最新老年药物不良反应诊治课件

进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅老年药物不良反应诊治进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时1一、ADR历史与现状

时间国家或地区药品用途引起疾病及后果1897-1934欧美氨基比林退热白血病减少症死亡2200人1935-1937美国二硝基酚减肥白内障、骨髓抑制、死亡177人1937美国磺胺酏剂抗感染尿毒症中毒358人，死亡107人1900-1940欧美蛋白银尿道杀菌银质沉淀1939-1948威尔士甘汞泻剂驱虫肢端疼痛儿童死亡585人1939-1950美国黄体酮先兆流产女婴外生殖器男性化畸形600人1953-1974欧美非那西丁解热镇痛肾脏损害欧洲2000例，美国100例20世纪50年代法国二碘二乙基锡抗感染中毒性脑炎，死亡110人20世纪50年代后期美国三苯乙醇降胆固醇脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障1957-1962欧洲、日本沙利度胺妊娠反应海豹肢畸胎10000余人1960-1966澳大利亚、英国异丙肾上腺素气雾剂哮喘心律不齐、心动过缓死亡3500人20世纪50年代后期-1972日本氯碘羟喹腹泻亚急性脊髓视神经病患病11000人，死亡数百人1966-1972美国己烯雌酚先兆流产少女患阴道癌患病91人1970-1979英国普拉洛尔心律失常眼-皮肤-黏膜综合症1970-2000苯丙醇胺抗感冒出血性脑卒中1997-2001西立伐他汀钠降血脂横纹肌溶解症，死亡52人20世纪国际重大药害事件一、ADR历史与现状

时间国家或地区药品用途引起疾病及后果12最新老年药物不良反应诊治课件3最新老年药物不良反应诊治课件4最新老年药物不良反应诊治课件5最新老年药物不良反应诊治课件6最新老年药物不良反应诊治课件7最新老年药物不良反应诊治课件8二、ADR概念

1.药物不良反应（adversedrugreaction.ADR）

卫生部（1999）----合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应（药物与ADR有必然的因果关系）排除了用药过量、用药不当、治疗错误WHO（1972）----为了预防诊断和治疗疾病或修复生理功能，药物在正常剂量情况下引起的有害的非预期的反应二、ADR概念

1.药物不良反应（adversedrug9

2.不良事件(Adverseevent,AE)

治疗过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系（强调结果，不强调原因）

•因果关系确定的ADR•与药物治疗因果关系未明了的ADE•非药物措施所致的AE

研究期间发生的疾病

以前存在的疾病恶化•与治疗无关的AE2.不良事件(Adverseevent,AE)•与治103.药物不良事件（adversedrugevents.ADE）

药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，用药与事件不一定有因果关系。假药银屑放（松香酸）劣药梅花K（过期四环素）不合理用药超适反应、超剂量、超疗效滥用抗生素质量标准难控制生物制剂末次用药时间与首次出现的症状＜60min急性（4%）＜24h亚急（86.5%）＜数周潜伏性（3.5%）打针头晕下楼骨折3.药物不良事件（adversedrugevents.A114.药物性疾病(drug-induceddisease,DID)8%

药物在诊疗疾病中又成为致病因子，导致机体组织结构或功能损害而出现一系列临床症状与体征既是严重ADR表现形成，又是ADR在一定条件下产生的结果

ADRDID反应程度可轻、可重重持续时间可长、可短长发生条件正常用量用法正常、超量、误用、错用ADR与DID区别4.药物性疾病(drug-induceddisease,D12

患者AEADEADRDID用药期间因果关系AEADEADR治疗期间DID重久患者AEADE13

5.严重药物不良事件（Serionsadversedrugevent，SADE）指用药期间死亡立即威胁生命永久或明显致残或机能不全先天异常或分娩缺陷需要住院治疗或延长住院时间上报有关部门24h内

6.药害（drugmisadventure）ADR所造成的药物性损害，以ADR和用药错误多见7.药物警戒（Pharmacovigilance,PV

)有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的检出、评估、掌握及防范的科学与活动5.严重药物不良事件（Serionsadverse141.Davies（1977）按“型”划分A型（量变型）B型（质变型）药物作用相关性有关（↑→）无关的异常反应机理药动学原因药效学原因药物赋形剂、杂质患者变态反应、特异质反应类型副作用、毒副作用、药剂反应继发反应、后遗效应、停药变态反应、特异质反应三致剂量相关性有关可预测无不可预测发现时间上市前上市后监测5年发生率高（占ADR90%）低（占ADR10%）死亡率低高处理↓量或停药停药根据药物作用相关性特点简明三、ADR类型1.Davies（1977）按“型”划分A型（量变型）B型（15根据发生机理

特点更细简明实用

保留A型，对B型和无法分型的ADR重新分类A（augmented）类反应与剂量相关的反应，可依药物，赋形剂药理作用来预测B（bugs）类反应药物促使某些细菌生长所致(菌群失调、鹅口疮、龋齿)依药理作用可预测不同于A型，主要作用于微生物C（chemical）类反应以化学刺激为基础，与化学性质有关

外渗反应、V炎、接触性皮炎、注射部位疼痛D（delivery）类反应由特定的给药方式所致，与剂型的物理性质有关注射液中微粒血栓栓塞片剂滞留在咽喉部、干粉吸入咳嗽污染的注射剂感染

扩大反应化学反应给药反应2.Wills和Brown按“类”划分根据发生机理

特点更细简明实用扩16E（exit）类反应

发生于停药或剂量突然↓后，再次用药消失，系生理依赖性表现，与用药时程有关阿片安定βB可乐定F（familial）类反应

遗传决定代谢障碍的敏感个体中，G6PD缺陷、卟啉病、镰状细胞性贫血G（genetoxicity）类反应

药物引起基因损伤三致H（hyersensilivity）类反应过敏反应U（unclmdied）类反应机理不明的反应药源性味觉障碍、他汀肌溶解撤药反应家族性反应基因毒性反应未分类反应高敏反应E（exit）类反应发17

＞正常剂量中毒反应（华法林过量出血）减量可避免，不需停药或永久停药正常剂量并行效应(三环类的抗胆碱作用)不可避免，↓量就↓疗效

＜正常剂量过敏反应（PNC过敏反应）终生禁用

Aronson（2003）

3.DoTS系统

以取代旧分类剂量

剂量（dose）

时程（time-course）

敏感性（susceptibility）

特点有利于ADR的防治根据三大特点Aronson（2003）

3.DoTS系统18

首剂反应

第一次用药发生的反应，以后不一定发生，不需监测首次用ACEI低血压预防措施可降至最低

早期反应

用药初期出现，继续用药减轻或消失硝酸盐头痛

中期反应ADR发生有些滞后，长期用药其风险↓卡比马唑N↓早期监测十分重要后期反应开始用药无反应，继续或反复用药时其风险↑糖皮质激素OP长期监测，预防措施（二磷盐OP）迟发反应接触药物后经过若干时间发生的反应，甚至停药后发生致Ca（孕妇用乙烯雌酚女婴成年后患阴道Ca）致畸（反应停海豹肢畸形）致突变敏感者应避免用药，但不知谁敏感时间依赖性时程首剂反应19

快速反应静滴速度过快所致的反应万古红人综合征减速可避免中毒反应与治疗阶段无关减量可避免，不需停药或永久停药停药反应长期用药物后，突然停药或减量太快所致的反应阿片戒断综合征缓慢减量、停药非时间依赖性快速反应静滴速度过快所致的反20遗传敏感性琥珀酰胆碱所致呼吸暂停家族史者不用、↓量年龄老年人↓量性别女性是ADR易感者用QT↑药物心律失常生理学变化妊娠药物行为调整剂量内源性因素药物互相作用

↓量、不用疾病肝肾损害

↓量、不用敏感性

Do并行反应糖皮质激素OPT晚期反应S年龄、性别Do过敏反应PNC过敏性休克T首剂反应S无遗传敏感性琥珀酰胆碱所致呼吸暂停家族史者敏感性21

国际医学科学组织委员会（CIOMS）以下列术语和百分率表示ADR发生率十分常见≥10%常见1-10%少见0.1-1%罕见0.01-0.1%十分罕见＜0.01%四、ADR发生率国际医学科学组织委员会（CIOMS）四、ADR发生率22

国际上住院病人ADR发生率占5-10%

住院病人死于药害

因ADR入院率5%

WHO发展中国家住院病人ADR为10-20%卫生部综合医院ADR为10-30%老年人ADR比成年人高2-3倍（15.4%vs6.3%：40%vs3%）老年人每10年ADR↑3.3%，成年人↑1.4%门诊老年人30%有ADR史住院老年人22.9%-26.95%养老院50%社区老年人35%

目前了解的ADR只是冰山一角，大多数未予报告综合医院内科0.1%外科0.02%国际上住院病人ADR发生率占5-10%综合医23年龄愈大，ADR发生率愈高药物不良反应发生率（%）年龄年龄本身不是独立危险因素，主要与老年人病情较重和使用多种药物有关药物不良反应发生率（%）年龄年龄本身不是独立危险因素，主要与24老年人用药愈多，ADR发生率愈高药物不良反应发生率（%）药物数目老年人用药愈多，ADR发生率愈高药物不良反应发生率（%）药物25最新老年药物不良反应诊治课件26五、ADR机理1.ADR危险因素老年人ADR危险因素主要：多药合用 其次：女性、低体重、肝肾功能减退再次：多病共存、依丛性差

老年人ADR预测因素>4种处方药住院时间>14天>4种活动性疾病相对特殊的老年病人收入普通病房饮酒史MMSE得分低（痴呆、谵妄）住院用药方案加入2-4种新药五、ADR机理1.ADR危险因素老年人ADR预测因素272.老年药动学的改变

体液（细胞内液）↓水溶性药物VD↓血浓↑起效↑ADR↑

脂肪组织↑脂溶性药物VD↑T1/2↑蓄积中毒

白蛋白↓结合型↓游离型↓作用↑ADR↑

α1酸性糖蛋白↑结合型↑游离型↓疗效↓

肝血流↓摄取率↓灭活↓

肝药酶↓药物氧化，还原，水解↓

肾功能↓排泄↓T1/2↑ADR↑

蛋白结合率高药物经肝代谢药物经肾排泄药物碱性药物老年人首过效应大药物血浓↑作用↑ADR↑2.老年药动学的改变蛋白结合率高药物经肝代谢药物经肾排泄药283.老年药效学改变

老年人对多器官系统调节整合功能↓↓↓>单器官系统调节功能

↓受体敏感性改变↑硝西泮华法林肝素（女）多巴胺阻滞剂（胃复安）↓β受体激动剂和阻滞剂

药物浓度-效应改变

内环境稳定性↓ADR↑镇静安眠药跌倒抗AchH2R茶碱精神症状袢利尿剂尿失禁抗Ach便秘、尿潴留巴比妥麻醉乙醇低温症抗帕金森药、降压药OH3.老年药效学改变内环境稳定性↓ADR↑镇静安眠药294.药物-疾病相互作用4.药物-疾病相互作用305.药物-药物相互作用5.药物-药物相互作用31最新老年药物不良反应诊治课件32六、ADR后果1.生活质量↓各种药物ADR各种症状生活质量↓

抗生素体位性低血压心血管药尿潴留神经精神药便秘NSAID精神症状抗凝药头痛抗癌药耳聋糖皮质激素生物制剂

2.就诊、住院↑门诊↑急诊↑1-4%、胰岛素、华法林住院率↑5-30%住院时间↑ADR比非ADR长2倍

成年人3%高龄老年人25%,以精神、心血管药物为主老年人ADR使六、ADR后果1.生活质量↓2.就诊、住院↑成年人3%老333.易误诊漏诊可表现为老年病五联症误诊、漏诊跌倒利尿剂、扩血管剂、抗抑郁药、导泻剂、镇静剂精神症状抗胆碱能药、抗抑郁药、洋地黄、抗心律失常药大便失禁导泻剂、抗生素、Fe剂小便失禁镇静剂、利尿剂、抗胆碱药、ACEI4.致残美国一组227例永久性致残（法院终审56%）平均每例赔偿430万美元医生32%多部门22%医院19%其他27%3.易误诊漏诊跌倒利尿剂、扩血管剂345.致死全球死亡人数中，1/3与ADR有关药源性死亡已成为美国第四大死因药源性死亡占住院死亡的11%老年人占半数我国每年死于ADR19（50）万人1/4的阿斯综合症是药物所致老年人占药源性死亡的51%老年人ADR死亡率比无ADR高2倍6.费用↑医疗费我国每年因ADR入院的250（600）万中，消耗医疗费40（96）亿人民币美国ADR住院时间比无ADR者延长2倍每年损失1360亿美元，超过心血管病和糖尿病总和赔偿费美国平均每例赔偿430万美元ADR5.致死老年人占药源性死亡的51%6.费用↑ADR35七、ADR识别

1.意义关系到病人当前和未来的治疗关系到药物的正确评价

2.原则

药物医学事件ADR所用药物用药后何时发生列入临床诊断之中（OTC、外用药、毒品）表现形式用量、用法、时间依从性判断原则七、ADR识别1.意义判断原则36（1）时序性用药出现先因（药物）后果（ADR）对诊断ADR非常重要用药后间隔一定时间才出现（因果间隔时间有其特征）

氢化物死亡PNC过敏性休克吩噻酚类肝炎氯霉素再障

（2)一致性符合药理作用特征苯丙醇胺（PPA）拟交感药（收缩血管，升压）与PPA出血性中风有生物学合理性(3)一贯性文献有类似报道

科学的标志之一可以重现一项发现是真的不同时间、地点、人群中均可重视NSAID消化性溃疡几’几’-几h几d-几w1-4月（1）时序性用药出现几’几’-几h几d-37（4）特异性排除其他因素疾病自然进展或恶化（存在与否依据）某药只能引起某医学事件，别的药则否生物学较难适用

不可能所有用药者都出现ADR（5）联系强度越大，因果关系越密切①用“RR、OR”表示药物暴露组ADR发生率12/1000非药物暴露组ADR发生率2/1000<2.0因果关系弱吸烟患肺CaRR10-30PPA患脑出血RR16OR>1危险性↑OR<1危险性↓RR===6暴露组ADR频率是非暴露组的6倍（4）特异性排除其他因素RR===6暴露组A38

②去激发（dechallenge）反应当某药与某事件关系较大，且病情较重时，可停用可疑药物，其症状随之↓、消失（确诊ADR的有力依据）。通过ADR症状的变化来证实最初判断，称之A、确定某症状与用某药有关B、通过受益/风险评估能否停用相关药物停药后风险是什么该药是患者必需药物，可暂停，ADR消失后再用有无替代药物（最佳疗法）替代药物有无交叉过敏、药物相互作用②去激发（dechallenge）反应39多药合用时停药变得更复杂了解ADR发生率是很有用，但不能区分何药所致最有效方法先停掉非必需药物，再停其他药物比较几种药物的ADR可能性、严重性以及患者利益严重ADR停所有可疑药物轻度ADR分析，逐一停药与停药相比，↓量（部分去激发）更具有可行性适用于药物本身药理作用的延伸所致ADR易向患者解释↓量停药（去激发）↓量（部分去激发）ADR↓、消失（反应强度↓）存在因果关系

监测与药理作用相关的ADR血尿药浓度低治疗指数药物监测与患者相关的ADR药代谢乙酰氨基酶状态肝药酶遗传敏感性卟啉病、镰刀细胞贫血诊断检验多药合用时停药变得更复杂↓量停药（去激发）ADR↓、消失40③再激发试验（rechallenge）

以上方法可诊断ADR，但仍然不能确定其因果关系时，可用同一种药物进行再激发，这时最终确定因果关系很有意义，但伦理学上不适应。指征ADR严重性必要性条件第一次ADR完全恢复后完全相同的药物、剂量结果相同ADR药物与ADR存在强的因果关系目的验证在相同条件下是否产生相同ADR④安慰剂③再激发试验（rechallenge）41药物不良反应可能性之评估（Naranjo等1981年）1、此不良反应是否有研究报告确定？2、此不良反应是否发生于服药后？3、当停药或使用拮抗剂，不良反应是否减轻？4、停药一段时间再重新使用该品项，同样的不良反应是否再发生？5、有没有其他原因（此药以外）可以引起同样之不良反应？6、当给予安慰剂时，此项不良反应是否会再度发生？7、此药物的血中浓度是否已达到中毒剂量？8、对此病人而言，药物剂量与不良反应的程度是否成正向关系？9、病人过去对同样或类似药物是否也产生同样的不良反应？10、此项不良反应是否有客观的证据？是否不知+100+2-10+100+2-10-1+20-1+10+100+100+100+100总分判断属于下列何者≥9分确定5-8分很可能1-4分可能≤0分可疑相加为ADR发生率3、级别药物不良反应可能性之评估（Naranjo等1981年）1、42ADR因果关联判断标准（卫生部ADR监测中心）因果关系联系肯定很可能可能可疑不可能时序性（合理的时间顺序）是是是是否一致性（已知的药物反应）是是是否否（去激发可改变）

（再激发能重现）是是难定难定否是不明不明不明否特异性（反应可用其他原因解释）否否难定难定是强度ADR分级轻度：轻度不适，不影响正常功能，不需特殊处理中度：明显不适，影响日常活动，需减量、停药或特殊处理重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即停药或紧急处理ADR因果关联判断标准（卫生部ADR监测中心）因果关系联系肯43八、ADR处理1、减量、停药（最重要方法）

药理作用延伸所致轻中度ADR减量

其他ADR停药

多药合用难以确定何药所致？

允许停用所用药物

先停可能性最大药物，后逐一停用

风险是什么？替代治疗（作用类似而不同种类药物）

希波克拉底不作任何处理有时是一种好疗法

数天-3w不允许病情停药ADR↓、消失八、ADR处理1、减量、停药（最重要方法）数天-3w不允许病442.拮抗剂维生素K1华法林过量鱼精蛋白肝素过量氟马西尼苯二氮卓类过量纳诺酮阿片安眠药过量美兰亚硝酸盐中毒地高辛抗体地高辛中毒各种抗毒血清蛇毒肉毒3、对症支持（中重度）补液、利尿加速排泄维持生命体征心动过缓临时起搏器呼吸抑制呼吸兴奋剂、呼吸机皮疹伴瘙痒局部用炉甘石、碳酸溶剂、类固醇激素是安全的危及生命的ADR其他药物治疗是必需的，但应早停用新药2.拮抗剂维生素K1华法林过量454、避免新药的ADR

替代疗法拮抗剂对症支持疗法尽量避免新药的ADR①尽量不用、少用

②尽早停药

③关注药物相互作用

过敏性休克肾上腺素↓βB疗效

惊厥苯妥英钠诱导肝药酶5、预防性用药要慎重

经常用第二种药物去防止原用药物的ADR要慎重护肝药抗结核药耐信ASPPPIH2R溃疡激素福善美OP最好用另一种药物进行替代治疗ASP消化性溃疡波立维尽量避免新药的ADR①尽量不用、少用

②尽早停药

③关注药物46九、ADR预防

致死1%不可预防

危及生命12%

重度30%

中度57%18%可预防

根据药物的属性，尽管ADR不能完全避免，但减少是完全可能的

42%可预防医嘱56%

给药34%

抄医嘱6%

配药4%美国ADE九、ADR预防致死1%47如何分离药物的效应与副作用多数药物的疗效与副作用是可以分离的，但药物作用机制不同，分离方法有别1、药理作用延伸的药物限制剂量（1）达标限量华法林INR2.0-3.0静息HR60-80bpmβ阻滞剂中度活动90-110bpm平均HR<100bpm（2）治疗指数低药物（地高辛）

有效浓度和中毒浓度相接近或部分重叠二者基本或部分分离2、体内蓄积所致后遗反应的药物限制疗程（用药时间）阿霉素心肌毒性疗程总量<500mg/m2氯霉素再障（与WBC↓不同，↓量不能防止毒性）Af限量如何分离药物的效应与副作用多数药物的疗效与副作用是可以分离的483、多重药理作用的药物

药物作用选择性低，靶点多作用广泛

抑制腺体分泌全麻腹胀、尿潴留、心冲阿托品解除平滑肌痉挛绞痛口干、心冲↑HR病窦口干、腹胀、尿潴留（1）用选择性更高的药物COPDβ阻滞剂（2）拮抗剂消除不必要副作用哮喘麻黄素CNS兴奋失眠地西泮（生理性拮抗）精分症氯丙嗪纹状体Ach↑锥体外系反应苯海索（药理性拮抗）（3）改变体内分布，限制靶点的不专一性生物碱季胺化不透过血脑屏障CNS副作用↓靶向药物、生物导弹只作用于病变处疗效↑、ADR↓1种治疗效应其他ADR选择性非选择性（兴奋β2支气管痉挛）X3、多重药理作用的药物1种治疗效应选择性X494、药物相互作用避免不合理合用地高辛+排K利尿剂心律失常速尿+氨基糖甙类耳毒性5、个体差异排除过敏或特异质病人过敏药物皮试（+）终生禁用肝肾心肺损害禁用某些药物6、环境因素避免相关因素磺胺皮肤过敏反应日照避免ADR4、药物相互作用避免不合理合用日照避免ADR50药物老用途ADR新用途米诺地尔降压药长毛生发剂沙利度胺抗麻风药抑制细胞增殖MM酮康唑抗真菌药血睾酮↑晚期前列腺Ca西地那非抗心绞痛勃起亢进ED他汀类降血脂药刺激骨质形成OPACEI降压药咳嗽吸入性肺炎吲哚美辛消炎镇痛药Na重吸收↑抑制PG合成OHPPHADR老药新用药物老用途ADR新用途米诺地尔降压药长毛生发剂沙利度胺抗麻风51

是药三分毒——祖国医学没有副作用的药物就不是药物

——FDA所有的药物都有毒，没有什么药是无毒的，将药物与毒物区别开的是剂量——Paracelsus是药三分毒52

除非病人已彻底检查，

否则不能处方

——希波克拉底

没有真正安全的药物，

只有“安全”的医师

——H.A.Kaminetzky除非病人已彻底检查，

否则不能处方

53

谢谢大家！谢谢大家！54最新老年药物不良反应诊治课件55进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅老年药物不良反应诊治进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时56一、ADR历史与现状

时间国家或地区药品用途引起疾病及后果1897-1934欧美氨基比林退热白血病减少症死亡2200人1935-1937美国二硝基酚减肥白内障、骨髓抑制、死亡177人1937美国磺胺酏剂抗感染尿毒症中毒358人，死亡107人1900-1940欧美蛋白银尿道杀菌银质沉淀1939-1948威尔士甘汞泻剂驱虫肢端疼痛儿童死亡585人1939-1950美国黄体酮先兆流产女婴外生殖器男性化畸形600人1953-1974欧美非那西丁解热镇痛肾脏损害欧洲2000例，美国100例20世纪50年代法国二碘二乙基锡抗感染中毒性脑炎，死亡110人20世纪50年代后期美国三苯乙醇降胆固醇脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障1957-1962欧洲、日本沙利度胺妊娠反应海豹肢畸胎10000余人1960-1966澳大利亚、英国异丙肾上腺素气雾剂哮喘心律不齐、心动过缓死亡3500人20世纪50年代后期-1972日本氯碘羟喹腹泻亚急性脊髓视神经病患病11000人，死亡数百人1966-1972美国己烯雌酚先兆流产少女患阴道癌患病91人1970-1979英国普拉洛尔心律失常眼-皮肤-黏膜综合症1970-2000苯丙醇胺抗感冒出血性脑卒中1997-2001西立伐他汀钠降血脂横纹肌溶解症，死亡52人20世纪国际重大药害事件一、ADR历史与现状

时间国家或地区药品用途引起疾病及后果157最新老年药物不良反应诊治课件58最新老年药物不良反应诊治课件59最新老年药物不良反应诊治课件60最新老年药物不良反应诊治课件61最新老年药物不良反应诊治课件62最新老年药物不良反应诊治课件63二、ADR概念

1.药物不良反应（adversedrugreaction.ADR）

卫生部（1999）----合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应（药物与ADR有必然的因果关系）排除了用药过量、用药不当、治疗错误WHO（1972）----为了预防诊断和治疗疾病或修复生理功能，药物在正常剂量情况下引起的有害的非预期的反应二、ADR概念

1.药物不良反应（adversedrug64

2.不良事件(Adverseevent,AE)

治疗过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系（强调结果，不强调原因）

•因果关系确定的ADR•与药物治疗因果关系未明了的ADE•非药物措施所致的AE

研究期间发生的疾病

以前存在的疾病恶化•与治疗无关的AE2.不良事件(Adverseevent,AE)•与治653.药物不良事件（adversedrugevents.ADE）

药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，用药与事件不一定有因果关系。假药银屑放（松香酸）劣药梅花K（过期四环素）不合理用药超适反应、超剂量、超疗效滥用抗生素质量标准难控制生物制剂末次用药时间与首次出现的症状＜60min急性（4%）＜24h亚急（86.5%）＜数周潜伏性（3.5%）打针头晕下楼骨折3.药物不良事件（adversedrugevents.A664.药物性疾病(drug-induceddisease,DID)8%

药物在诊疗疾病中又成为致病因子，导致机体组织结构或功能损害而出现一系列临床症状与体征既是严重ADR表现形成，又是ADR在一定条件下产生的结果

ADRDID反应程度可轻、可重重持续时间可长、可短长发生条件正常用量用法正常、超量、误用、错用ADR与DID区别4.药物性疾病(drug-induceddisease,D67

患者AEADEADRDID用药期间因果关系AEADEADR治疗期间DID重久患者AEADE68

5.严重药物不良事件（Serionsadversedrugevent，SADE）指用药期间死亡立即威胁生命永久或明显致残或机能不全先天异常或分娩缺陷需要住院治疗或延长住院时间上报有关部门24h内

6.药害（drugmisadventure）ADR所造成的药物性损害，以ADR和用药错误多见7.药物警戒（Pharmacovigilance,PV

)有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的检出、评估、掌握及防范的科学与活动5.严重药物不良事件（Serionsadverse691.Davies（1977）按“型”划分A型（量变型）B型（质变型）药物作用相关性有关（↑→）无关的异常反应机理药动学原因药效学原因药物赋形剂、杂质患者变态反应、特异质反应类型副作用、毒副作用、药剂反应继发反应、后遗效应、停药变态反应、特异质反应三致剂量相关性有关可预测无不可预测发现时间上市前上市后监测5年发生率高（占ADR90%）低（占ADR10%）死亡率低高处理↓量或停药停药根据药物作用相关性特点简明三、ADR类型1.Davies（1977）按“型”划分A型（量变型）B型（70根据发生机理

特点更细简明实用

保留A型，对B型和无法分型的ADR重新分类A（augmented）类反应与剂量相关的反应，可依药物，赋形剂药理作用来预测B（bugs）类反应药物促使某些细菌生长所致(菌群失调、鹅口疮、龋齿)依药理作用可预测不同于A型，主要作用于微生物C（chemical）类反应以化学刺激为基础，与化学性质有关

外渗反应、V炎、接触性皮炎、注射部位疼痛D（delivery）类反应由特定的给药方式所致，与剂型的物理性质有关注射液中微粒血栓栓塞片剂滞留在咽喉部、干粉吸入咳嗽污染的注射剂感染

扩大反应化学反应给药反应2.Wills和Brown按“类”划分根据发生机理

特点更细简明实用扩71E（exit）类反应

发生于停药或剂量突然↓后，再次用药消失，系生理依赖性表现，与用药时程有关阿片安定βB可乐定F（familial）类反应

遗传决定代谢障碍的敏感个体中，G6PD缺陷、卟啉病、镰状细胞性贫血G（genetoxicity）类反应

药物引起基因损伤三致H（hyersensilivity）类反应过敏反应U（unclmdied）类反应机理不明的反应药源性味觉障碍、他汀肌溶解撤药反应家族性反应基因毒性反应未分类反应高敏反应E（exit）类反应发72

＞正常剂量中毒反应（华法林过量出血）减量可避免，不需停药或永久停药正常剂量并行效应(三环类的抗胆碱作用)不可避免，↓量就↓疗效

＜正常剂量过敏反应（PNC过敏反应）终生禁用

Aronson（2003）

3.DoTS系统

以取代旧分类剂量

剂量（dose）

时程（time-course）

敏感性（susceptibility）

特点有利于ADR的防治根据三大特点Aronson（2003）

3.DoTS系统73

首剂反应

第一次用药发生的反应，以后不一定发生，不需监测首次用ACEI低血压预防措施可降至最低

早期反应

用药初期出现，继续用药减轻或消失硝酸盐头痛

中期反应ADR发生有些滞后，长期用药其风险↓卡比马唑N↓早期监测十分重要后期反应开始用药无反应，继续或反复用药时其风险↑糖皮质激素OP长期监测，预防措施（二磷盐OP）迟发反应接触药物后经过若干时间发生的反应，甚至停药后发生致Ca（孕妇用乙烯雌酚女婴成年后患阴道Ca）致畸（反应停海豹肢畸形）致突变敏感者应避免用药，但不知谁敏感时间依赖性时程首剂反应74

快速反应静滴速度过快所致的反应万古红人综合征减速可避免中毒反应与治疗阶段无关减量可避免，不需停药或永久停药停药反应长期用药物后，突然停药或减量太快所致的反应阿片戒断综合征缓慢减量、停药非时间依赖性快速反应静滴速度过快所致的反75遗传敏感性琥珀酰胆碱所致呼吸暂停家族史者不用、↓量年龄老年人↓量性别女性是ADR易感者用QT↑药物心律失常生理学变化妊娠药物行为调整剂量内源性因素药物互相作用

↓量、不用疾病肝肾损害

↓量、不用敏感性

Do并行反应糖皮质激素OPT晚期反应S年龄、性别Do过敏反应PNC过敏性休克T首剂反应S无遗传敏感性琥珀酰胆碱所致呼吸暂停家族史者敏感性76

国际医学科学组织委员会（CIOMS）以下列术语和百分率表示ADR发生率十分常见≥10%常见1-10%少见0.1-1%罕见0.01-0.1%十分罕见＜0.01%四、ADR发生率国际医学科学组织委员会（CIOMS）四、ADR发生率77

国际上住院病人ADR发生率占5-10%

住院病人死于药害

因ADR入院率5%

WHO发展中国家住院病人ADR为10-20%卫生部综合医院ADR为10-30%老年人ADR比成年人高2-3倍（15.4%vs6.3%：40%vs3%）老年人每10年ADR↑3.3%，成年人↑1.4%门诊老年人30%有ADR史住院老年人22.9%-26.95%养老院50%社区老年人35%

目前了解的ADR只是冰山一角，大多数未予报告综合医院内科0.1%外科0.02%国际上住院病人ADR发生率占5-10%综合医78年龄愈大，ADR发生率愈高药物不良反应发生率（%）年龄年龄本身不是独立危险因素，主要与老年人病情较重和使用多种药物有关药物不良反应发生率（%）年龄年龄本身不是独立危险因素，主要与79老年人用药愈多，ADR发生率愈高药物不良反应发生率（%）药物数目老年人用药愈多，ADR发生率愈高药物不良反应发生率（%）药物80最新老年药物不良反应诊治课件81五、ADR机理1.ADR危险因素老年人ADR危险因素主要：多药合用 其次：女性、低体重、肝肾功能减退再次：多病共存、依丛性差

老年人ADR预测因素>4种处方药住院时间>14天>4种活动性疾病相对特殊的老年病人收入普通病房饮酒史MMSE得分低（痴呆、谵妄）住院用药方案加入2-4种新药五、ADR机理1.ADR危险因素老年人ADR预测因素822.老年药动学的改变

体液（细胞内液）↓水溶性药物VD↓血浓↑起效↑ADR↑

脂肪组织↑脂溶性药物VD↑T1/2↑蓄积中毒

白蛋白↓结合型↓游离型↓作用↑ADR↑

α1酸性糖蛋白↑结合型↑游离型↓疗效↓

肝血流↓摄取率↓灭活↓

肝药酶↓药物氧化，还原，水解↓

肾功能↓排泄↓T1/2↑ADR↑

蛋白结合率高药物经肝代谢药物经肾排泄药物碱性药物老年人首过效应大药物血浓↑作用↑ADR↑2.老年药动学的改变蛋白结合率高药物经肝代谢药物经肾排泄药833.老年药效学改变

老年人对多器官系统调节整合功能↓↓↓>单器官系统调节功能

↓受体敏感性改变↑硝西泮华法林肝素（女）多巴胺阻滞剂（胃复安）↓β受体激动剂和阻滞剂

药物浓度-效应改变

内环境稳定性↓ADR↑镇静安眠药跌倒抗AchH2R茶碱精神症状袢利尿剂尿失禁抗Ach便秘、尿潴留巴比妥麻醉乙醇低温症抗帕金森药、降压药OH3.老年药效学改变内环境稳定性↓ADR↑镇静安眠药844.药物-疾病相互作用4.药物-疾病相互作用855.药物-药物相互作用5.药物-药物相互作用86最新老年药物不良反应诊治课件87六、ADR后果1.生活质量↓各种药物ADR各种症状生活质量↓

抗生素体位性低血压心血管药尿潴留神经精神药便秘NSAID精神症状抗凝药头痛抗癌药耳聋糖皮质激素生物制剂

2.就诊、住院↑门诊↑急诊↑1-4%、胰岛素、华法林住院率↑5-30%住院时间↑ADR比非A