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肿瘤遗传学肿瘤遗传学

从遗传学的角度，研究肿瘤发生发展的一门的分支学科。肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的分子学机制肿瘤的染色体异常肿瘤发生的遗传易感性遗传性癌前病变与肿瘤遗传性肿瘤第一节肿瘤发生的遗传现象肿瘤的家族聚集现象一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。癌家族(cancerfamily)Warthin（1931）首报G家族，后Hause（1936）、Lynch（1971）相继研究确认（一）肿瘤的家族聚集现象7代842个成员95名癌患者，113个癌48人结肠癌，18人子宫内膜癌;19人40岁前,13人多发;72名双亲之一为患;男：女=47：48

Lynch癌家族综合征（二）遗传性恶性肿瘤1)视网膜母细胞瘤（retinoblstomaRB)儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/21000-1/10000，4岁前发病临床表现：早期眼底灰白色肿块；后期肿瘤长入玻璃体，瞳孔呈黄色光反射被发现-“猫眼”。1、视网膜母细胞瘤（RB)

遗传型（25%)：双侧；发病早，一岁半前发病

RB基因是一种抑癌基因，定位13p14.3RB蛋白与转录因子结合，抑制细胞周期调控G1向S期转化，抑制细胞增值。非遗传型（75%）单侧；发病晚，两岁以后发病遗传型RBRBRBrbrbrb生殖细胞突变体细胞突变非遗传型RBRB体细胞突变体细胞突变RBrbrbrb发生机制二次突变学说（分子水平）2、肾母细胞瘤（Wilms瘤)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，WT为一种抑癌基因。遗传性恶性肿瘤38%为遗传性，3/4为4岁前发病，90%20岁前发病Del(11)(p11)（三）遗传性癌前病变（AD）

一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precanceriouslesion），AD。又称为家族性性腺瘤样息肉肉症，在人群群中的发病率率为1：100000。表现为青少少年时结肠和和直肠已有多多发性息肉，，90％未经治疗的的患者将死于于结肠癌。APC的基因现定位位于5q21。1、家族性结肠肠息肉综合征征（AD）（familialpolyposiscoli,FPC）家族性结肠息息肉综合征家家系谱IV123II12345I12III12345神经纤维瘤(抑癌基因)遗传性癌前病病变（AD）基底细胞痣（（膜受体）神经纤维肉瘤瘤、纤维肉瘤瘤、鳞癌基底细胞癌四、肿瘤的遗遗传易感性肿瘤的发生特定的易感基基因外界环境因素素肿瘤发生的遗遗传易感性染色体脆性部部位与肿瘤染色体不稳定定综合症与肿肿瘤免疫缺陷与肿肿瘤环境中致癌剂剂与肿瘤（一）染色体体脆性部位与与肿瘤①罕见型脆性部部位5-嗅脱氧尿苷10q25远霉素敏感脆脆性部位16q2217p12特点：表达率率较高（13%），呈孟德尔遗传传叶酸敏感的脆脆性部位（如如图）②普通型脆性部部位特点：存在于于一般人，表表达率（1%）部位较多（71个）3p144q316q2611p1316q23染色体脆性与与恶性肿瘤的的关系罕见型脆性部部位的表达可可能为染色体体重排提供了了条件例如恶性性淋巴瘤瘤的脆性性部位12q13，表达率率13%t（12；14）（q13;q32)普通型脆脆性部位位可作为为恶性肿肿瘤的纵纵容部位位例如：Wilms瘤是del(11)(p13p14)（二）染染色体不不稳定综综合征与与肿瘤概念：一一些疾病病或综合合征，由由于其DNA修复缺陷陷而致染色体不不稳定，易发生生断裂或或重排。。在此基基础上易易患白血病或或其他恶恶性肿瘤瘤（AR）。1、Bloom综合征（（BS)临床症状状身体矮小小，面部部露于日日光部位位出现红红斑皮疹疹，红斑斑呈蝴蝶蝶状---毛细血管管扩张。。患者有有免疫功功能缺陷陷，30岁左右常常患白血病或或其他恶恶性肿瘤瘤。Bloom综合征（（BS)细胞遗传传学改变变1、姐妹染染色体交交换率高高（SCE）2、染色体体断裂和和重排、、染色单单体型交交换、四射体3、间期细胞胞内出现现多个双双微体Bloom综合征（（BS)分子遗传传学改变变1、基因定定位于15q26.1，编码159KD蛋白-blm3、blm蛋白缺失失DNA解链酶的的活性2、基因突突变的类类型：点点突变、、缺失、、插入此病属AR2、Fanconi贫血（Fanconianemia，FA）发病率为为1/350000全血细胞胞减少常伴有骨骨骼畸形形、脑损损伤、心心脏和胃胃肠道病病变易患白血血病、鳞鳞癌（皮皮肤粘膜膜交界处处）基因编码码蛋白与与DNA修复有关关（核酸酸外切酶酶）3、共济失失调毛细细血管扩扩张症（（AR）进行性小小脑宫济济失调常常、眼球球不能随随意运动动、眼和和面部皮皮肤的毛毛细血管管扩张；；免疫力力低下，，易患T细胞白血血肿瘤发病病率比正正常人高高100倍野生型FA基因功能能：DNA修复有关关；抑制制细胞凋凋亡；参参与免疫疫反应；；介导细细胞多胰胰岛素的的反应；；阻止基基因重排排等。染色体自自发断裂裂率增高高:白血病14q12，inv(7)4、着色色性干皮皮病（xerodermapigmentosum，XP）主要病变变为皮肤肤色素沉沉积，伴伴有发育育不良，，生长迟迟缓，智智力低下下等（紫外线敏敏感）易患皮肤肤癌、黑黑色素瘤瘤、肉瘤瘤等恶性性肿瘤，，致死性性病变。。DNA切除修复复功能缺缺陷（核核酸内切切酶）（三）免免疫缺陷陷与肿瘤瘤人体的免免疫系统统T细胞的免免疫监视视杀灭新发发生恶性性细胞肿瘤发生的的始动遗传物质改改变恶性细胞肿瘤1）遗传性免免疫缺陷与与肿瘤严重联合免免疫缺陷症症：AD胸腺小。缺缺少T细胞和B细胞,不能形成抗抗体，易感感染腺苷脱氨酶酶（ADA)缺乏20q12-q13.1临床表现：：病因：2）获得性免免疫缺陷与与肿瘤获得性免疫疫缺陷综合合征（AIDS)或艾滋病临床表现：：艾滋病病毒毒感染生殖疾患及及肿瘤病因：患者免疫功功能缺陷细胞趋化因因子受体5基因突变（（32个碱基缺失失）产生无功能能蛋白抗AIDS（有利突变））（四）环境境因子的代代谢与肿瘤瘤肿瘤的发生生特定的易感感基因外界环境因因素（环境因子）特定的易感感基因环境因子代代谢肿瘤（一）芳烃烃羟化酶（（AHH）代谢与肿肿瘤环境因子的的代谢与肿肿瘤多环芳烃（（吸烟）AHH氧化活性致癌剂剂(肺癌)(二)谷胱甘肽-S-转移酶（GST）解毒作用AHH与GST协同，肺癌癌风险增高高40倍（多态）第二节染染色体异常与与肿瘤1914年Boveri提出肿瘤染染色体理论论：肿瘤细胞来来源于正常常细胞，染染色体畸变变是引起正常细细胞向恶性性细胞转化化的主要原原因。1、细胞内染色色体改变引引起细胞非非正常增殖殖2、肿瘤细胞均均可看到染染色体异常常一、肿瘤的的染色体异异常-单克隆起源源干系（stemline)：在一个肿瘤瘤的细胞群群体中，占占主导地位位的克隆就就构成其干干系。众数（modal)：干系的染染色体数目目。旁系(sideline)：除干系以外外，还存在在一些非主主导的克隆隆1.肿瘤染色体体数目异常常多为非整倍改变，超、亚二倍倍体。实体瘤染色色体数目为为二倍体或或三倍体、、四倍体之之间；癌胸、腹水水中转移的的癌细胞中中可见六倍倍体、八倍倍体。如：胃癌46，XX（XY）+846，XX（XY）+8，+92.肿瘤染色体体结构异常常标记染色体体：在肿瘤的发发生发展过过中，由于于肿瘤细胞胞的增殖失失控等原因因，导致细细胞有丝分分裂异常并并产生部分分染色体断断裂与重接接，形成结构特殊的的染色体。。部分标记染染色体能够够在肿瘤细细胞中稳定遗传，称为特异性标记记染色体，，是非随机事件件，与肿瘤的的恶性程度度及转移能能力密切相相关特异性标记记染色体①Ph染色体诺维尔和亨亨格福德在在美国费城城从CML患者的细胞胞中发现比G组还小的近近端染色体体1971澳瑞尔登荧荧光显带法法22q大段缺失后后剩余部分分1973罗利t（9；22）(q34;q11)德克雷思首首次发现融合基因ABL-BCR1Ph染色体致病病的分子机机制：Igλc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgλbcrc-cis229q22q1234567891014151920C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）1b1a2345678910111-112-11210kD蛋白Ph染色体的临床意义：：①95%的CML是Ph阳性诊断依依据②根据Ph的有无，可可区别其它它血液病③可做愈后参参考②14q+染色体是Burkitt淋巴瘤的特特异染色体体75%患者有14q+t(8;14)(q24;q32)形成14q+8q-③实体瘤染色色体丢失肺癌del(3)(p14p23)抑癌基因PTPG丢失非特异性染染色体肺癌中1p-、6q-胃癌中1p-、7q-原发染色体体改变并非非肿瘤发生生的始动因因素，而是是致癌因子子直接作用用的结果，，是非随机的，相对单单一的；继发染色体改变变是癌变过过程中细胞胞分裂紊乱乱的产物，，是随机的，多样的，，增生优势势后变为非非随机的染色体改变变导致基因的的激活、失失活、转录录调节异常常、扩增、、缺失改变变，使细胞胞癌变，故故是细胞癌癌变的重要要环节；二、染色体体异常在肿肿瘤发生中中的作用一、癌基因因二、抑癌基基因三、转移抑抑制基因第三节肿肿瘤发生生的分子学学机制四、肿瘤的的多步骤损损伤学说一、癌基因因（oncogene)学说1.定义：能引起细细胞恶性转转化的基因因。2.癌基因的发发现1910Rous发现，鸡肉肉瘤的无细细胞抽提液液，注入健健康鸡身上上引起肉瘤瘤RSV。1970Baltimore和Temin发现病毒感感染宿主细细胞，RNA逆转录出DNA,整合基因组组。Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端端的一个RNA片断1971Martin细胞的恶性性转化为RSV基因组中的的一个特定定基因相关关，即病毒癌基因因v-onc，命名为v-src。1076年Bishop：用v-src的cDNA为探针，与与正常鸡细细胞杂交，，证实鸡细细胞基因组组有与v-src同源的序列列提出细胞胞癌基因或或原癌基因因C-SRC。细胞癌基基因或原原癌基因因的提出出定义：细胞癌基基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基基因是动物和和人类的的正常细细胞中所所具有的的与病毒毒癌基因因顺序大大致相同同的DNA片段，具具有潜在在的细胞胞转化基基因。3.细胞癌基基因的分分类与功功能生长因子子生长因子子受体蛋白激酶酶SRC核内转录录因子SISINT2HSTERBB1FMSKITERBA信号转导导蛋白RASPIMMYCJUNFOS4.细胞癌基基因的作作用在发育过过程中一一定时间间、一定定地点、、一定组组织中定定量地表表达，产产生生命命活动中中所必需需的蛋白白质，促促进生长长发育。。在机体生生长发育育过程完完成后，，多处于于封闭状状态，即即不表达达或低表表达。一一旦在错错误时间间、不恰恰当地点点、不适适量地表表达，导导致细胞胞恶性转转化。5.细胞癌基基因的激激活点突变膀胱癌HRAS癌基因12位密码子子GGC变GTC甘氨酸为为缬氨酸酸启动子的的插入基因扩增增染色体易易位或重重排二、抑癌癌基因（（tumorsuppressorgene）----抗癌基因因（anti-oncogene）概念：是人类正正常细胞胞中所具具有的一一类基因因，对细细胞增殖殖分化有有调节作作用。一一对抑癌癌基因均均丧失功功能或活活性后，，形成隐隐性纯合合状态才才失去抑抑制肿瘤瘤发生的的作用。。1.抑癌基因因的发现现1971Harris发现①小鼠恶性性肿瘤细细胞正常小鼠鼠细胞不形成肿肿瘤融合杂种种细胞杂种细胞胞染色体体丢失出现肿瘤瘤特征②人宫颈癌癌Hela细胞株正常成纤纤维细胞胞融合杂种种细胞抑制癌的的发生正常基因因组有抑抑制肿瘤瘤形成的的基因2.几种抑癌癌基因及及功能1）视网膜膜母细胞胞癌基因因（RB)细胞水平平：患者都有有13号染色体体大小不不等的缺缺失，重重叠部分分为13q141988RB基因逆转录病病毒为载载体导入视网网膜母系系胞瘤细细胞系中中抑制肿瘤瘤证明抑癌癌基因作作用长200kb,27个外显子子，mRNA长4.7kb，928个氨基酸酸，是一一种能与与DNA结合的磷磷酸化蛋蛋白质，，另外，，GGAAGTGA元件对P53的作用敏敏感。RB基因1986完成RB基因的测测序:RB基因功能能：RB蛋白质去去磷酸化化时，与与细胞内内转录因因子E2F相结合，，使细胞胞停止转转录，细细胞不能能通过G1其控制点点