超声造影剂的研发及应用-课件

超声造影剂的研发及应用南方医科大学南方医院2007.11超声造影剂的研发及应用南方医科大学南方医院2007.11立项背景及总体思路立项背景及总体思路医学影像技术的发展是20世纪医学研究

取得重大成就的领域之一

应用各种造影剂对比显像又是这些影像

技术发展的核心内容

影像学发展CMRICTA医学影像技术的发展是20世纪医学研究

取得重大成就的领域之一1-10

微泡可通过肺血管床进入左心系统，抵达全身组织微循环,超声显影增强,评估组织血流超声造影超声系统1-10微泡可通过肺血管床进入左心系统，超声造影超声系统超声左室造影及心肌血流灌注显像超声左室造影及心肌血流灌注显像肝肾组织的血流灌注显像肝肾组织的血流灌注显像总体思路和历程

◆

90年代初,国际超声造影剂只有美国的Albunex(白蛋白空气微泡),国内市场是空白,研究具有自主知识产权的国产超声造影剂很有必要

◆评价组织血流灌注有重要的临床应用价值,但缺乏简便的手段◆1990年开始,南方医院心内科和药剂科协作,开始启动两代超声造影剂的漫长研发历程

总体思路和历程◆90年代初总体思路和历程什么溶液?什么气体?什么仪器?

什么参数?什么超声?组方、工艺、质量标准都没有现成的资料和信息一代代研究人员全力拼搏

1999年，第一代造影剂，5%白蛋白空气微泡造影剂

“东冠”，获国家二类新药证书，同期进行转让从微泡的稳定性思考，同期启动第二代造影剂——

全氟丙烷人血白蛋白微泡造影的研究历程总体思路和历程什么溶液?什么气体?什么仪器?什么获国家重点科技攻关项目资助超声显影剂-FCT188白蛋白微球的研究国家重点科技项目（攻关）计划（96-901-05-88）获国家重点科技攻关项目资助超声显影剂-FCT188白蛋白微球获国内同行专家的呼吁第二届全国超声造影学术会议（2002年）的专家自发联合签名致卫生部，反映国内超声医学界期待“全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂”早日上市的迫切期望获国内同行专家的呼吁第二届全国超声造影学术会议（2002年）主要技术内容主要技术内容超声造影剂名称通用名：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂研发代号：FCT-188、全氟显（QFX）超声造影剂名称通用名：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂药学研究处方：人血白蛋白、葡萄糖、氯化钠、全氟丙烷气体配液预热热聚合

分装微球混悬液成品全氟丙烷气体加热至60℃原辅料冷冻干燥药学研究处方：人血白蛋白、葡萄糖、氯化钠、全氟丙烷气体配液预1000倍光学显微镜5000倍固体扫描电镜微球光镜、电镜照片微球平均直径2.5~4.0µm微球浓度0.8~2.2×109个/ml1000倍光学显微镜5000倍微球光镜、电镜照片微球平均直径超声造影剂质量标准1.微球浓度及粒径8.无菌试验2.pH值9.热原质试验3.白蛋白纯度10.异常毒性试验4.多聚体含量11.HCV抗体测定5.水分12.HIV(1+2)抗体测定6.钠离子和钾离子测定13.HBsAg测定7.全氟丙烷含量测定超声造影剂质量标准1.微球浓度及粒径8超声造影VI比值与放射微球MBF相关r=0.914

超声造影VI比值与放射微球MBF相关r=0.914AReserveMBFReserveY=0.75x+0.07(r=0.85,p<0.0001)Y=0.73x+0.07(r=0.84,p<0.0001)Dipyridamole

Dobutamine

放射微球测定的MBF储备与MCE测定的A×β值比较AReserveMBFReserveY=0.75x药效学研究--超声左室造影药效学研究--超声左室造影超声左室造影及心肌血流灌注显像超声左室造影及心肌血流灌注显像肾血流灌注显像正常肾灌注肾灌注缺损肾血流灌注显像正常肾灌注肾灌注缺损肝脏占位性病变的诊断肝脏占位性病变的诊断

临床试验情况单位：北京协和医院、武汉同济医院、广东省人民医院、解放军301总医院、上海中山医院、山东大学齐鲁医院、北京朝阳医院例数：483例结果：单次静脉注射全氟丙烷人血白蛋白微球造影剂进行超声造影，左室显影的总有效率为100%，左室内膜边界节段显示平均增强率为98.7%结论：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂经静脉注射后，增强左心室内膜的分辨效果显著，对心功能的评价有重要应用价值。该造影剂不良反应小，耐受性好，

适合在临床上应用

临床试验情况单位：北京协和医院、武汉同济医院、广东省人民医

国外同行评价NONLINEARIMAGINGWITHANEWCONTRAST

Conclusions:QFXisarobustultrasoundcontrastagent

forregularandexcitation-enhancedharmonicand

subharmonicimagingmodalities.

结论：QFX是一种新型的性能优异的造影剂

ThomasJefferesonUniversity，USAWilliamST，AIUM2003国外同行评价NONLI创新点创新点

创新点（一）

在国内首先成功研制了超声造影剂产品—

全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂

获国家生物制品I类新药证书

外周静脉注射

可实现心肌显影

足够长半衰期

稳定性好

具自主知识产权，填补了国内空白创新点（一）在国内首先成功研制了超声造在国内首先建立经静脉心肌声学造影

及定性、定量分析方法创新点（二）中国超声医学杂志,2004:644-647.中国超声医学杂志,2004:408-410.中国超声医学杂志,2001:14-16.中国超声医学杂志,2001:85-88.中国超声医学杂志,2000:241-244.中华超声影像学杂志,2000:52-54.第一军医大学学报,1999:405-407.在国内首先建立经静脉心肌声学造影

及定性、定量分析方法创新点创新点（三）

建立了造影剂微球的质控方法与标准，有效地保证了产品的安全性和有效性上述研究可为国内同行开发同类产品提供有效借鉴创新点（三）建立了造影剂微球的质控方法与标准，上述

应用左心声学造影技术,从心肌微循环水平

对冠心病·心肌缺血进行系列基础和临床研究

心肌顿抑心肌冬眠心肌缺血预适应

无复流现象心肌缺血再灌注损伤存活心肌

取得创新性认识发表系列论文

创新点（四）

应用左心声学造影技术,从心肌微循环水平

对冠心病·心肌缺主要技术经济指标主要技术经济指标本项目获科研基金资助情况国家重点科技项目（攻关）计划1项（22万）国家自然科学基金资助项目5项（82万）广东省重大科技计划项目1项（200万）军队九五、十五医学重点课题2项（50万）广州市科技攻关项目2项（70万）广东省科技攻关项目2项（90万）其他项目4项（62万）获资助金额：576万元本项目获科研基金资助情况国家重点科技项目（攻关）计划出版专著、发表论文情况

主编出版专著：《对比超声学》

人民卫生出版社，2006

主编刘伊丽副主编查道刚宾建平核心期刊发表论文：230篇

出版专著、发表论文情况相关知识产权情况相关知识产权情况国家一类新药证书(2006)国家一类新药证书(2006)国家发明专利证书(2002)国家发明专利证书(2002)中国专利优秀奖证书(2003)中国专利优秀奖证书(2003)社会经济效益社会经济效益全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂

技术转让费

人民币3000万元

此外每生产1支收益5元

（按年产200万支，则提成达1000万/年）经济效益全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂

技术转让费

人民币3000万超声造影是一个待开发的市场,通过研发人员、超声工作者及临床医生协作可使市场逐步扩展进入国内市场的SonoVue价格约700元/支，我国有3万多家医疗机构，按1/5医院应用本产品，2支/天/医院，如每支400元，年产值17亿以上。市场前景及潜在效益超声造影是一个待开发的市场,通过研发人员、超声工作者及临床◆

产品具自主知识产权，填补了国内空白，满足临床和科研的需求◆主办了3次有关对比超声的国家级研讨会，推动了声学造影事业在国内的发展社会效益◆产品具自主知识产权，填补了国内空白，满足社会效益

对学科发展的作用◆开拓了超声造影研究器官血流灌注功能的新领域，提供了临床诊断和研究的新手段、新窗口◆为建立超声分子成像微泡打下基础，同时为药剂学靶向给药提供新型载体平台技术

对学科发展的作用◆开拓了超声造影研究器官血流灌注功能的新主要完成人对项目的贡献陈志良：药学教授，主任药师,课题共同第一负责人负责课题整体设计，组织药学研究，包括产品处方及工艺研究、质量标准研究、药代动力学及药理毒理研究刘伊丽：心血管内科教授，主任医师,课题共同第一负责人课题始建人,负责课题整体设计，组织建立超声造影的方法学及超声造影的基础与临床研究主要完成人对项目的贡献陈志良：药学教授，主任药师,课题共同主要完成人对项目的主要贡献杨莉：药学部主管药师，微泡制备工艺研究等王新亚：药学部主管药师，微泡质量标准研究等查道刚：心内科副教授、副主任医师，声学造影方法学及临床研究等胡敏燕:药学部主任药师，临床研究等主要完成人对项目的主要贡献杨莉：药学部主管药师，微泡制备谢谢!谢谢!超声造影剂的研发及应用南方医科大学南方医院2007.11超声造影剂的研发及应用南方医科大学南方医院2007.11立项背景及总体思路立项背景及总体思路医学影像技术的发展是20世纪医学研究

取得重大成就的领域之一

应用各种造影剂对比显像又是这些影像

技术发展的核心内容

影像学发展CMRICTA医学影像技术的发展是20世纪医学研究

取得重大成就的领域之一1-10

微泡可通过肺血管床进入左心系统，抵达全身组织微循环,超声显影增强,评估组织血流超声造影超声系统1-10微泡可通过肺血管床进入左心系统，超声造影超声系统超声左室造影及心肌血流灌注显像超声左室造影及心肌血流灌注显像肝肾组织的血流灌注显像肝肾组织的血流灌注显像总体思路和历程

◆

90年代初,国际超声造影剂只有美国的Albunex(白蛋白空气微泡),国内市场是空白,研究具有自主知识产权的国产超声造影剂很有必要

◆评价组织血流灌注有重要的临床应用价值,但缺乏简便的手段◆1990年开始,南方医院心内科和药剂科协作,开始启动两代超声造影剂的漫长研发历程

总体思路和历程◆90年代初总体思路和历程什么溶液?什么气体?什么仪器?

什么参数?什么超声?组方、工艺、质量标准都没有现成的资料和信息一代代研究人员全力拼搏

1999年，第一代造影剂，5%白蛋白空气微泡造影剂

“东冠”，获国家二类新药证书，同期进行转让从微泡的稳定性思考，同期启动第二代造影剂——

全氟丙烷人血白蛋白微泡造影的研究历程总体思路和历程什么溶液?什么气体?什么仪器?什么获国家重点科技攻关项目资助超声显影剂-FCT188白蛋白微球的研究国家重点科技项目（攻关）计划（96-901-05-88）获国家重点科技攻关项目资助超声显影剂-FCT188白蛋白微球获国内同行专家的呼吁第二届全国超声造影学术会议（2002年）的专家自发联合签名致卫生部，反映国内超声医学界期待“全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂”早日上市的迫切期望获国内同行专家的呼吁第二届全国超声造影学术会议（2002年）主要技术内容主要技术内容超声造影剂名称通用名：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂研发代号：FCT-188、全氟显（QFX）超声造影剂名称通用名：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂药学研究处方：人血白蛋白、葡萄糖、氯化钠、全氟丙烷气体配液预热热聚合

分装微球混悬液成品全氟丙烷气体加热至60℃原辅料冷冻干燥药学研究处方：人血白蛋白、葡萄糖、氯化钠、全氟丙烷气体配液预1000倍光学显微镜5000倍固体扫描电镜微球光镜、电镜照片微球平均直径2.5~4.0µm微球浓度0.8~2.2×109个/ml1000倍光学显微镜5000倍微球光镜、电镜照片微球平均直径超声造影剂质量标准1.微球浓度及粒径8.无菌试验2.pH值9.热原质试验3.白蛋白纯度10.异常毒性试验4.多聚体含量11.HCV抗体测定5.水分12.HIV(1+2)抗体测定6.钠离子和钾离子测定13.HBsAg测定7.全氟丙烷含量测定超声造影剂质量标准1.微球浓度及粒径8超声造影VI比值与放射微球MBF相关r=0.914

超声造影VI比值与放射微球MBF相关r=0.914AReserveMBFReserveY=0.75x+0.07(r=0.85,p<0.0001)Y=0.73x+0.07(r=0.84,p<0.0001)Dipyridamole

Dobutamine

放射微球测定的MBF储备与MCE测定的A×β值比较AReserveMBFReserveY=0.75x药效学研究--超声左室造影药效学研究--超声左室造影超声左室造影及心肌血流灌注显像超声左室造影及心肌血流灌注显像肾血流灌注显像正常肾灌注肾灌注缺损肾血流灌注显像正常肾灌注肾灌注缺损肝脏占位性病变的诊断肝脏占位性病变的诊断

临床试验情况单位：北京协和医院、武汉同济医院、广东省人民医院、解放军301总医院、上海中山医院、山东大学齐鲁医院、北京朝阳医院例数：483例结果：单次静脉注射全氟丙烷人血白蛋白微球造影剂进行超声造影，左室显影的总有效率为100%，左室内膜边界节段显示平均增强率为98.7%结论：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂经静脉注射后，增强左心室内膜的分辨效果显著，对心功能的评价有重要应用价值。该造影剂不良反应小，耐受性好，

适合在临床上应用

临床试验情况单位：北京协和医院、武汉同济医院、广东省人民医

国外同行评价NONLINEARIMAGINGWITHANEWCONTRAST

Conclusions:QFXisarobustultrasoundcontrastagent

forregularandexcitation-enhancedharmonicand

subharmonicimagingmodalities.

结论：QFX是一种新型的性能优异的造影剂

ThomasJefferesonUniversity，USAWilliamST，AIUM2003国外同行评价NONLI创新点创新点

创新点（一）

在国内首先成功研制了超声造影剂产品—

全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂

获国家生物制品I类新药证书

外周静脉注射

可实现心肌显影

足够长半衰期

稳定性好

具自主知识产权，填补了国内空白创新点（一）在国内首先成功研制了超声造在国内首先建立经静脉心肌声学造影

及定性、定量分析方法创新点（二）中国超声医学杂志,2004:644-647.中国超声医学杂志,2004:408-410.中国超声医学杂志,2001:14-16.中国超声医学杂志,2001:85-88.中国超声医学杂志,2000:241-244.中华超声影像学杂志,2000:52-54.第一军医大学学报,1999:405-407.在国内首先建立经静脉心肌声学造影

及定性、定量分析方法创新点创新点（三）

建立了造影剂微球的质控方法与标准，有效地保证了产品的安全性和有效性上述研究可为国内同行开发同类产品提供有效借鉴创新点（三）建立了造影剂微球的质控方法与标准，上述

应用左心声学造影技术,从心肌微循环水平

对冠心病·心肌缺血进行系列基础和临床研究

心肌顿抑心肌冬眠心肌缺血预适应

无复流现象心肌缺血再灌注损伤存活心肌

取得创新性认识发表系列论文

创新点（四）

应用左心声学造影技术,从心肌微循环水平

对冠心病·心肌缺主要技术经济指标主要技术经济指标本项目获科研基金资助情况国家重点科技项目（攻关）计划1项（22万）国家自然科学基金资助项目5项（82万）广东省重大科技计划项目1项（200万）军队九五、十五医学重点课题2项（50万）广州市科技攻关项目2项（70万）广东省科技攻关项目2项（90万）其他项目4项（62万）获资助金额：576万元本项目获科研基金资助情况国家重点科技项目（攻关）计划出版专著、发表论文情况

主编出版专著：《对比超声学》

人民卫生出版社，2006

主编刘伊丽副主编查道刚宾建平核心期刊发表论文：230篇

出版专著、发表论文情况相关知识产权情况相关知识产权情况国家一类新药证书(2006)