因突变原因:1、二战时,美国在日本的广岛、长崎投下两颗原子弹,导致白血病20基因突变的特点

大多数基因突变对生物体是有害的,只有少数是有利的,有些既无害也无益。多数有害基因突变的特点大多数基因突变对生物体是有害的,只有少21结果:增殖过度,分化阻断,凋亡受抑结果:增殖过度,分化阻断,凋亡受抑22白血病的分子检测SouthernblotNorthernblotWesternblotFISHPCR测序芯片白血病的分子检测Southernblot23白血病的分子检测PCR方法优点快速灵敏特异PCR方法缺点假阳性假阴性!白血病的分子检测PCR方法优点24MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用此基因突变主要见于MPD和MDS,另可存在于部分AML尤M23;q23),t(11;17)(q23;q21)(MDS-U)未见或罕见原始细胞;16~26%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志Southernblot(MDS-U)未见或罕见原始细胞;T细胞和NK细胞系肿瘤原始细胞<5%;易位使TAL1基因与TCRδ位点并置,其5´端正常转录调节被TCRδ5´部分所取代,而后者在T细胞中有高表达2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者结节硬化型霍奇金淋巴瘤,1和2级(NSHL)05%,需应用FISH或RTPCR方法提高检测阳性率此类患者进行分子监测有助于判断患者预后,调整治疗方案患者对标准治疗方案很可能无效,需给予强化治疗。未见或罕见仅红系增生异常,_________________而引起的___________的改变。_________________而引起的___________的改变。未见或罕见仅红系增生异常,9号染色体的断裂点与CML相同,但22号染色体断裂点具有异质性治疗相关的AML和MDS

※4.白血病的分子检测PCR仅适用于染色体断裂点丛集于相对小的范围内(<2kb),如TALL中SILTAL1。RTPCR可用于染色体断裂点跨越很大的区域的融合基因。巢式RTPCR可显著提高反应的特异性,增加扩增效率。RQPCR可定量扩增产物。MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用白25白血病分子检测的临床应用白血病的分子生物学检查对白血病诊断分型及预后判断有以下几方面意义补充MIC检查的不足发现新的亚型监测白血病的微小残留病灶(MRD)为研究白血病的发病机制打下基础白血病分子检测的临床应用白血病的分子生物学检查对白血病诊断分26白血病分子检测的临床应用PCR方法检测MRD常用的分子标志

白血病分子检测的临床应用PCR方法检测M27血液病基因检测的临床意义培训课件28血液病基因检测的临床意义培训课件29血液病基因检测的临床意义培训课件30AML1ETOt(8;21)(q22;q22)6~8%原发性AML,在M2中的阳性率为20~40%,在M2b中阳性率为90%少见于M4和M1,极少见于MDS和骨髓增生综合症AML1ETO+白血病细胞有一定程度的分化能力,能分化至较成熟的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,且对化疗反应较敏感AML1ETO+患者对大剂量阿糖胞苷治疗效果好,具有较高的缓解率,无病生存期长,预后较其他AML亚型(M3除外)好AML1ETOt(8;21)(q22;q22)31AML1ETO对初发患者进行t(8;21)和AML1ETO融合基因的检测对其预后判断及治疗方案的制定相当重要AML1ETO定性结果不能用于评价患者MRD情况RQPCR能实时反映体内AML1ETO水平。连续定量AML1ETO转录本水平可判定有高复发风险的患者,以便及早治疗干预以防血液学复发AML1ETO对初发患者进行t(8;21)和AML1ETO融32血液病基因检测的临床意义培训课件33PMLRARαt(15;17)(q22;q21),98%M3患者阳性继t(15;17)之后,又先后发现4种M3特异的累及RARα的变异性染色体易位t(5;17)(q35;q21),t(11;17)(q13;q21),dup(17)(q21.3;q23),t(11;17)(q23;q21)分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因临床上,具有PLZFRARα或STAT5bRARα融合基因患者对ATRA治疗不敏感,其余三种染色体易位患者经ATRA治疗可获完全缓解PMLRARαt(15;17)(q22;q21),98%34PMLRARαAPL累及的RARα基因及其伙伴基因结构示意图

PMLRARαAPL累及的RARα基因及其伙伴基因结构示意图35PMLRARα由于PML基因断裂点不同,产生3种不同的PMLRARα异构体约55%的M3患者为L型,40%为S型,5%为V型,且每位患者只表达一种PMLRARα融合蛋白形态学上S型白血病细胞常为低分化的并且这些患者可见继发细胞遗传学异常,V型APL患者的白血病细胞体外对ATRA的敏感度低PMLRARα由于PML基因断裂点不同,产生3种不同的PML36PMLRARαRTPCR检测PMLRARα是敏感且特异的APL诊断方法,还能用于治疗后MRD监测。PMLRARα阳性提示的分子复发常早于临床复发36个月,为临床采取进一步治疗措施提供了保障RQPCR能有效反映患者在发病、治疗、缓解、复发整个过程的白血病细胞负荷,在MRD监测中比RTPCR具有更高价值PMLRARαRTPCR检测PMLRARα是敏感且特异的AP37血液病基因检测的临床意义培训课件38FLT3基因突变Fmsrelatedtyrosinekinase3FLT3为III型受体酪氨酸激酶家族(还包括cFMS,PDGFRβ和cKIT)成员之一,该类受体因在造血过程中造血细胞的增殖和存活中发挥重要调控作用据报道,FLT3ITD和D835突变在AML中阳性率分别为24%(385/1585)和7%(30/429),总阳性率超过30%,使其成为AML中最普遍发生突变的靶基因许多临床研究发现,FLT3突变还与临床预后密切相关,尤对60岁以下的AML患者,FLT3突变患者预后较差,且可独立于核型之外FLT3基因突变Fmsrelatedtyrosineki39CBFβMYH11inv(16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22)主要见于M4Eo,10%不伴异常嗜酸细胞M4,少见于M2CBFβMYH11融合蛋白通过干扰核心结合因子(corebindingfactor,CBF)的转录激活作用而致病具有CBFβMYH11的患者对化疗敏感,预后较好,故提高检测率尤具临床意义CBFβMYH11inv(16)(p13;q22)及t(1640CBFβMYH11CBFβMYH11具有多种变异型,其中最常见的为A型,占80%RTPCR检测CBFβMYH11进行MRD监测显示,大部分患者在完全缓解时PCR转阴,但仍有小部分长期存活者PCR仍为阳性最新研究采用RQPCR检测CBFβMYH11转录本水平来评价M4Eo患者MRD情况,预示复发CBFβMYH11CBFβMYH11具有多种变异型,其中最常41血液病基因检测的临床意义培训课件42DEKCANt(6;9)(p23;q34)主要见于M2或M4,也见于M1,MDSRAEB伴DEKCAN的患者年龄一般较轻,且预后较差此类患者进行分子监测有助于判断患者预后,调整治疗方案DEKCANt(6;9)(p23;q34)43WT1基因高表达Wilmstumor1是无特异分子异常的急性白血病患者理想的MRD检测指标伴此基因高表达者预后差,且表达程度与预后相关WT1基因高表达Wilmstumor144霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用RTPCR检测CBFβMYH11进行MRD监测显示,大部分患者在完全缓解时PCR转阴,但仍有小部分长期存活者PCR仍为阳性治疗相关的AML和MDS

※4.原始细胞<5%;分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因临床上,具有PLZFRARα或STAT5bRARα融合基因患者对ATRA治疗不敏感,其余三种染色体易位患者经ATRA治疗可获完全缓解细胞遗传学检测仅见2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者可见HOX11L2的表达水平可作为MRD检测的标志t(5;14)(q35;q32)累及MLL基因的分子异常见于5.3;q23),t(11;17)(q23;q21)慢性粒单核细胞白血病(CMML)

不典型慢性髓系白血病(aCML)

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)

不能分类的MDS/MPDRQPCR还能动态观察患者治疗后BCRABL转录本水平变化情况,反映疗效。FLT3为III型受体酪氨酸激酶家族(还包括cFMS,PDGFRβ和cKIT)成员之一,该类受体因在造血过程中造血细胞的增殖和存活中发挥重要调控作用肠病型T细胞/淋巴瘤(ITCL)突变去除了JAK2JH2负性调控,导致该基因的持续活化,赋予细胞增殖存活优势T细胞和NK细胞系肿瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)BCRABLt(9;22)(q34;q11)15~30%成人ALL及3~5%儿童ALL9号染色体的断裂点与CML相同,但22号染色体断裂点具有异质性此融合蛋白p190刺激细胞增殖的能力比p210要强。在转基因试验中观察到p190诱发的白血病具有起病早、发展快和恶性程度高的特点BCRABL+ALL患者预后差,5年存活率<20%,因此这些患者在缓解后需进行骨髓移植治疗霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)BCRABLt(9;22)(q34;45BCRABL对于自体或异体移植ALL患者,移植前后BCRABL的有无以及BCRABL的转录本类型与预后有关BCRABL对于自体或异体移植ALL患者,移植前后BCRAB46血液病基因检测的临床意义培训课件47E2APBX1t(1;19)(q23;p13)5~6%儿童ALL和3%成人ALL此类患者具有高的白细胞计数,高的血清乳酸脱氢酶及中枢神经系统症状,预后差,平均无病生存期(DFS)仅6个月,3年DFS为20%,需给予这些患者强化治疗才能获得较好的预后核型和E2APBX1检测对此类患者的诊断和治疗方案的选择至关重要E2APBX1的预后价值需更多的临床研究证实E2APBX1t(1;19)(q23;p13)48TELAML1t(12;21)(p13;q22)25%儿童ALL,是儿童ALL中最常见的分子异常目前为止尚未在TALL,AML或NHL中发现t(12;21),在婴儿白血病中极少报道,在成人白血病患者中频率很低(<2%)此类患者发病年龄小(2岁~10岁),WBC计数低(<50000/L),免疫表型为前BALL此类患者对治疗反应佳,完全缓解时间长,预后好TELAML1t(12;21)(p13;q22)49TELAML1由于12p和21q末端在常规显带中很相似,因此常规细胞遗传学方法检出率仅0.05%,需应用FISH或RTPCR方法提高检测阳性率TEL基因重排是独立预后因素,RTPCR检测TELAML1融合基因能将低危险度与高危险度的ALL患者区分开来。因此早期检测TELAML1融合基因对临床预后,确定合适的治疗方案都有重要意义TELAML1由于12p和21q末端在常规显带中很相似,因此50MLL相关融合基因累及MLL基因的分子异常见于5.2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者MLL基因涉及五十余种染色体易位,产生不同的融合蛋白,且每种融合蛋白都与特定的白血病表型相关。最常见的有t(4;11)(q21;q23)MLLAF4融合基因ALLt(9;11)(p22;q23)MLLAF9融合基因AMLt(11;19)(p13;q23)MLLENL融合基因AML及ALLMLL相关融合基因累及MLL基因的分子异常见于5.2%AM51MLL相关融合基因MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用——融合蛋白可能获得新的功能,促使细胞转化——MLL发生断裂后,缺失锌指结构域的MLL不能与DNA结合,失去其转录活化功能,使受MLL调节的靶基因(HOX基因)表达异常,也影响造血细胞的发育MLL相关融合基因MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其52MLLAF4t(4;11)(q21;q23)t(4;11)的发生率在不同年龄段是不同的,在婴儿ALL中最多见,为50~70%,而在儿童和成人中较低,分别为2%和3~6%此类患者发病年龄低(通常<2岁),白细胞计数高,常伴有内脏巨大并累及中枢神经系统此类患者病情凶险,预后差。患者对标准治疗方案很可能无效,需给予强化治疗。目前应用高剂量AraC治疗,使这些患者预后有所提高MLLAF4t(4;11)(q21;q23)53MLLAF4对≤2岁的婴幼儿急性白血病患者应常规进行MLLAF4融合基因的检测以筛选出高危患者,给予强化治疗提高生存率RTPCR可在所有t(4;11)患者初发时检测到MLLAF4融合基因。由于该融合基因累及的2个基因的断裂点变异性较大,因此PCR应包括所有断裂点以免产生假阴性结果MLLAF4对≤2岁的婴幼儿急性白血病患者应常规进行MLLA54TAL1基因重排(1)

t(1;14)(p32;q11),TAL1TCRδ融合基因3%TALL易位使TAL1基因与TCRδ位点并置,其5´端正常转录调节被TCRδ5´部分所取代,而后者在T细胞中有高表达TAL1基因重排(1)t(1;14)(p32;q11),T55TAL1基因重排(2)1p32缺失,SILTAL1融合基因16~26%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志缺失部分可能为TAL1基因的调控序列,使TAL1基因表达失控,导致与染色体易位相似的表型常规遗传学方法检测不到这一异常,而SILTAL1融合处特异的序列能作为这类患者特异的分子标志用于PCR检测TAL1基因重排(2)1p32缺失,SILTAL1融合基因56TAL1基因重排(3)TAL1异常仅见于TALL,尚未见于BALL,AML和T细胞NHL,是儿童TALL中最常见非随机遗传缺陷,是监测大多数TALL的侯选基因伴TAL1异常的患者血象表现为高白细胞计数,高血红蛋白含量,免疫表型为CD2+/CD10–尽管在治疗反应上,有TAL1重排患者和无TAL1重排患者无显著差异,但伴TAL1重排患者4年无事件生存率(EFS)高于不伴TAL1重排的患者,分别为59±11%和44±7%,提示伴TAL1重排患者预后较好TAL1基因重排(3)TAL1异常仅见于TALL,尚未见于B5715~30%成人ALL及3~5%儿童ALLFLT3为III型受体酪氨酸激酶家族(还包括cFMS,PDGFRβ和cKIT)成员之一,该类受体因在造血过程中造血细胞的增殖和存活中发挥重要调控作用NOTCH1信号对CLP(commonlymphoidprogenitors)向T细胞定向以及前T细胞受体复合物组装是必须的单核细胞<1×109/L主要见于M4Eo,10%不伴异常嗜酸细胞M4,少见于M22%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因15~30%成人ALL及3~5%儿童ALLSouthernblot5q-综合征贫血;t(8;21)(q22;q22)难治性贫血伴贫血;t(10;14)(q24;q11),t(7;10)(q34;q24)对≤2岁的婴幼儿急性白血病患者应常规进行MLLAF4融合基因的检测以筛选出高危患者,给予强化治疗提高生存率未见或罕见仅红系增生异常,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)t(15;17)(q22;q21),98%M3患者阳性骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

(MDS/MPN)3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者少见于M4和M1,极少见于MDS和骨髓增生综合症HOX11基因异常表达

t(10;14)(q24;q11),t(7;10)(q34;q24)7%的TALL易位使HOX11基因受控于TCRδ和TCRβ基因调控序列,导致其异常表达另有部分HOX11高表达患者核型正常伴有此种异常的患者对联合化疗反应好,预后也较其他TALL患者要好,完全缓解率为100%,平均无病生存期为46个月,3年无病生存率为75%15~30%成人ALL及3~5%儿童ALLHOX11基因异常58HOX11L2基因异常表达t(5;14)(q35;q32)20%的儿童TALL易位使HOX11L2基因处于CTIP2调控元件的控制下,而CTIP2基因在T淋巴细胞分化时高度表达在随访患者中检测到高水平HOX11L2说明白血病细胞的存在,强烈预示复发,而完全缓解患者HOX11L2表达水平迅速降低,并维持在一个低水平。可见HOX11L2的表达水平可作为MRD检测的标志HOX11L2基因异常表达t(5;14)(q35;q32)59NOTCH1基因突变NOTCH1信号对CLP(commonlymphoidprogenitors)向T细胞定向以及前T细胞受体复合物组装是必须的3550%TALL患者存在此基因突变伴NOTCH1基因突变的成年TALL患者预后较差NOTCH1基因突变NOTCH1信号对CLP(common60NOTCH1基因突变生存曲线NOTCH1基因突变生存曲线61BCRABLt(9;22)(q34;q11)>90%CML患者BCRABL融合蛋白(p210)的酪氨酸蛋白激酶活性较正常ABL高,可能是BCR对ABL激酶活性调节区的作用所致由于<5%CML患者为隐匿性Ph染色体,因此无Ph染色体CML患者还需使用更灵敏的分子检测手段如FISH或RTPCR检测BCRABL融合基因RTPCR还能区分e1a2和b2a2/b3a2二种BCRABL转录本,从而区分ALL患者与CML急淋变患者,进而分别对两种不同患者采用不同的治疗方案CMLBCRABLt(9;22)(q34;q11)CML62BCRABL巢式RTPCR检测BCRABL融合基因用于CML移植患者移植后MRD监测。可在患者血液学复发前的6~24个月骨髓检测就呈阳性。RQPCR还能动态观察患者治疗后BCRABL转录本水平变化情况,反映疗效。BCRABL巢式RTPCR检测BCRABL融合基因用于CML63GATA2基因突变调控早期造血干细胞增殖分化的转录因子,维持造血干祖细胞的增殖和自我更新能力CML急变患者中新发现GATA2基因突变,而CML慢性期、加速期,AML(M1M7),MDS,ALL,CLL,淋巴瘤和骨髓瘤患者,以及正常对照均未发现该突变,可见GATA2基因突变仅与CML急变相关,是CML疾病进展过程中的获得性突变。总发生率为12.5%(5/40),且均造成CML急粒单变GATA2基因突变与CML患者疾病进展和预后的关系有待进一步阐明GATA2基因突变调控早期造血干细胞增殖分化的转录因子,维持64JAK2基因突变Januskinase2此基因突变主要见于MPD和MDS,另可存在于部分AML尤M2突变为V617F突变去除了JAK2JH2负性调控,导致该基因的持续活化,赋予细胞增殖存活优势JAK2可成为靶向治疗的靶点JAK2基因突变Januskinase265蕈样真菌病/Sezary综合征(MF/SS)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)20%的儿童TALL16~26%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志调控早期造血干细胞增殖分化的转录因子,维持造血干祖细胞的增殖和自我更新能力5%(5/40),且均造成CML急粒单变CBFβMYH11具有多种变异型,其中最常见的为A型,占80%巢式RTPCR可显著提高反应的特异性,增加扩增效率。inv(16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22)对初发患者进行t(8;21)和AML1ETO融合基因的检测对其预后判断及治疗方案的制定相当重要连续定量AML1ETO转录本水平可判定有高复发风险的患者,以便及早治疗干预以防血液学复发难治性贫血伴贫血;3550%TALL患者存在此基因突变_________________而引起的___________的改变。淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)inv(16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22)(MDS-U)未见或罕见原始细胞;由于PML基因断裂点不同,产生3种不同的PMLRARα异构体单核细胞<1×109/L环形铁粒幼细胞<15%蕈样真菌病/Sezary综合征(MF/SS)66血液病基因检测的临床意义血液病基因检测的临床意义67(优选)血液病基因检测的临床意义(优选)血液病基因检测的临床意义68骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

(MDS/MPN)是一种克隆性造血干细胞疾病,特点表现为MDS与MPD交叠,有多种“有效”造血及病态造血存在。慢性粒单核细胞白血病(CMML)

不典型慢性髓系白血病(aCML)

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)

不能分类的MDS/MPD四类骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

(M69骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS也是克隆性疾病,以无效造血为其特征引起血细胞减少,骨髓及血象一至多系细胞病态造血。骨髓增生异常综合征(MDS)MDS也是克隆性70MDS亚型分类亚型外周血象骨髓象

1.难治性贫血贫血;未见或罕见

仅红系增生异常,(RA)原始细胞原始细胞<5%,环形铁粒幼细胞<15%2.难治性贫血伴贫血;未见或罕见

仅红系增生异常,环形铁粒幼细胞原始细胞原始细胞<5%,(RARS)环形铁粒幼细胞≥15%3.难治性血细胞减少血细胞减少(二系或二系或多系细胞增生异常伴多系增生异常全系);未见Auer小体;≥10%;原始细胞<5%,(RCMD)未见或罕见原始细胞;未见Auer小体;单核细胞<1×109/L环形铁粒幼细胞<15%4.难治性血细胞减少血细胞减少(二系或二系或多系细胞增生异常伴多系增生异常和全系);未见Auer小体;≥10%;原始细胞<5%,环形铁粒幼细胞单核细胞<1×109/L未见Auer小体;(RCMD-RS)环形铁粒幼细胞≥15%MDS亚型分类71

亚型外周血象骨髓象5.难治性贫血伴血细胞减少,一系或多系细胞增生异常;原始细胞增多1型原始细胞<5%原始细胞5%~9%;(RAEB-1)未见Auer小体;未见Auer小体;单核细胞<1×109/L6.难治性贫血伴血细胞减少,一系或多系细胞增生异常;原始细胞增多2型原始细胞5%~19%原始细胞10%~19%;(RAEB-2)Auer小体(±);Auer小体(±);单核细胞<1×109/L7.未归类的MDS血细胞减少,单一髓系细胞增生异常;(MDS-U)未见或罕见原始细胞;原始细胞<5%;未见Auer小体;未见Auer小体;8.5q-综合征贫血;少叶核巨核细胞正常或增多;[del(5q)]血小板计数正常或增高;原始细胞<5%;原始细胞<5%;细胞遗传学检测仅见

del(5q)异常;未见Auer小体;亚型72AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病,WHO分型将AML分为

1.伴有特殊染色体的AML

2.伴有病态造血的AML

3.治疗相关的AML和MDS

※4.不伴特殊细胞遗传易位的AML

四亚型。急性髓细胞白血病(AML)AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病,WHO分731.伴有特殊细胞遗传易位的AML

(1)伴有t(8;21)(q22;q22)AML,

AML1(CBFα)/ETO的AML

(2)伴有inv(16)(p13;q22)或

t(16;16)(p13;q22),

CBFβ/MYH11的骨髓嗜酸粒细胞增多的AML

(3)伴有t(15;17)(q22;q1112),PML/RARα

及变异的急性早幼粒细胞白血病(APL)

(4)伴有11q23(MLL)异常增生的AML1.伴有特殊细胞遗传易位的AML

(1)伴有t(742.伴有多系血细胞增生异常的

急性髓细胞白血病

(1)由MDS或MDS/MPD转化而成

(2)发病前无MDS病史

2.伴有多系血细胞增生异常的

急性髓细胞白血病 75

3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

763.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他——融合蛋白可能获得新的功能,促使细胞转化易位使HOX11基因受控于TCRδ和TCRβ基因调控序列,导致其异常表达AML1ETO+患者对大剂量阿糖胞苷治疗效果好,具有较高的缓解率,无病生存期长,预后较其他AML亚型(M3除外)好对≤2岁的婴幼儿急性白血病患者应常规进行MLLAF4融合基因的检测以筛选出高危患者,给予强化治疗提高生存率5%(5/40),且均造成CML急粒单变(MDS-U)未见或罕见原始细胞;弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因难治性贫血贫血;15~30%成人ALL及3~5%儿童ALL16~26%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志未见Auer小体;霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)缺失部分可能为TAL1基因的调控序列,使TAL1基因表达失控,导致与染色体易位相似的表型2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者4.不伴特殊细胞遗传易位的AML

(1)未分化AML

(2)未成熟AML

(3)成熟AML

(4)急性粒单核细胞白血病

(5)急性单核细胞白血病

(6)急性红白血病

(7)急性巨核细胞白血病

(8)急性嗜碱细胞白血病

(9)伴骨髓纤维化的急性全髓增生

(10)髓细胞肉瘤3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(77血液病基因检测的临床意义培训课件78淋系肿瘤

B系肿瘤和T/NK细胞系肿瘤

又可分为两大类型

前体淋巴细胞肿瘤(淋系白血病)

外周或成熟淋巴细胞肿瘤(淋巴瘤)

前者指淋巴细胞分化的早期阶段起源的肿瘤

后者是分化成熟阶段来源的肿瘤淋系肿瘤

B系肿瘤和T/NK细胞系肿瘤

79B细胞系肿瘤

前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)

成熟(周围)B细胞肿瘤

B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)

B-细胞幼淋巴性细胞白血病(B-PLL)淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)

Burkitt淋巴瘤(BL)多毛细胞白血病(HCL)浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(PCM/PCL)脾边缘区B细胞淋巴瘤,±绒毛状淋巴细胞(SMZL)结外边缘区B细胞淋巴瘤,MALT型(MALT-MZL)结型边缘区B细胞淋巴瘤,±单核细胞样B细胞(MZL)滤泡性淋巴瘤(FL)套细胞淋巴瘤(MCL)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)B细胞系肿瘤80T细胞和NK细胞系肿瘤前体T细胞肿瘤前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/ALL)成熟(周围)T细胞肿瘤

T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)

T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)侵袭性NK细胞白血病(ANKCL)成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL)肠病型T细胞/淋巴瘤(ITCL)肝脾γδT细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病/Sezary综合征(MF/SS)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T细胞和NK细胞系肿瘤81霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型霍奇金淋巴瘤,1和2级(NSHL)富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL)淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL)霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)823.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他连续定量AML1ETO转录本水平可判定有高复发风险的患者,以便及早治疗干预以防血液学复发t(9;22)(q34;q11)3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(2)与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关

(一些可以是淋巴系)

(3)其他主要见于M4Eo,10%不伴异常嗜酸细胞M4,少见于M2不伴特殊细胞遗传易位的AML

四亚型。原始细胞<5%;分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因原始细胞<5%;伴有病态造血的AML

3.T细胞和NK细胞系肿瘤原始细胞<5%;RQPCR能实时反映体内AML1ETO水平。t(6;9)(p23;q34)骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤

(MDS/MPN)套细胞淋巴瘤(MCL)B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)DNA碱基对替换,不一定引起蛋白质结构的改变。碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗?白血病

基因检测3.治疗相关的AML和MDS

(1)与烷化剂相关

(83

基因突变是指由于DNA分子中发生碱基对的_________________而引起的___________的改变。┯┯┯┯

ATGC

TACG

┷┷┷┷┯┯┯┯┯

ATAGC

TATCG

┷┷┷┷┷┯┯┯

AGC

TCG

┷┷┷┯┯┯┯

ACGC

TGCG

┷┷┷┷增添替换缺失(D)(d1)(d2)(d3)增添、缺失或替换基因结构基因突变一定会导致生物性状的改变吗?基因突变是指由于DNA分子中发生碱基对的┯┯┯84mRNA:GAA甲乙丙丁DNA碱基对替换,不一定引起蛋白质结构的改变。结论:碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗?氨基酸:天冬氨酸天冬氨酸谷氨酸缬氨酸GAUGACGUAmRNA:GAA甲乙851、二战时,美国在日本的广岛、长崎投下两颗原子弹,导致白血病患者出生率增加。

2、苏丹红进入人体可产生致癌作用。3、乙肝病毒使肝细胞进一步变异,肝细胞不凋亡,而且不断地再生,就形成了肝癌。内因:DNA复制时自身也偶尔发生错误物理因素化学因素生物因素基因突变原因:1、二战时,美国在日本的广岛、长崎投下两颗原子弹,导致白血病86基因突变的特点

大多数基因突变对生物体是有害的,只有少数是有利的,有些既无害也无益。多数有害基因突变的特点大多数基因突变对生物体是有害的,只有少87结果:增殖过度,分化阻断,凋亡受抑结果:增殖过度,分化阻断,凋亡受抑88白血病的分子检测SouthernblotNorthernblotWesternblotFISHPCR测序芯片白血病的分子检测Southernblot89白血病的分子检测PCR方法优点快速灵敏特异PCR方法缺点假阳性假阴性!白血病的分子检测PCR方法优点90MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用此基因突变主要见于MPD和MDS,另可存在于部分AML尤M23;q23),t(11;17)(q23;q21)(MDS-U)未见或罕见原始细胞;16~26%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志Southernblot(MDS-U)未见或罕见原始细胞;T细胞和NK细胞系肿瘤原始细胞<5%;易位使TAL1基因与TCRδ位点并置,其5´端正常转录调节被TCRδ5´部分所取代,而后者在T细胞中有高表达2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者结节硬化型霍奇金淋巴瘤,1和2级(NSHL)05%,需应用FISH或RTPCR方法提高检测阳性率此类患者进行分子监测有助于判断患者预后,调整治疗方案患者对标准治疗方案很可能无效,需给予强化治疗。未见或罕见仅红系增生异常,_________________而引起的___________的改变。_________________而引起的___________的改变。未见或罕见仅红系增生异常,9号染色体的断裂点与CML相同,但22号染色体断裂点具有异质性治疗相关的AML和MDS

※4.白血病的分子检测PCR仅适用于染色体断裂点丛集于相对小的范围内(<2kb),如TALL中SILTAL1。RTPCR可用于染色体断裂点跨越很大的区域的融合基因。巢式RTPCR可显著提高反应的特异性,增加扩增效率。RQPCR可定量扩增产物。MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用白91白血病分子检测的临床应用白血病的分子生物学检查对白血病诊断分型及预后判断有以下几方面意义补充MIC检查的不足发现新的亚型监测白血病的微小残留病灶(MRD)为研究白血病的发病机制打下基础白血病分子检测的临床应用白血病的分子生物学检查对白血病诊断分92白血病分子检测的临床应用PCR方法检测MRD常用的分子标志

白血病分子检测的临床应用PCR方法检测M93血液病基因检测的临床意义培训课件94血液病基因检测的临床意义培训课件95血液病基因检测的临床意义培训课件96AML1ETOt(8;21)(q22;q22)6~8%原发性AML,在M2中的阳性率为20~40%,在M2b中阳性率为90%少见于M4和M1,极少见于MDS和骨髓增生综合症AML1ETO+白血病细胞有一定程度的分化能力,能分化至较成熟的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,且对化疗反应较敏感AML1ETO+患者对大剂量阿糖胞苷治疗效果好,具有较高的缓解率,无病生存期长,预后较其他AML亚型(M3除外)好AML1ETOt(8;21)(q22;q22)97AML1ETO对初发患者进行t(8;21)和AML1ETO融合基因的检测对其预后判断及治疗方案的制定相当重要AML1ETO定性结果不能用于评价患者MRD情况RQPCR能实时反映体内AML1ETO水平。连续定量AML1ETO转录本水平可判定有高复发风险的患者,以便及早治疗干预以防血液学复发AML1ETO对初发患者进行t(8;21)和AML1ETO融98血液病基因检测的临床意义培训课件99PMLRARαt(15;17)(q22;q21),98%M3患者阳性继t(15;17)之后,又先后发现4种M3特异的累及RARα的变异性染色体易位t(5;17)(q35;q21),t(11;17)(q13;q21),dup(17)(q21.3;q23),t(11;17)(q23;q21)分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因临床上,具有PLZFRARα或STAT5bRARα融合基因患者对ATRA治疗不敏感,其余三种染色体易位患者经ATRA治疗可获完全缓解PMLRARαt(15;17)(q22;q21),98%100PMLRARαAPL累及的RARα基因及其伙伴基因结构示意图

PMLRARαAPL累及的RARα基因及其伙伴基因结构示意图101PMLRARα由于PML基因断裂点不同,产生3种不同的PMLRARα异构体约55%的M3患者为L型,40%为S型,5%为V型,且每位患者只表达一种PMLRARα融合蛋白形态学上S型白血病细胞常为低分化的并且这些患者可见继发细胞遗传学异常,V型APL患者的白血病细胞体外对ATRA的敏感度低PMLRARα由于PML基因断裂点不同,产生3种不同的PML102PMLRARαRTPCR检测PMLRARα是敏感且特异的APL诊断方法,还能用于治疗后MRD监测。PMLRARα阳性提示的分子复发常早于临床复发36个月,为临床采取进一步治疗措施提供了保障RQPCR能有效反映患者在发病、治疗、缓解、复发整个过程的白血病细胞负荷,在MRD监测中比RTPCR具有更高价值PMLRARαRTPCR检测PMLRARα是敏感且特异的AP103血液病基因检测的临床意义培训课件104FLT3基因突变Fmsrelatedtyrosinekinase3FLT3为III型受体酪氨酸激酶家族(还包括cFMS,PDGFRβ和cKIT)成员之一,该类受体因在造血过程中造血细胞的增殖和存活中发挥重要调控作用据报道,FLT3ITD和D835突变在AML中阳性率分别为24%(385/1585)和7%(30/429),总阳性率超过30%,使其成为AML中最普遍发生突变的靶基因许多临床研究发现,FLT3突变还与临床预后密切相关,尤对60岁以下的AML患者,FLT3突变患者预后较差,且可独立于核型之外FLT3基因突变Fmsrelatedtyrosineki105CBFβMYH11inv(16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22)主要见于M4Eo,10%不伴异常嗜酸细胞M4,少见于M2CBFβMYH11融合蛋白通过干扰核心结合因子(corebindingfactor,CBF)的转录激活作用而致病具有CBFβMYH11的患者对化疗敏感,预后较好,故提高检测率尤具临床意义CBFβMYH11inv(16)(p13;q22)及t(16106CBFβMYH11CBFβMYH11具有多种变异型,其中最常见的为A型,占80%RTPCR检测CBFβMYH11进行MRD监测显示,大部分患者在完全缓解时PCR转阴,但仍有小部分长期存活者PCR仍为阳性最新研究采用RQPCR检测CBFβMYH11转录本水平来评价M4Eo患者MRD情况,预示复发CBFβMYH11CBFβMYH11具有多种变异型,其中最常107血液病基因检测的临床意义培训课件108DEKCANt(6;9)(p23;q34)主要见于M2或M4,也见于M1,MDSRAEB伴DEKCAN的患者年龄一般较轻,且预后较差此类患者进行分子监测有助于判断患者预后,调整治疗方案DEKCANt(6;9)(p23;q34)109WT1基因高表达Wilmstumor1是无特异分子异常的急性白血病患者理想的MRD检测指标伴此基因高表达者预后差,且表达程度与预后相关WT1基因高表达Wilmstumor1110霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用RTPCR检测CBFβMYH11进行MRD监测显示,大部分患者在完全缓解时PCR转阴,但仍有小部分长期存活者PCR仍为阳性治疗相关的AML和MDS

※4.原始细胞<5%;分别产生NPMRARα,NuMARARα和PLZFRARα,STAT5bRARα融合基因临床上,具有PLZFRARα或STAT5bRARα融合基因患者对ATRA治疗不敏感,其余三种染色体易位患者经ATRA治疗可获完全缓解细胞遗传学检测仅见2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomeraseII抑制剂治疗的患者可见HOX11L2的表达水平可作为MRD检测的标志t(5;14)(q35;q32)累及MLL基因的分子异常见于5.3;q23),t(11;17)(q23;q21)慢性粒单核细胞白血病(CMML)

不典型慢性髓系白血病(aCML)

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)

不能分类的MDS/MPDRQPCR还能动态观察患者治疗后BCRABL转录本水平变化情况,反映疗效。FLT3为III型受体酪氨酸激酶家族(还包括cFMS,PDGFRβ和cKIT)成员之一,该类受体因在造血过程中造血细胞的增殖和存活中发挥重要调控作用肠病型T细胞/淋巴瘤(ITCL)突变去除了JAK2JH2负性调控,导致该基因的持续活化,赋予细胞增殖存活优势T细胞和NK细胞系肿瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)BCRABLt(9;22)(q34;q11)15~30%成人ALL及3~5%儿童ALL9号染色体的断裂点与CML相同,但22号染色体断裂点具有异质性此融合蛋白p190刺激细胞增殖的能力比p210要强。在转基因试验中观察到p190诱发的白血病具有起病早、发展快和恶性程度高的特点BCRABL+ALL患者预后差,5年存活率<20%,因此这些患者在缓解后需进行骨髓移植治疗霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)BCRABLt(9;22)(q34;111BCRABL对于自体或异体移植ALL患者,移植前后BCRABL的有无以及BCRABL的转录本类型与预后有关BCRABL对于自体或异体移植ALL患者,移植前后BCRAB112血液病基因检测的临床意义培训课件113E2APBX1t(1;19)(q23;p13)5~6%儿童ALL和3%成人ALL此类患者具有高的白细胞计数,高的血清乳酸脱氢酶及中枢神经系统症状,预后差,平均无病生存期(DFS)仅6个月,3年DFS为20%,需给予这些患者强化治疗才能获得较好的预后核型和E2APBX1检测对此类患者的诊断和治疗方案的选择至关重要E2APBX1的预后价值需更多的临床研究证实E2APBX1t(1;19)(q23;p13)114TELAML1t(12;21)(p13;q22)25%儿童ALL,是儿童ALL中最常见的

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