三 第十章细胞增殖分化的分子机制 w课件

癌基因与抑癌基因李信民5372009443@遗传学与分子生物学系相关内容见8年制教材第十章第十七章第一节细胞增殖的分子机制生长生物体的生长的含义细胞数目增多(cellproliferqtion)细胞体积增大(cellenlargement)细胞外基质的合成(cellaccretion)细胞周期(以真核细胞为例)细胞周期时相(metaphase)间期(interphase)G1SG2分裂期细胞周期示意图细胞周期蛋白功能:参与细胞周期调节调节亚单位(细胞周期蛋白cyclins)蛋白激酶催化亚单位(细胞周期依赖性激酶cyclindependentkinase)时相转换关卡三个关键转折点(checkoit)决定细胞周期的单向性G1-S关卡在酵母中称为起点(startpoit)在哺乳动物中称为限制点(restricionpoint)G2-M期关卡决定有丝分裂的开始生长因子的细胞来源及作用方式来源多种不同组织和细胞,有各自的靶细胞作用方式自分泌---作用于自身旁分泌---作用于邻近细胞生长因子的生物学效应促进细胞生长,分化,促进个体发育.有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用.生物学效应取决于细胞内的信号通路受体一种细胞可受不同生长因子调节如成纤维细胞EGF胰岛素样生长因子(IGF)FGF(成纤维细胞生长因子)不受HGF(肝细胞生长因子)调节一种细胞因子可作用于不同细胞如内皮素作用于内皮细胞脑,垂体的神经内分泌也有作用同一生长因子对不同细胞的作用不同如HGF促进正常肝细胞生长,抑制肝癌细胞增殖.主要的肽类生长因子家族神经生长因子家族(NGF)表皮生长因子家族(EFG)转化生长因子β家族(TGFβ)胰岛素样生长因子家族(IGF)抑素(2)丝/苏氨酸蛋白激酶受体TGFβⅠ,Ⅱ型受体骨形成蛋白受体(3)与蛋白酪氨酸激酶(JAK)偶联的受体白细胞介素类细胞因子生长因子与疾病细胞异常增生性疾病肿瘤炎症心血管疾病(2)在肿瘤诊断及治疗中的应用HGF抑制肝癌细胞生长NGF抑制神经源性肿瘤细胞生长IGF2用于肝癌检测指标第二节胚胎干细胞的全能性全能性(totipitency)能够分化形成生物个体内全部不同类型细胞的能力.受精卵及早期的胚胎细胞都具有全能性.多能性(pluripotency)能够分化为体内大多数细胞类型的能力.不对称分裂指细胞在分裂过程中,子细胞有差异的继承亲代细胞的物质和特性,一个细胞保持亲代细胞的特征,另一个细胞被定向分化的现象.对称分裂指子细胞平等继承亲代细胞的物质和特征,在条件合适的情况下进行快速的无限扩增.全能性及多能性的维持外部信号:包括各种细胞因子内部决定因素:包括各种转录因子成体细胞的横向分化横向分化(transdifferentiation)又称团分化.通常指一种已经分化的细胞类型不可逆地转化为另外一种正常分化的细胞类型.转分化前后的细胞在形态上和分子水平上都有明确的特征以示区别.转分化拌有不同基因的关闭或启动.也就是基因组活动的重新编程(reprogramming).再生医学---regenerativemedicine再生医学是一门通过研究机体正常组织特征与功能,损伤修复与再生机制,进而寻找有效的生物治疗方法,促进机体自我修复与再生,或构建新的组织与器官,以改善或恢复损伤组织和器官功能的科学.癌基因与抑癌基因cancer恶性肿瘤,癌tumor肿瘤,包括良性和恶性carcinoma癌,上皮来源carcoma肉瘤,间皮来源一癌基因指与癌的生成有关的基因,癌基因过分活跃可造成细胞的癌变.癌基因一般以显性方式起作用.细胞癌基因原癌基因病毒癌基因病毒癌基因Viral-oncogene(v-癌基因)指由病毒携带并传播的,可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因.细胞癌基因Cellularoncogene(c-onc)指正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因,又称原癌基因.作用:细胞生活必需的基因编码生长因子及其受体,信号转导分子.转录因子,cyclin及CDK等.是病毒癌基因的来源.细胞癌基因和癌基因细胞癌基因都是细胞内固有的基因,正常情况下参与细胞增殖和分化的调控.当细胞癌基因的结构和功能发生变异并能使细胞发生恶性转化作用时,它们被称为癌基因.原癌基因的产物生长因子类(sis---PDGF,)生长因子受体类(EGF受体)非受体酪氨酸蛋白激酶类(src家族)G蛋白类(ras家族---MAPK途径成员)核内转录因子类(myc,fos等)癌基因的功能:使细胞永生化和转化.永生化---不分化转化---持续增殖,即恶性生长.细胞癌基因活化机制点突变放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基改变.基因扩增通过增加基因拷贝数,使表达产物增多.DNA重排同一染色体上基因的重新排列和组合.染色体易位不同染色体断裂后重新连接,并产生癌基因活化.病毒基因启动子及增强子插入病毒感染,特别是逆转录病毒.抑癌基因指一类编码产物能抑制细胞增殖和抑制肿瘤发生的基因.当抑癌基因失活时可导致肿瘤发生.与肿瘤发生的关系有两种肿瘤特异的,如乳腺癌-BRCA1/BRCA,视网膜母细胞瘤---RB非特异的,如p53,在所有肿瘤中占50%.抑癌基因表达产物的功能原癌基因表达产物的负调控分子与原癌基因产物作用相拮抗DNA修复酶修复DNA损伤,减少突变细胞周期抑制分子监控细胞周期促进细胞凋亡使损伤,不能修复的细胞进入凋亡过程Rb和p53Rb基因---人类发现的第一个抑癌基因(1986)位置:13q14大小:200kb,27个外显子mRNA:4.7kb产物:含928AA,约105-110KD,定位于细胞核结构特点:含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点.Rb基因产物的生物学活性调节细胞周期控制G1和S期交界点作用的实现与其磷酸化状态有关低磷酸化的pRb结合并灭活E2F1(S期基因转录因子),使细胞不能通过G1-S检验点(checkpoint).高磷酸化的pRb不结合E2F1,S期必需的基因开放,细胞通过G1-S关卡.开放的基因列举:二氢叶酸还原酶胸苷激酶DNA聚合酶Rb基因异常与肿瘤Rb异常类型缺失突变多见于13-17外显子疾病:视网膜母细胞瘤,小细胞肺癌,骨肉瘤,乳腺癌等.p53基因1979年发现,1989年证实为抑癌基因临床上超过50%的肿瘤有p53基因突变.定位:17p13.1基因长:20kb11个外显子产物---p53:含393AA,MW约53KDP53的生物学功能修复DNA损伤:P53蛋白的N端可与转录辅激活因子P300结合,促进靶基因转录.促进靶基因产物P21蛋白,该蛋白是特异G1期抑制物→细胞不能通过G1-S关卡,停止于G1期.促进生长阻滞及DNA损伤修复诱导基因45(GADD45),其产物是DNA损伤修复蛋白