药物化学第二十一章-抗肿瘤药-课件

第二十一章抗肿瘤药(AntineoplasticAgents)第二十一章抗肿瘤药(AntineoplasticAgen1肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某2

抗肿瘤药物的分类：

按作用原理（作用靶的）分：

1、以DNA为作用靶的的药物

直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物如抗代谢物

2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物

抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物如某些天然成分

抗肿瘤药物的分类：3按作用原理和来源分：烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物按作用原理和来源分：4第二节直接作用于DNA的药物一、烷化剂直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物。生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强的亲电性，极易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性或DNA断裂。第二节直接作用于DNA的药物一、烷化剂直接作用于DNA，破5发展第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作为药用。发展第一次世界大战期间作为毒气。6烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类替哌白消安卡莫司汀烷化剂分类-化学结构氮芥类替哌白消安卡莫司汀7

（一）、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾类氮芥

载体：改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。（一）、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥81、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥1、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥9X、Y分别代表细胞成分的亲核中心X、Y分别代表细胞成分的亲核中心10

特点由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定特点由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但112、芳香氮芥苯氮芥2、芳香氮芥苯氮芥12X、Y分别代表细胞成分的亲核中心X、Y分别代表细胞成分的亲核中心133、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸氮芥3、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程14药物化学第二十一章-抗肿瘤药-课件154、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体4、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先16乌拉莫司汀多潘氟多潘6乌拉莫司汀多潘氟多潘617运用潜效概念设计化合物环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺脂类药物运用潜效概念设计化合物环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺脂类18环磷酰胺发现：-报道在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，为此合成一些含磷酰胺基的前体药物，以降低毒性。在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。毒性比其他氮芥小。环磷酰胺19环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺20酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性醛型环磷酰胺酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢215、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。5、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用22磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)23（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类)氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类)氮芥类由于转变为乙24三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似替哌:治疗白血病噻替哌:治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似替哌:治疗白血病噻替哌25亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。降低N的电子云密度，降低毒性。亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，26白消安（三）、甲磺酸酯类1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。白消安（三）、甲磺酸酯类1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤27药物化学第二十一章-抗肿瘤药-课件28（四）、亚硝基脲类（四）、亚硝基脲类29卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司汀（毒性较小）-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性；-氯乙基有较强亲脂性，易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司汀（毒性较小）-氯乙30氮芥类药物合成通法低温碱氮芥类药物合成通法低温碱31N-甲酰溶肉瘤素N-甲酰溶肉瘤素32马尿酸恶唑酮马尿酸恶唑酮33环磷酰胺环磷酰胺34二、金属铂配合物顺铂二、金属铂配合物顺铂35发现：物理学家B.Rosenberg（1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为[Pt(NH3)2Cl4]。小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。发现：36错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。37第三节干扰DNA合成的药物抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。肿瘤的化学治疗占40%。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。第三节干扰DNA合成的药物抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA38抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物39氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物

1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物405-FU的作用方式氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶脱氧胸腺嘧啶核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸5-FU的作用方式氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶脱氧胸腺嘧啶411、分子水平的“致死合成”2、抗瘤谱比较广3、毒性大，特别是骨髓抑制4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定5-氟尿嘧啶的特点1、分子水平的“致死合成”5-氟尿嘧啶的特点425-FU的衍生物常见的1，3取代物替加氟：毒性为5-Fu的1/5~1/6，化疗指数为其2倍。双喃氟啶：持续时间较长。5-FU的衍生物替加氟：毒性为5-Fu的1/5~1/6，化43卡莫氟缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指数大。卡莫氟缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指44胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷2、胞嘧啶类抗代谢物胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷2、胞嘧啶类抗代谢物45环胞苷代谢慢，作用时间长，副作用轻。环胞苷代谢慢，作用时间长，副作用轻。46二、嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。6-MP用于急性白血病的治疗，水溶性差，改造后得磺巯嘌呤钠。腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤

巯嘌呤（6-MP）磺巯嘌呤钠二、嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。6-MP用472-氨基-4-羟喋啶对氨基苯甲酸L（+）谷氨酸

叶酸三、叶酸类抗代谢物2-氨基-4-羟喋啶对氨基苯甲酸L（+）48氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（MTX）氨基喋呤（白血宁）49MTX与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，应而可抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。二氢叶酸还原酶抑制剂MTX与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，使二氢50第四节抗有丝分裂的药物（作用于M期）第四节51在微管蛋白上有一个结合位点的药物

秋水仙碱在微管蛋白上有两个结合位点的药物

长春碱，长春新碱作用于聚合状态微管的药物

紫杉醇在微管蛋白上有一个结合位点的药物52长春碱长春新碱去乙酰长春酰胺长春碱53紫杉醇紫杉醇54氟尿嘧啶的合成氟尿嘧啶的合成55第二十一章抗肿瘤药(AntineoplasticAgents)第二十一章抗肿瘤药(AntineoplasticAgen56肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某57

抗肿瘤药物的分类：

按作用原理（作用靶的）分：

1、以DNA为作用靶的的药物

直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物如抗代谢物

2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物

抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物如某些天然成分

抗肿瘤药物的分类：58按作用原理和来源分：烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物按作用原理和来源分：59第二节直接作用于DNA的药物一、烷化剂直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物。生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强的亲电性，极易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性或DNA断裂。第二节直接作用于DNA的药物一、烷化剂直接作用于DNA，破60发展第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作为药用。发展第一次世界大战期间作为毒气。61烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类替哌白消安卡莫司汀烷化剂分类-化学结构氮芥类替哌白消安卡莫司汀62

（一）、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾类氮芥

载体：改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。（一）、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥631、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥1、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥64X、Y分别代表细胞成分的亲核中心X、Y分别代表细胞成分的亲核中心65

特点由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定特点由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但662、芳香氮芥苯氮芥2、芳香氮芥苯氮芥67X、Y分别代表细胞成分的亲核中心X、Y分别代表细胞成分的亲核中心683、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸氮芥3、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程69药物化学第二十一章-抗肿瘤药-课件704、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体4、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先71乌拉莫司汀多潘氟多潘6乌拉莫司汀多潘氟多潘672运用潜效概念设计化合物环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺脂类药物运用潜效概念设计化合物环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺脂类73环磷酰胺发现：-报道在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，为此合成一些含磷酰胺基的前体药物，以降低毒性。在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。毒性比其他氮芥小。环磷酰胺74环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺75酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性醛型环磷酰胺酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢765、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。5、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用77磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)78（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类)氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类)氮芥类由于转变为乙79三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似替哌:治疗白血病噻替哌:治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似替哌:治疗白血病噻替哌80亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。降低N的电子云密度，降低毒性。亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，81白消安（三）、甲磺酸酯类1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。白消安（三）、甲磺酸酯类1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤82药物化学第二十一章-抗肿瘤药-课件83（四）、亚硝基脲类（四）、亚硝基脲类84卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司汀（毒性较小）-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性；-氯乙基有较强亲脂性，易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司汀（毒性较小）-氯乙85氮芥类药物合成通法低温碱氮芥类药物合成通法低温碱86N-甲酰溶肉瘤素N-甲酰溶肉瘤素87马尿酸恶唑酮马尿酸恶唑酮88环磷酰胺环磷酰胺89二、金属铂配合物顺铂二、金属铂配合物顺铂90发现：物理学家B.Rosenberg（1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为[Pt(NH3)2Cl4]。小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。发现：91错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。92第三节干扰DNA合成的药物抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。肿瘤的化学治疗占40%。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。第三节干扰DNA合成的药物抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA93抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物94氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物

1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物955-FU的作用方式氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶脱氧胸腺嘧啶核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸5-FU的作用方式氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶脱氧胸腺嘧啶961、分子水平的“致死合成”2、抗瘤谱比较广3、毒性大，特别是骨髓抑制4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定5-氟尿嘧啶的特点1、分子水平的“致死