抗菌药优化治疗理念课件

抗菌药优化治疗理念2022/12/18抗菌药优化治疗理念抗菌药优化治疗理念2022/12/13抗菌药优化治疗理念1抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步之一半个多世纪的临床实践证明,它在为现代医学的发展提供强大动力时,也带来了许多棘手的难题临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的(如发热患者)临床问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物,甚至感染很轻或病毒感染也急于尝试.

抗菌药优化治疗理念2抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步之一抗菌药优最近30年,人类发现330多种从来不知道的传染病

过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题

农,畜牧业用量＞抗生素生产量90%;全球细菌造成的死亡人数每年超过1600万人以上美14000例/年住院患者死于耐药菌株感染中国传染病发病率和死亡率2005升12.70%和81.92%2006升3.40%和7.23%.

英死于耐药菌株感染>5000人/年.

抗菌药优化治疗理念3最近30年,人类发现330多种从来不知道的传染病

过分依赖由于受到抗生素和其他现代手段的压迫,耐药菌株和新的传染病产生的速度比以前更快了2005年6~8月四川发生215例人感染猪链球菌病,死亡34例,元凶为由序列1型变异而来的序列7型猪链球菌辽宁和河南的结核多药耐药率也高于6.5%,处于世界之高位，2006年9月5日,WHO报告,南非出现极度耐药的结核杆菌(WDR-TB),53例感染,52例死亡.抗菌药优化治疗理念4由于受到抗生素和其他现代手段的压迫,耐药菌株和新的传染病产生抗生素细菌RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一人体三者之间交互动力学改变三者互动发展的结果抗菌药优化治疗理念5抗生素细菌RESISTANCEPHARMACODYNA

抗菌药物优化治疗原则降阶梯治疗策略短程治疗策略抗菌药物策略性替换

根据PK/PD参数合理使用抗菌药物防耐药变异浓度和突变选择窗

抗菌药优化治疗理念6抗菌药物优化治疗原则抗菌药优化治抗菌药物优化治疗原则合理用药的生物医学标准(WHO,1997)药物正确无误用药指征适宜疗效,安全,使用,价格,适宜剂量,用法,疗程妥当用药对象适宜,无禁忌症,不良反应小调配无误(包括信息提供)病人顺应性良好

抗菌药优化治疗理念7抗菌药物优化治疗原则合理用药的生物医学标准(WHO,19975R原则:合适的时间合适的剂量合适的药物合适的给药途径合适的病人

3D原则:Drug（药物）Dose(剂量)Duration(疗程)

抗菌药优化治疗理念85R原则:3D原则:抗菌药优化治疗理念8合理应用抗菌药物“3R”原则选择恰当的时机（righttime）合适的病人（rightpatient）正确的抗菌药物（rightantibiotic）有效地控制感染，提高治愈率减低细菌耐药发生率减轻患者负担，节约社会资源抗菌药优化治疗理念9合理应用抗菌药物“3R”原则抗菌药优化治疗理念9临床耐药/多重耐药问题的日益严重各种新药不断涌现个体化治疗的提倡既往的"合理用药"己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求.优化抗菌治疗的概念应运而生.首次提出:QwensJrRc等主编的《优化抗生素治疗临床实践:概念和策略》(纽约:Marce1DeKKer出版社)作为《感染性疾病与治疗》系列丛书第33卷于2005年出版

使现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利

抗菌药优化治疗理念10临床耐药/多重耐药问题的日益严重使现有抗生素用得更加有效,更我国于2006年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导2RDM原则Rightpatient(有指征的病人)Rightantibiotic(合适的抗生素)Dose(适当而足够的剂量和给药次数)Duration(合适的疗程)Maxima1outcome(尽可能好的疗效)Minimalresistance(尽可能低的耐药)2RDM的结果自然是医疗费用下降优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物,而是优选药物优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)的研究成果，优化给药方案抗菌药优化治疗理念11我国于2006年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导2R优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当(appropriate)和足够(adequate)。到位而不能越位

抗菌药优化治疗理念12优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功如何执行优化治疗原则掌握本医院、本地区院内感染致病菌的流行分布医院要建立院内感染致病管理委员会每年定期公布细菌耐药菌的情况掌握院内感染主要致病菌耐药状况了解主要抗生素的抗菌活性、类型药动学特征药效学特征等抗菌药优化治疗理念13如何执行优化治疗原则掌握本医院、本地区院内感染致病菌的流行分要完善各类感染性疾病的感染程度分级如呼吸科，院内获得性肺炎、呼吸机相关肺炎都有对疾病轻中重的分度涉及感染性疾病传染病，腹腔感染非常多，对于腹腔感染自发性腹膜炎也要分级要针对不同程度的感染患者合理选用抗生素，要考虑病人感染程度分级来考虑用哪些药更为合理抗菌药优化治疗理念14要完善各类感染性疾病的感染程度分级抗菌药优化治疗理念14优化抗生素治疗需要可以操作的措施和办法转换治疗循环治疗抗生素干预降阶梯治疗短程治疗等有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据,观点趋于一致,完全可以在临床推广循环治疗和抗生素干预策略尚有争议,需要进一步研究近年来令人瞩目的是短程治疗策略抗菌药优化治疗理念15优化抗生素治疗需要可以操作的措施和办法转换治疗抗菌药优化治疗降阶梯治疗策略定义针对严重的、可能危及生命的感染，初始经验性应用广谱抗菌药物，以覆盖所有致病菌，然后根据细菌培养结果和临床疗效评价，采取降阶梯治疗方案（一般选用窄谱抗菌药物）。例如：呼吸机相关肺炎;医院获得性肺炎；血行性感染；重度社区获得性肺炎；脑膜炎；严重的继发性和自发性腹膜炎；自身性或获得性免疫功能缺陷者（肿瘤、血液病、HIV感染者、应用免疫抑制剂者、应用化疗放疗者、重要器官移植术后、老年患者等）

抗菌药优化治疗理念16降阶梯治疗策略定义抗菌药优化治疗理念16目的减低危重患者病死率，减少耐药菌株的产生，降低医疗费用适合作为严重感染的早期经验性治疗的抗生素碳青霉烯类头孢菌素第四代头孢菌素强效的β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的联合制剂抗菌药优化治疗理念17目的抗菌药优化治疗理念17步骤起始初始治疗（经验性治疗）经验性应用广谱抗菌药物不管什么培养都要等24～48h，大部分病人发热以后有感染危重患者不可能等到病人血培养或其他的培养出来第二起始应用适当抗菌药物进行重锤猛击应用广谱抗菌药物（单用，合用）抗菌药优化治疗理念18步骤抗菌药优化治疗理念18重症肺炎的降阶治梯疗临床常见的急重症缺少病原学快速诊断手段初始治疗选药不当和正确治疗延迟均导致不良预后重症肺炎的降阶治梯疗是近年来的重要治疗学进展抗菌药优化治疗理念19重症肺炎的降阶治梯疗临床常见的急重症抗菌药优化治疗理念19适用人群和重症肺炎界定重症感染或危急重症并发感染者细菌感染除呼吸系统症状外还有呼吸衰竭和其他系统明显受累CAP、HAP（其中ICU获得性、呼吸机相关肺炎和健康护理（医疗相关性肺炎）常见）抗菌药优化治疗理念20适用人群和重症肺炎界定抗菌药优化治疗理念20中华医学会呼吸病学会

CAP诊治指南

重症肺炎意识障碍呼吸频率＞30次/minPaO2＜60mmHgPaO2/FiO2＜300,需行机械通气血压＜90/60mmHg双侧或多肺叶受累或入院48h内病变扩大≥50%少尿：尿量＜20ml/h或＜80ml/4h或急肾衰需透析HAP晚发性发病（入院＞5d、机械通气＞4d）或存在高危因素主要诊断标准需机械通气入院48h内肺部病变扩大≥50%少尿（＜400ml/d）或非慢性肾炎者血清肌酐＞177μmol/L次要诊断标准呼吸频率＞30次/minPaO2/FiO2＜250病变累及双肺或多肺血压＜90/60mmHg美国胸科学会（AST）重症肺炎诊断标准符合1条主要和2条次要标准即可诊断抗菌药优化治疗理念21中华医学会呼吸病学会

CAP诊治指南

重症肺炎主要诊断标准美2005年ATS和美国感染病学会成人HAP、VAP、HCAP处理指南界定了HCAP的病人范围在90天内因急性感染曾住院≥2天最近接受过静脉抗生素治疗、化疗或30天内有感染伤口治疗：住过1家医院或进行过透析治疗将其列入HAP和VAP范畴内因为HCAP患者往往需要应用针对多重耐药（MDR）病原菌的抗菌治疗危险因素90天内用过抗生素、本次住院≥5天、所在社区或医院抗生素耐药率较高、合并HAP的危险因素、家庭清创、免疫抑制性疾病和或治疗 降阶梯治疗适用范围：重症肺炎和MDR病原菌感染危险，个体化给药抗菌药优化治疗理念222005年ATS和美国感染病学会成人HAP、VAP、HCAP降阶梯治疗策略的全面理解塔拉戈纳策略—2000年欧洲临床微生物和感染会议抗生素治疗尽早开始基于局部状况和药动学的足够剂量计个体化用药选择具有良好肺穿透性的抗生素最初采用强力广谱抗生素经验治疗一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果及时更换有针对性的窄谱抗生素Chest,2001,120:955AmJCritCareMed2005,171(4):388IntersiveCareMed.2003，29：876抗菌药优化治疗理念23降阶梯治疗策略的全面理解塔拉戈纳策略—2000年欧洲临床微生关键整体看待和重视初始的经验性治疗（empirietherapy）和后续靶向性治疗（targettherapy）的两个连续的阶段，并适时实现两者的转换这个转换时机点是改善临床治疗结果与避免广谱抗生素联合治疗方案滥用或过用导致耐药间的一个平衡点抗菌药优化治疗理念24关键抗菌药优化治疗理念24降阶梯治疗的核心第一阶段无法针对致病菌选药，更具难度和挑战性依据不是医师的个人经验或偏爱病原流行病学资料、当地实际病原学分布和敏感性结果患者的临床状况（用药限制、免疫状态、病情严重程度等）抗生素的药理特性：对感染部位组织穿透性、耐受性、联合治疗各种感染性疾病诊治指南不可消极等待病原学结果（美国入院4h或感染发生4h） 猛击策略（hittinghard）抗菌药优化治疗理念25降阶梯治疗的核心抗菌药优化治疗理念25如晚发的、存在MDR感染危险因素的HAP、VAP其可能的病原体包括铜绿假单胞菌（PA）、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、MRSA、军团菌选用具抗PA的头孢菌素（比肟、他定）或碳青霉烯类（亚胺培南）或β-内酰胺类/β-内酰胺类酶抑制剂+具抗PA的新氟喹酮类（环、左氧）或碳青霉烯类怀疑嗜肺军团菌包括一种大环内酯类（阿奇）或氟喹酮类+碳青霉烯类、碳青青霉烯类和万古霉素静脉给药。因氟喹酮类和利奈唑胺口服生物利用度与静脉给药同，可早期改为序贯疗法对MDRG-菌感染，全身治疗无反应时可考虑局部用药或雾化吸入作辅助治疗给药抗菌药优化治疗理念26如晚发的、存在MDR感染危险因素的HAP、VAP其可能的病原选用氨基糖苷类有效，应在5-7天后停用初始治疗选药适当，且临床反应好，无非发酵G-杆菌感染的证据且无并发症，可尽可能将疗程从14-21天缩至7天但应注意如果培养结果显示致病菌为PA或不动杆菌，缩短疗程则可能增加复发性抗菌药优化治疗理念27选用氨基糖苷类有效，应在5-7天后停用抗菌药优化治疗理念27第二阶段（靶向性治疗）一但获得可靠的病原学结果（48-72h）立即降阶梯简化联合治疗方案或调整药物种类，换用高效、窄谱、低的价廉的抗生素临床检验的局限性、药敏结果的滞后、体内外药敏不完全相符、标本污染等，甚至得不到明确结果抗菌药优化治疗理念28第二阶段（靶向性治疗）一但获得可靠的病原学结果（48-72h一旦开始经验治疗，就需对临床反应进行综合性评价决定降阶梯转化实际的最重要评估参数特异的病原学诊断依据+患者临床治疗反应综合评价：全身和局部反应如对重症肺炎临床改善评估全身炎症反应综合征（SIRS）：体温、脉搏、呼吸、血压、意识、周围细胞计数等局部反应：气道分泌物的性状、氧合情况、气道阻力、肺顺应性、呼吸机依耐程度及胸片病变范围等抗菌药优化治疗理念29一旦开始经验治疗，就需对临床反应进行综合性评价抗菌药优化治疗短程治疗

(abbreviatedcoursetherapy,shortcoursetherapy)研究和推广始于结核病、疟疾和传播疾病的治疗，而在通常细菌性感染抗菌治疗疗程的制订并无严格研究结果的支持近年来认识到不适当延长疗程，增加抗菌药物的暴露时间是造成耐药率上升的重要因素之一如儿童细菌性上呼吸道感染抗菌治疗超过7d，则青霉素耐药肺炎链球菌选择的危险性增加5倍抗菌药优化治疗理念30短程治疗(abbreviatedcoursethe快速起效新抗菌药物(碳青霉烯类、氟喹诺酮类)出现对抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)研究和理解20多年前报道，儿童脑膜炎奈瑟菌脑膜炎头孢曲松4d，或长效青霉素单剂治疗有效，而在成人患者头孢曲松2d或青霉素G4d治疗同样有效抗结核短程化疗用药依从性的改善手术患者术前单剂抗菌药物预防应用的研究与实践均表明短程或超短程抗菌药物治疗或预防能显著减少耐药性的产生细菌性感染的短程抗菌治疗引起人们关注和研究OwensRCJr,AmbrosePG,NightingaleCH.AntibioticOptimization.ConceptsandStrategiesinClinicalPractice[M]NewYork;MarcedDekker.2005.491-518.抗菌药优化治疗理念31快速起效新抗菌药物(碳青霉烯类、氟喹诺酮类)出现细菌性感染的美国感染病协会（IDSA）专家推荐：肺炎链球菌肺炎的疗程为退热后3天；可引起肺实质坏死的细菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）所致肺炎疗程大于2周；非典型病原体肺炎疗程至少2周然而这些主张仅是专家推荐意见，并无临床试验证据的支持抗菌药优化治疗理念32美国感染病协会（IDSA）专家推荐：肺炎链球菌肺炎的疗程为退例：530例社区获得性肺炎(CAP)患者比较左氧氟沙星750mg每日1次5d短疗程组与500mg每日1次10d常规疗程组的疗效临床成功率分别为92.4%和91%，差异无显著性。细菌清除率分别为93.2%和92.4%在较严重的CAP(PSI分组3一5组)其临床成功率也分别达到90.8%和84.9%14例伴肺炎链球菌菌血症(每组各7例)患者，短疗程组7例全部治愈，常规疗程组1例左氧氟沙星敏感株疗程结束时仍持续。这是将左氧氟沙星药效学优势转化为临床疗效优势的例证抗菌药优化治疗理念33例：530例社区获得性肺炎(CAP)患者抗菌药优化治疗理念3近年来已有一些随机对照试验证明新喹诺酮药物如莫西沙星5d短程治疗与10-14d传统疗程治疗AECB（慢性支气管炎急性发作）

，近期一样有效，而随访9个月表明呼吸喹诺酮类药物短程治疗患者下次发作延迟，即稳定期延长，在统计学上达到有显著性意义.WilsonL,AllegraL,HuchonG,etal.short-termandlongtermoutcomesof

MoxifloxacincomparedtostandardantibiotictreatmentinacuteExacerbationsOfchronicbronchitis[J].Chest,2004,125;953-964抗菌药优化治疗理念34近年来已有一些随机对照试验证明新喹诺酮药物如莫西沙星5d短程欧洲一项多中心随机对照401例VAP的研究表明除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，抗菌治疗8d与15d2个疗程组病死率为18.8%对17.2%，复发率为28.8%对26.0%，两组比较差异无显著性而短程治疗组无抗菌药物天数显著多于长程治疗组(13.1d与8.7d,P<0.001),而在复发病例中多耐药革兰阴性杆菌的频率显著减少(42.1%与62.0%,P=0.04)JAMA,2003,290;2588-2598.抗菌药优化治疗理念35欧洲一项多中心随机对照401例VAP的研究表明JAMA,20美国胸科学会(ATS)2005年最新修订的HAP处理指南明确指出只要证明病原体不是铜绿假单胞菌，而且对初始治疗有良好反应确当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的14-21d缩短至7d抗菌药优化治疗理念36美国胸科学会(ATS)2005年最新修订的HAP处理指南明确除下呼吸道感染外，目前关于短程抗菌治疗的研究已遍及上呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关性血流感染等，大多获得正面结果OwensRCJr，AmbrosePG.NightingaleCH.AntibioticptimizationConceptsandStrategiesinClinicalPracticeI[M]NewYork;MarcedDekker.2005.491-518.抗菌药优化治疗理念37除下呼吸道感染外，目前关于短程抗菌治疗的研究已遍及上呼吸道感短程抗菌治疗的最短时间应当是多少?理论上应当是其变得无效或短期复发的时间下限一般认至少不短于3d但不同细菌和不同部位的感染和不同抗菌药的疗程应当不同推荐是呼吸道感染3～5d葡萄球菌败血症不短于10～14d主动脉瓣心内膜炎不短于28d。

抗菌药物半衰期也是影响疗程选择的因素譬如目前正在研究高剂量(成人2.0g、儿童1.0g)阿奇霉素缓释剂单剂治疗呼吸道感染因为阿奇霉素半衰期特别长，似乎不属于严格意义上的短程治疗CurrentTherRes,2003,64(SA):A1-A421.抗菌药优化治疗理念38短程抗菌治疗的最短时间应当是多少?理论上应当是其变得无短程治疗适用于有确定指征的感染患者David概括成功短程治疗必要因素宿主:免疫机制健全、白细胞数在正常范围内，血清白蛋白水平正常、机体水合状况良好、患者依从性好病原体:对所选抗菌药物敏感、自发突变率低、在细胞外生长并生长迅速的病原菌感染部位:药物易于进人(如该感染部位无生物膜形成)、无异物存在、非威胁生命的感染、单一病原体所致感染、非封闭腔隙、无不利于药物作用的组织环境因素、早期感染药物:杀菌剂、迅速起效、不会诱导突变、易穿透至组织、能作用于非分裂相细菌、不受病灶不利状况(如低pH)的影响抗菌药优化治疗理念39短程治疗适用于有确定指征的感染患者David概括成功短程治疗抗菌治疗疗程不应是完全整齐划一在保证疗效的(包括减少复发)前提下疗程需要个体化。但个体化不等于没有依据和不去研究其规律短程治疗就是反映了在“常规”疗程下有一部分感染或感染患者实际上可以缩短疗程，为合理应用抗菌药物、减少耐药提出了新的思考短程治疗现有研究资料尚不很充分，但给以启发和思考，值得研究和借鉴，至少国内目前对于抗菌治疗实践中广泛存在的不适当延长疗程以图“加大保险系数”的做法应当纠正抗菌药优化治疗理念40抗菌治疗疗程不应是完全整齐划一在保证疗效的(包括减少复发)前我国卫生部等颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》规定：疗程因感染不同而异。一般为体温正常，症状消失后72~96h对于特殊的疾病，疗程要延长，例如感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病抗菌药优化治疗理念41我国卫生部等颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》规定：抗菌药优抗菌药物策略性替换抗菌药物耐药性的产生除了和抗菌药物本身的化学结构、机体对药物的敏感性等因素有关外，主要和抗菌药物大量、长期应用致使细菌在免疫压力下，产生各种结构改变有关抗菌药优化治疗理念42抗菌药物策略性替换抗菌药物耐药性的产生除了和抗菌药物本身的化抗菌药物策略性替换是指在先期管理的条件下，在一个单位或一个区域有预见、有计划地在一段时间内停止使用某种抗菌药物，并用具有相似疗效的药物替代，以期较长时间保留或恢复原有抗菌药物的敏感性，减少耐药性产生的策略。抗菌药优化治疗理念43抗菌药物策略性替换抗菌药优化治疗理念43抗生素种类轮换被推荐作为减少耐药发生的潜在策略。然而,到目前为止相关研究有限以12～51个月为一轮换周期当使用阿米卡星时庆大霉素耐药显著减少,但当再次快速增加使用庆大霉素时其耐药性再次出现在之后第二次轮换中庆大霉素使用逐渐增加,结果其耐药性没有增加结论：在某种情况下同类药物中的抗生素轮换可能是抑制耐药的有效策略

抗菌药优化治疗理念44抗生素种类轮换被推荐作为减少耐药发生的潜在策略。然而,到目前根据PK/PD参数合理使用抗菌药物

PK/PD对合理应用抗生素的临床意义药物的生物活性及其治疗作用，取决于药物体内浓度和维持时间。一定剂量的抗生素在体内达到的浓度和维持的时间，涉及到体内药动学（PK）过程抗生素的治疗作用，与体内药物浓度和维持时间相关，同样也涉及到药效学（PD）的内容研究PK/PD对合理应用抗生素，减少抗生素耐药性有着重要的临床意义抗菌药优化治疗理念45根据PK/PD参数合理使用抗菌药物PK/PD对合理应用抗生根据各类抗菌药物对细菌的杀菌活性大致可分为两类：时间依赖型，即药物浓度超过MIC的4-5倍以上时其杀菌活力不再增加，包括β-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素等浓度依赖型，即药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，包括氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等。抗菌药优化治疗理念46根据各类抗菌药物对细菌的杀菌活性大致可分为两类：抗菌药优化治抗菌药物的疗效与其PD、PK有关效应动力学

PD

（pharmacodynamics）代谢动力学PK

（pharmacokinetics）在已知药物的PD参数和已知药物对细菌MIC的前提下，根据PK/PD原理制订给药方案可达到更高的疗效，并可减少细菌耐药性的产生抗菌药优化治疗理念47抗菌药物的疗效与其PD、PK有关效应动力学PD（ph剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics

药动学Pharmacodynamics

药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药优化治疗理念48剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokine

PK/PD模型中各部分的关系抗菌药优化治疗理念49PK/PD模型中各部分的关系抗菌药优化治疗理念49血药浓度与疗效及毒性关系（量效）血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用抗菌药优化治疗理念50血药浓度与疗效及毒性关系（量效）血药浓度0

药动学/药效学相关性模式图血药浓度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）抗菌药优化治疗理念51药动学/药效学相关性模式图血药浓度00PK提供峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、药时曲线下面积（AUC）、生物利用度（F）、表观分布容积（Vd）、清除率（Cl）、消除速率常数（Ke）等重要参数。但这些参数反映的是“量－时”关系，不能反映“量－效”关系和“时－效”关系PD抗菌药的药效学研究提供了最小抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、杀菌曲线、抗生素后效应（PAE）等反映“量－效”关系的数据。PK/PD研究是采用动物感染模型（小鼠、大鼠）实验性治疗，考察药物浓度、时间、抗菌效果三者之间的关系抗菌药优化治疗理念52PK抗菌药优化治疗理念52药动学/药效学临床意义与应用

PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeabove

MICCmax/MICAUC/MIC平均血药浓度／最小抑菌浓度≥8～12时间依赖型β-内酰胺类大环内酯类克林霉素糖肽类浓度依赖型氨基糖苷类氟奎诺酮类PKPDClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7曲线下面积／最小抑菌浓度≥75AUCBC血中浓度T1/2抗菌药优化治疗理念53药动学/药效学临床意义与应用

PK/PDparame抗菌药物主要PK情况参数青霉素类头孢菌素炭青霉烯单环类氨基糖苷大环内酯喹诺酮类糖肽类四环素类T1/2(h)<121224-604-20510-20Vd低中中中低高中/高中高特殊部位(CSF)低一般一般一般低低中一般低抗菌药优化治疗理念54抗菌药物主要PK情况参数青霉素类头孢菌素炭青霉烯单环类氨基糖T>MIC—

反映时间依赖型药物杀菌活性的PK/PD参数血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间隔的百分比当β-内酰胺类抗生素的T>MIC时间达到两次给药间隔的40%~50%时，其杀菌活性可达85%以上因此，β-内酰胺类抗生素血药浓度超过MIC的时间至少为两次给药间隔的50%，采用每天多次给药，以使T>MIC的时间尽可能延长。

抗菌药优化治疗理念55T>MIC—

反映时间依赖型药物杀菌活性的PK/PD参数血药实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%~50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%~100%，动物均存活TurnidgeJ，BellJ，BiedenbachDJ，etal.PathogenoccurrenceandantimicrobialresistancetrendsamongurinarytractinfectionisolatesintheAsia-WesternPacificRegion：reportfromtheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram，1998-1999.IntJAntimicrobAgents，2002，20(1)：10.抗菌药优化治疗理念56实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度TAUC24/MIC或Cmax/MIC—

反映浓度依赖型药物的杀菌活性的PK/PD参数Cmax/MIC≥8～10，AUC24/MIC≥100～125可获得良好的效果，并可减少耐药突变株的产生氨基苷类抗生素应使Cmax/MIC≥8，1日1次给药。由于本类药物有较长的抗生素后效应，可根据各品种的t1/2，1~2次/d氟喹诺酮类治疗严重感染时应使AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8，每日给药次数不宜多；治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25~63。阿奇霉素、四环素类的AUC24/MIC应至少＞75免疫健全患者要求AUIC>25～30，免疫抑制患者要求AUIC>100

抗菌药优化治疗理念57AUC24/MIC或Cmax/MIC—

反映浓度依赖型药物的喹诺酮类的AUIC(AUC/MIC)>100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘AUIC<100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药动物感染模型研究也表明，在AUIC<30时，死亡率>50%，当AUIC＞100时，动物感染模型几乎无死亡

Mingiot-LeclercqMP，GlupczynskiY，TulkensPM.Aminoglycosides：activityandresistance.AntimicrobAgentsChemother，1999，43：727.抗菌药优化治疗理念58喹诺酮类的AUIC(AUC/MIC)>100时，细菌即使未

血药浓度高于MIC必须维持40～50％的时间，这是抗生素与细菌的接触时间，也是时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，是最好的疗效预测参数

123456789101112hMICmg/L876543210第一次注射第二次注射MICMPC％T>MIC

值＝40％～50％时还剩下50％时间为什么可以不给抗生素？浓度依赖型抗生素为什么一日只给一次？抗菌药优化治疗理念59血药浓度高于MIC必须维持40～50％的时间，这

时间（h）MIC0.3MIC0.1MIC246浓度（ug/ml）“抗生素后效应”（PostAntibioticEffect,PAE）：细菌＋抗生素>MIC（接触）＝细菌被抑制细菌＋撤出抗生素（脱离接触）＝细菌仍然被抑制一段时间它是评价新抗生素的重要参数和设计给药方案的参考依据，>MIC值的时间＋PAE的持续时间＝延长的给药间隔时间为什么还会被抑制一段时间？抗菌药优化治疗理念60时间（h）MIC0.3MIC0.1MIC2青霉素类的PAE为1.4h

头孢唑林的PAE为1h～4h头孢哌酮的PAE为4.6h头孢曲松的PAE为5h头孢孟多的PAE为3.9h卡那霉素的PAE为2.7h庆大霉素的PAE为3～4h妥布霉素的PAE为2～6h氟喹酮类的PAE为1～2h如果血药浓度为6mg／ml时各药的PAE可持续2～5h各种药物对“大肠杆菌”的PAE比对“金葡菌”长①多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE②同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE③PAE的长短与药物浓度呈依赖关系抗菌药优化治疗理念61青霉素类的PAE为1.4h抗菌药优化治疗理念61防耐药变异浓度和突变选择窗1999年Dong等研究发现，随着琼脂平板中氟喹诺酮类药物浓度的增加，平板中恢复生长的菌落数出现两次明显下降第一次下降发生在药物浓度接近小抑菌浓度(MIC）时，归因于大量野生敏感菌的生长被抑制或杀灭；随着药物浓度增加，恢复生长的菌落数逐渐减少并维持在相对稳定的水平(平台期)，其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出第一步耐药突变体抗菌药优化治疗理念62防耐药变异浓度和突变选择窗1999年Dong等研究发现，随着随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到药物浓度增高至某限度时琼脂平板上没有菌落生长，提示该浓度阻断了最不敏感的一步耐药突变体的生长该浓度被定义为防耐药变异浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）MPC是指防止细菌耐药突变菌株被选择性富集扩增所需要的最低抗菌药物浓度用于评价药物的抗菌活性，反映药物抑制耐药突变菌株的选择能力抗微生物药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点

抗菌药优化治疗理念63随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到药物浓以MPC为标准，可以将抗菌药物与病原体的结合分为两类。常规药物剂量单药治疗时，抗菌药物浓度高于MPC，细菌需要同时发生两次耐药突变才能生长，因此抗菌治疗很难导致耐药突变体的富集氟喹诺酮药物莫西沙星对金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的作用就是如此抗菌药物浓度不能超过MPC，例如治疗结核病的大部分药物以及如利福平对金黄色葡萄球菌等抗菌药优化治疗理念64以MPC为标准，可以将抗菌药物与病原体的结合分为两类。抗菌药应用MPC作做为抗菌药物剂量指导联合用药以往认为，只有抗菌药血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)，才能发挥良好的抗菌作用。这种治疗策略着眼于“控制感染”，剂量低、毒副作用小，易耐受，但是细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增MPC:提高药物浓度，抑制单步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。

抗菌药优化治疗理念65应用MPC作做为抗菌药物剂量指导联合用药抗菌药优化治疗理念6突变选择窗（mutantselectivewindow，MSW）指只有药物浓度在病原菌的MIC和MPC之间时，耐药突变体才会被选择性扩增，从而导致耐药MSW下限是指能够对敏感菌产生选择压力的最低药物浓度，可用MIC来估算当药物浓度低于MIC时，由于没有选择压力而不会导致耐药突变体被选择药物浓度仅仅大于MIC,容易选择耐药菌株

MSW上限则为MPC来估算当药物浓度高于MPC时，由于细菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，而同时发生两次耐药突变的频率很低

卫京平.抗菌药物药效学和药代动力学研究进展.天津药学，2001，13(1)：8.抗菌药优化治疗理念66突变选择窗（mutantselectivewindow，理想的抗菌药物应是MPC低、MSW窄，能安全地使血清药物浓度超过MPC，并能保持一定时间因此，当几种不同作用机制的药物有类似的药动学特征时，通过剂量和处方管理使几种药物在治疗过程中一直保持在各自的MIC之上才能达到理想的治疗效果，即当两种不同作用机制的药物并用时，病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长，造成MSW的关闭

MSW理论认为，药物浓度如果在MSW内，将出现耐药突变。所以，临床使用抗菌药物时候，应关闭或尽量缩小MSW

抗菌药优化治疗理念67理想的抗菌药物应是MPC低、MSW窄，能安全地使血清药物浓度缩小MSW的方法缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，就是使药物快速达峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间在MPC浓度之上，从而最大限度地缩短突变选择的时间减少MPC和MIC的差距，选择更理想的药物(低MPC、窄MSW) C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ具有较低的MPC，前者对于大肠埃希菌，可提高野生型敏感菌的MIC，因此，C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ的突变选择窗窄。抗菌药优化治疗理念68缩小MSW的方法缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，就是使药物MPC、MSW理论就是通过抑制最不敏感、发生一次耐药突变菌株的选择性富集扩增,限制细菌耐药的进一步发展细菌自发突变频率很低,细菌数量达到1010cuf仅为10-7(10-8～10-6),细菌数量达到1014cuf时,才可能出现同时发生两次耐药突变的菌株由此推断,当感染部位的菌群数量低于两次突变所需要的细菌数量时,耐药突变菌株发生第二次突变的可能性极小抗菌药优化治疗理念69MPC、MSW理论就是通过抑制最不敏感、发生一次耐药突变菌株当菌群对一种药物耐药后，对另一种药物来讲，MSW开放，接着出现第二种药物耐药，导致治疗失败。因此从药代动力学角度看，联合治疗应当尽量避免两种药物的药动学特征不完全重叠而使MSW开放：两种药物的浓度在不同的时间内大于各自的MIC药物浓度波动而使MSW开放：一种药物浓度暂时低于其MIC，而另一种药物仍在其MIC之上药物的MIC提高或组织/血浆药物浓度波动使MSW开放由于一种耐药突变而导致细菌多药耐药：如外排系统的突变可导致对多种不同类型的抗菌药物同时耐药抗菌药优化治疗理念70当菌群对一种药物耐药后，对另一种药物来讲，MSW开放，接着MPC、MSW的临床应用

提高给药剂量始终保持抗菌药浓度在MPC之上,这样既可以杀灭所有细菌,又能克服耐药菌的出现临床尽量选用MSW窄的抗菌药左氧氟沙星(500mg,qd)、加替沙星(400mg,qd)、吉米沙星(320mg,qd)、莫西沙星(400mg,qd)对肺炎链球菌的MPC分别为4、2、0.5、1mg/L,用药后药物浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星。莫西沙星、加替沙星对细菌耐药的选择显著低于左氧氟沙星,因此应优先选择这些药物治疗呼吸道感染

抗菌药优化治疗理念71MPC、MSW的临床应用提高给药剂量抗菌药优化治疗理念71莫西沙星在MSW以上的时间长达24h，吉米沙星为12-14h，加替沙星为6小时，左氧氟沙星只有3-4h也有报告认为在用药24h内,莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、左氧氟沙星大于MPC时间分别是18、4、2、0h从疗效和产生耐药菌判定莫西沙星更具优越性

张沂，鲍燕燕，欧敏.Bayesian反馈法研究左氧氟沙星在呼吸系统感染患者中药动学及药效学.中国抗生素杂志，2005，30（11）：689.抗菌药优化治疗理念72莫西沙星在MSW以上的时间长达24h，吉米沙星为12-14h通过联合用药关闭MSW细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10-7~10-9,如果联合用药,细菌必须通过一步变异同时获得对两个药物的耐药,理论上其发生率应为10-14~10-18,而细菌量却远低于1014~1018cuf,因此很难发生自发耐药变异莫西沙星+多西环素在防止金黄色葡萄球菌耐药方面具有协同作用。以AUC24/MIC为200~240h可限制金黄色葡萄球菌对喹喏酮类发生耐药突变富集为标准,莫西沙星、多西环素先单独、再联合作用于金黄色葡萄球菌

抗菌药优化治疗理念73通过联合用药关闭MSW细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为1在莫西沙星(AUC24/MIC60小时)、多西环素(AUC24/MIC60小时)作为单药治疗时,各自药物浓度在MSW内超过80%给药间隔时间,MIC显著增加在莫西沙星(AUC24/MIC30、60小时)、多西环素(AUC24/MIC60、30小时)两药联合(AUC24/MIC90、120小时)治疗时,药物浓度之和在MSW内超过30%~50%给药间隔时间,MIC增加不明显在莫西沙星(AUC24/MIC60、170小时)、多西环素(AUC24/MIC170、60小时)两药联合(AUC24/MIC230小时)治疗时,药物浓度之和超过MSW上限,MIC没有变化由于230小时接近于莫西沙星单药治疗时抑制金黄色葡萄球菌发生耐药的220小时,因此莫西沙星+多西环素在防止耐药方面具有协同作用,也证实了通过联合用药可以关闭MSW。

抗菌药优化治疗理念74在莫西沙星(AUC24/MIC60小时)、多西环素(AUCMSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路为了限制耐药菌株的突变，临床使用抗菌药物时应关闭或尽量缩小MSW缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，就是使药物快速达峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间保持在MPC浓度之上，从而最大限度地缩短突发选择的时间减少MPC和MIC的差距采取联合用药，即当两种不同作用机制的药物并用时，病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长，造成MSW的关闭抗菌药优化治疗理念75MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路为了限MSW概念还处于体外实验和理论上的探讨阶段,需要实验室和临床治疗中进一步验证抗菌药优化治疗理念76MSW概念还处于体外实验和理论上的探讨阶段,需要实验室和结语临床耐药/多重耐药问题的日益严重，各种新药不断涌现，个体化治疗的提倡，既往的“合理用药”己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求必须建立优化抗菌治疗的观念，使现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利抗菌药优化治疗理念77结语临床耐药/多重耐药问题的日益严重，各种新药不断涌现，个体演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew2022/12/18抗菌药优化治疗理念演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew78抗菌药优化治疗理念2022/12/18抗菌药优化治疗理念抗菌药优化治疗理念2022/12/13抗菌药优化治疗理念79抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步之一半个多世纪的临床实践证明,它在为现代医学的发展提供强大动力时,也带来了许多棘手的难题临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的(如发热患者)临床问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物,甚至感染很轻或病毒感染也急于尝试.

抗菌药优化治疗理念80抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步之一抗菌药优最近30年,人类发现330多种从来不知道的传染病

过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题

农,畜牧业用量＞抗生素生产量90%;全球细菌造成的死亡人数每年超过1600万人以上美14000例/年住院患者死于耐药菌株感染中国传染病发病率和死亡率2005升12.70%和81.92%2006升3.40%和7.23%.

英死于耐药菌株感染>5000人/年.

抗菌药优化治疗理念81最近30年,人类发现330多种从来不知道的传染病

过分依赖由于受到抗生素和其他现代手段的压迫,耐药菌株和新的传染病产生的速度比以前更快了2005年6~8月四川发生215例人感染猪链球菌病,死亡34例,元凶为由序列1型变异而来的序列7型猪链球菌辽宁和河南的结核多药耐药率也高于6.5%,处于世界之高位，2006年9月5日,WHO报告,南非出现极度耐药的结核杆菌(WDR-TB),53例感染,52例死亡.抗菌药优化治疗理念82由于受到抗生素和其他现代手段的压迫,耐药菌株和新的传染病产生抗生素细菌RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一人体三者之间交互动力学改变三者互动发展的结果抗菌药优化治疗理念83抗生素细菌RESISTANCEPHARMACODYNA

抗菌药物优化治疗原则降阶梯治疗策略短程治疗策略抗菌药物策略性替换

根据PK/PD参数合理使用抗菌药物防耐药变异浓度和突变选择窗

抗菌药优化治疗理念84抗菌药物优化治疗原则抗菌药优化治抗菌药物优化治疗原则合理用药的生物医学标准(WHO,1997)药物正确无误用药指征适宜疗效,安全,使用,价格,适宜剂量,用法,疗程妥当用药对象适宜,无禁忌症,不良反应小调配无误(包括信息提供)病人顺应性良好

抗菌药优化治疗理念85抗菌药物优化治疗原则合理用药的生物医学标准(WHO,19975R原则:合适的时间合适的剂量合适的药物合适的给药途径合适的病人

3D原则:Drug（药物）Dose(剂量)Duration(疗程)

抗菌药优化治疗理念865R原则:3D原则:抗菌药优化治疗理念8合理应用抗菌药物“3R”原则选择恰当的时机（righttime）合适的病人（rightpatient）正确的抗菌药物（rightantibiotic）有效地控制感染，提高治愈率减低细菌耐药发生率减轻患者负担，节约社会资源抗菌药优化治疗理念87合理应用抗菌药物“3R”原则抗菌药优化治疗理念9临床耐药/多重耐药问题的日益严重各种新药不断涌现个体化治疗的提倡既往的"合理用药"己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求.优化抗菌治疗的概念应运而生.首次提出:QwensJrRc等主编的《优化抗生素治疗临床实践:概念和策略》(纽约:Marce1DeKKer出版社)作为《感染性疾病与治疗》系列丛书第33卷于2005年出版

使现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利

抗菌药优化治疗理念88临床耐药/多重耐药问题的日益严重使现有抗生素用得更加有效,更我国于2006年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导2RDM原则Rightpatient(有指征的病人)Rightantibiotic(合适的抗生素)Dose(适当而足够的剂量和给药次数)Duration(合适的疗程)Maxima1outcome(尽可能好的疗效)Minimalresistance(尽可能低的耐药)2RDM的结果自然是医疗费用下降优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物,而是优选药物优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)的研究成果，优化给药方案抗菌药优化治疗理念89我国于2006年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导2R优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当(appropriate)和足够(adequate)。到位而不能越位

抗菌药优化治疗理念90优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功如何执行优化治疗原则掌握本医院、本地区院内感染致病菌的流行分布医院要建立院内感染致病管理委员会每年定期公布细菌耐药菌的情况掌握院内感染主要致病菌耐药状况了解主要抗生素的抗菌活性、类型药动学特征药效学特征等抗菌药优化治疗理念91如何执行优化治疗原则掌握本医院、本地区院内感染致病菌的流行分要完善各类感染性疾病的感染程度分级如呼吸科，院内获得性肺炎、呼吸机相关肺炎都有对疾病轻中重的分度涉及感染性疾病传染病，腹腔感染非常多，对于腹腔感染自发性腹膜炎也要分级要针对不同程度的感染患者合理选用抗生素，要考虑病人感染程度分级来考虑用哪些药更为合理抗菌药优化治疗理念92要完善各类感染性疾病的感染程度分级抗菌药优化治疗理念14优化抗生素治疗需要可以操作的措施和办法转换治疗循环治疗抗生素干预降阶梯治疗短程治疗等有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据,观点趋于一致,完全可以在临床推广循环治疗和抗生素干预策略尚有争议,需要进一步研究近年来令人瞩目的是短程治疗策略抗菌药优化治疗理念93优化抗生素治疗需要可以操作的措施和办法转换治疗抗菌药优化治疗降阶梯治疗策略定义针对严重的、可能危及生命的感染，初始经验性应用广谱抗菌药物，以覆盖所有致病菌，然后根据细菌培养结果和临床疗效评价，采取降阶梯治疗方案（一般选用窄谱抗菌药物）。例如：呼吸机相关肺炎;医院获得性肺炎；血行性感染；重度社区获得性肺炎；脑膜炎；严重的继发性和自发性腹膜炎；自身性或获得性免疫功能缺陷者（肿瘤、血液病、HIV感染者、应用免疫抑制剂者、应用化疗放疗者、重要器官移植术后、老年患者等）

抗菌药优化治疗理念94降阶梯治疗策略定义抗菌药优化治疗理念16目的减低危重患者病死率，减少耐药菌株的产生，降低医疗费用适合作为严重感染的早期经验性治疗的抗生素碳青霉烯类头孢菌素第四代头孢菌素强效的β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的联合制剂抗菌药优化治疗理念95目的抗菌药优化治疗理念17步骤起始初始治疗（经验性治疗）经验性应用广谱抗菌药物不管什么培养都要等24～48h，大部分病人发热以后有感染危重患者不可能等到病人血培养或其他的培养出来第二起始应用适当抗菌药物进行重锤猛击应用广谱抗菌药物（单用，合用）抗菌药优化治疗理念96步骤抗菌药优化治疗理念18重症肺炎的降阶治梯疗临床常见的急重症缺少病原学快速诊断手段初始治疗选药不当和正确治疗延迟均导致不良预后重症肺炎的降阶治梯疗是近年来的重要治疗学进展抗菌药优化治疗理念97重症肺炎的降阶治梯疗临床常见的急重症抗菌药优化治疗理念19适用人群和重症肺炎界定重症感染或危急重症并发感染者细菌感染除呼吸系统症状外还有呼吸衰竭和其他系统明显受累CAP、HAP（其中ICU获得性、呼吸机相关肺炎和健康护理（医疗相关性肺炎）常见）抗菌药优化治疗理念98适用人群和重症肺炎界定抗菌药优化治疗理念20中华医学会呼吸病学会

CAP诊治指南

重症肺炎意识障碍呼吸频率＞30次/minPaO2＜60mmHgPaO2/FiO2＜300,需行机械通气血压＜90/60mmHg双侧或多肺叶受累或入院48h内病变扩大≥50%少尿：尿量＜20ml/h或＜80ml/4h或急肾衰需透析HAP晚发性发病（入院＞5d、机械通气＞4d）或存在高危因素主要诊断标准需机械通气入院48h内肺部病变扩大≥50%少尿（＜400ml/d）或非慢性肾炎者血清肌酐＞177μmol/L次要诊断标准呼吸频率＞30次/minPaO2/FiO2＜250病变累及双肺或多肺血压＜90/60mmHg美国胸科学会（AST）重症肺炎诊断标准符合1条主要和2条次要标准即可诊断抗菌药优化治疗理念99中华医学会呼吸病学会

CAP诊治指南

重症肺炎主要诊断标准美2005年ATS和美国感染病学会成人HAP、VAP、HCAP处理指南界定了HCAP的病人范围在90天内因急性感染曾住院≥2天最近接受过静脉抗生素治疗、化疗或30天内有感染伤口治疗：住过1家医院或进行过透析治疗将其列入HAP和VAP范畴内因为HCAP患者往往需要应用针对多重耐药（MDR）病原菌的抗菌治疗危险因素90天内用过抗生素、本次住院≥5天、所在社区或医院抗生素耐药率较高、合并HAP的危险因素、家庭清创、免疫抑制性疾病和或治疗 降阶梯治疗适用范围：重症肺炎和MDR病原菌感染危险，个体化给药抗菌药优化治疗理念1002005年ATS和美国感染病学会成人HAP、VAP、HCAP降阶梯治疗策略的全面理解塔拉戈纳策略—2000年欧洲临床微生物和感染会议抗生素治疗尽早开始基于局部状况和药动学的足够剂量计个体化用药选择具有良好肺穿透性的抗生素最初采用强力广谱抗生素经验治疗一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果及时更换有针对性的窄谱抗生素Chest,2001,120:955AmJCritCareMed2005,171(4):388IntersiveCareMed.2003，29：876抗菌药优化治疗理念101降阶梯治疗策略的全面理解塔拉戈纳策略—2000年欧洲临床微生关键整体看待和重视初始的经验性治疗（empirietherapy）和后续靶向性治疗（targettherapy）的两个连续的阶段，并适时实现两者的转换这个转换时机点是改善临床治疗结果与避免广谱抗生素联合治疗方案滥用或过用导致耐药间的一个平衡点抗菌药优化治疗理念102关键抗菌药优化治疗理念24降阶梯治疗的核心第一阶段无法针对致病菌选药，更具难度和挑战性依据不是医师的个人经验或偏爱病原流行病学资料、当地实际病原学分布和敏感性结果患者的临床状况（用药限制、免疫状态、病情严重程度等）抗生素的药理特性：对感染部位组织穿透性、耐受性、联合治疗各种感染性疾病诊治指南不可消极等待病原学结果（美国入院4h或感染发生4h） 猛击策略（hittinghard）抗菌药优化治疗理念103降阶梯治疗的核心抗菌药优化治疗理念25如晚发的、存在MDR感染危险因素的HAP、VAP其可能的病原体包括铜绿假单胞菌（PA）、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、MRSA、军团菌选用具抗PA的头孢菌素（比肟、他定）或碳青霉烯类（亚胺培南）或β-内酰胺类/β-内酰胺类酶抑制剂+具抗PA的新氟喹酮类（环、左氧）或碳青霉烯类怀疑嗜肺军团菌包括一种大环内酯类（阿奇）或氟喹酮类+碳青霉烯类、碳青青霉烯类和万古霉素静脉给药。因氟喹酮类和利奈唑胺口服生物利用度与静脉给药同，可早期改为序贯疗法对MDRG-菌感染，全身治疗无反应时可考虑局部用药或雾化吸入作辅助治疗给药抗菌药优化治疗理念104如晚发的、存在MDR感染危险因素的HAP、VAP其可能的病原选用氨基糖苷类有效，应在5-7天后停用初始治疗选药适当，且临床反应好，无非发酵G-杆菌感染的证据且无并发症，可尽可能将疗程从14-21天缩至7天但应注意如果培养结果显示致病菌为PA或不动杆菌，缩短疗程则可能增加复发性抗菌药优化治疗理念105选用氨基糖苷类有效，应在5-7天后停用抗菌药优化治疗理念27第二阶段（靶向性治疗）一但获得可靠的病原学结果（48-72h）立即降阶梯简化联合治疗方案或调整药物种类，换用高效、窄谱、低的价廉的抗生素临床检验的局限性、药敏结果的滞后、体内外药敏不完全相符、标本污染等，甚至得不到明确结果抗菌药优化治疗理念106第二阶段（靶向性治疗）一但获得可靠的病原学结果（48-72h一旦开始经验治疗，就需对临床反应进行综合性评价决定降阶梯转化实际的最重要评估参数特异的病原学诊断依据+患者临床治疗反应综合评价：全身和局部反应如对重症肺炎临床改善评估全身炎症反应综合征（SIRS）：体温、脉搏、呼吸、血压、意识、周围细胞计数等局部反应：气道分泌物的性状、氧合情况、气道阻力、肺顺应性、呼吸机依耐程度及胸片病变范围等抗菌药优化治疗理念107一旦开始经验治疗，就需对临床反应进行综合性评价抗菌药优化治疗短程治疗

(abbreviatedcoursetherapy,shortcoursetherapy)研究和推广始于结核病、疟疾和传播疾病的治疗，而在通常细菌性感染抗菌治疗疗程的制订并无严格研究结果的支持近年来认识到不适当延长疗程，增加抗菌药物的暴露时间是造成耐药率上升的重要因素之一如儿童细菌性上呼吸道感染抗菌治疗超过7d，则青霉素耐药肺炎链球菌选择的危险性增加5倍抗菌药优化治疗理念108短程治疗(abbreviatedcoursethe快速起效新抗菌药物(碳青霉烯类、氟喹诺酮类)出现对抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)研究和理解20多年前报道，儿童脑膜炎奈瑟菌脑膜炎头孢曲松4d，或长效青霉素单剂治疗有效，而在成人患者头孢曲松2d或青霉素G4d治疗同样有效抗结核短程化疗用药依从性的改善手术患者术前单剂抗菌药物预防应用的研究与实践均表明短程或超短程抗菌药物治疗或预防能显著减少耐药性的产生细菌性感染的短程抗菌治疗引起人们关注和研究OwensRCJr,AmbrosePG,NightingaleCH.AntibioticOptimization.ConceptsandStrategiesinClinicalPractice[M]NewYork;MarcedDekker.2005.491-518.抗菌药优化治疗理念109快速起效新抗菌药物(碳青霉烯类、氟喹诺酮类)出现细菌性感染的美国感染病协会（IDSA）专家推荐：肺炎链球菌肺炎的疗程为退热后3天；可引起肺实质坏死的细菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）所致肺炎疗程大于2周；非典型病原体肺炎疗程至少2周然而这些主张仅是专家推荐意见，并无临床试验证据的支持抗菌药优化治疗理念110美国感染病协会（IDSA）专家推荐：肺炎链球菌肺炎的疗程为退例：530例社区获得性肺炎(CAP)患者比较左氧氟沙星750mg每日1次5d短疗程组与500mg每日1次10d常规疗程组的疗效临床成功率分别为92.4%和91%，差异无显著性。细菌清除率分别为93.2%和92.4%在较严重的CAP(PSI分组3一5组)其临床成功率也分别达到90.8%和84.9%14例伴肺炎链球菌菌血症(每组各7例)患者，短疗程组7例全部治愈，常规疗程组1例左氧氟沙星敏感株疗程结束时仍持续。这是将左氧氟沙星药效学优势转化为临床疗效优势的例证抗菌药优化治疗理念111例：530例社区获得性肺炎(CAP)患者抗菌药优化治疗理念3近年来已有一些随机对照试验证明新喹诺酮药物如莫西沙星5d短程治疗与10-14d传统疗程治疗AECB（慢性支气管炎急性发作）

，近期一样有效，而随访9个月表明呼吸喹诺酮类药物短程治疗患者下次发作延迟，即稳定期延长，在统计学上达到有显著性意义.WilsonL,AllegraL,HuchonG,etal.short-termandlongtermoutcomesof

MoxifloxacincomparedtostandardantibiotictreatmentinacuteExacerbationsOfchronicbronchitis[J].Chest,2004,125;953-964抗菌药优化治疗理念112近年来已有一些随机对照试验证明新喹诺酮药物如莫西沙星5d短程欧洲一项多中心随机对照401例VAP的研究表明除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，抗菌治疗8d与15d2个疗程组病死率为18.8%对17.2%，复发率为28.8%对26.0%，两组比较差异无显著性而短程治疗组无抗菌药物天数显著多于长程治疗组(13.1d与8.7d,P<0.001),而在复发病例中多耐药革兰阴性杆菌的频率显著减少(42.1%与62.0%,P=0.04)JAMA,2003,290;2588-2598.抗菌药优化治疗理念113欧洲一项多中心随机对照401例VAP的研究表明JAMA,20美国胸科学会(ATS)2005年最新修订的HAP处理指南明确指出只要证明病原体不是铜绿假单胞菌，而且对初始治疗有良好反应确当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的14-21d缩短至7d抗菌药优化治疗理念114美国胸科学会(ATS)2005年最新修订的HAP处理指南明确除下呼吸道感染外，目前关于短程抗菌治疗的研究已遍及上呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关性血流感染等，大多获得正面结果OwensRCJr，AmbrosePG.NightingaleCH.AntibioticptimizationConceptsandStrategiesinClinicalPracticeI[M]NewYork;MarcedDekker.2005.491-518.抗菌药优化治疗理念115除下呼吸道感染外，目前关于短程抗菌治疗的研究已遍及上呼吸道感短程抗菌治疗的最短时间应当是多少?理论上应当是其变得无效或短期复发的时间下限一般认至少不短于3d但不同细菌和不同部位的感染和不同抗菌药的疗程应当不同推荐是呼吸道感染3～5d葡萄球菌败血症不短于10～14d主动脉瓣心内膜炎不短于28d。

抗菌药物半衰期也是影响疗程选择的因素譬如目前正在研究高剂量(成人2.0g、儿童1.0g)阿奇霉素缓释剂单剂治疗呼吸道感染因为阿奇霉素半衰期特别长，似乎不属于严格意义上的短程治疗CurrentTherRes,2003,64(SA):A1-A421.抗菌药优化治疗理念116短程抗菌治疗的最短时间应当是多少?理论上应当是其变得无短程治疗适用于有确定指征的感染患者David概括成功短程治疗必要因素宿主:免疫机制健全、白细胞数在正常范围内，血清白蛋白水平正常、机体水合状况良好、患者依从性好病原体:对所选抗菌药物敏感、自发突变率低、在细胞外生长并生长迅速的病原菌感染部位:药物易于进人(如该感染部位无生物膜形成)、无异物存在、非威胁生命的感染、单一病原体所致感染、非封闭腔隙、无不利于药物作用的组织环境因素、早期感染药物:杀菌剂、迅速起效、不会诱导突变、易穿透至组织、能作用于非分裂相细菌、不受病灶不利状况(如低pH)的影响抗菌药优化治疗理念117短程治疗适用于有确定指征的感染患者David概括成功短程治疗抗菌治疗疗程不应是完全整齐划一在保证疗效的(包括减少复发)前提下疗程需要个体化。但个体化不等于没有依据和不去研究其规律短程治疗就是反映了在“常规”疗程下有一部分感染或感染患者实际上可以缩短疗程，为合理应用抗菌药物、减少耐药提出了新的思考短程治疗现有研究资料尚不很充分，但给以启发和思考，值得研究和借鉴，至少国内目前对于抗菌治疗实践中广泛存在的不适当延长疗程以图“加大保险系数”的做法应当纠正抗菌药优化治疗理念118抗菌治疗疗程不应是完全整齐划一在保证疗效的(包括减少复发)前我国卫生部等颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》规定：疗程因感染不同而异。一般为体温正常，症状消失后72~96h对于特殊的疾病，疗程要延长，例如感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病抗菌药优化治疗理念119我国卫生部等颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》规定：抗菌药优抗菌药物策略性替换抗菌药物耐药性的产生除了和抗菌药物本身的化学结构、机体对药物的敏感性等因素有关外，主要和抗菌药物大量、长期应用致使细菌在免疫压力下，产生各种结构改变有关抗菌药优化治疗理念120抗菌药物策略性替换抗菌药物耐药性的产生除了和抗菌药物本身的化抗菌药物策略性替换是指在先期管理的条件下，在一个单位或一个区域有预见、有计划地在一段时间内停止使用某种抗菌药物，并用具有相似疗效的药物替代，以期较长时间保留或恢复原有抗菌药物的敏感性，减少耐药性产生的策略。抗菌药优化治疗理念121抗菌药物策略性替换抗菌药优化治疗理念43抗生素种类轮换被推荐作为减少耐药发生的潜在策略。然而,到目前为止相关研究有限以12～51个月为一轮换周期