新药研发技术进展

新药研发技术前沿彭雷08.12简介一、研发大体流程二、新药筛选三、新药合成四、新药检测五、其他多标准先导化合物优化过程示例。药物研发程序及各阶段大约时间每个分子需要满足一套标准，研发小组决定进行测试的标准的顺序，这就需要有一个标准筛选策略。如果一个分子满足了标准中定义的阶段模型，便进一步检测该分子的其他属性。如果它没有达到预期，需要解释结果，并重新设计新的分子。一个分子只有满足了所有可能的标准才能成为候选分子，并对其开始临床前开发阶段。迭代结构活性关系检测示意图。假说驱动的新药研究通常是根据这一周期性模式来执行的。筛选筛选模型筛选机器人筛选的效率并不高。最近桑迪亚仅仅用了2.5年他们就得到了4个（可能是6个）候选化合物。相比一般的筛选手段，研究效率和结果是提高了10倍。

以基因为靶标筛选药物，各阶段的筛选结果以几何级数的形式递减。目前缺点化合物库的纯度并不高，约平均大于85%。筛选模型有一定的误差，需多种模型相结合。目前的高通量筛选（HTS）方式多利用低分子量（LMW）化合物的大文库，通过设计反映化合物与治疗目标蛋白之间的亲和力的抑制性分析来进行筛选。这些分析检测根据阴性结果来检测hits（活性化合物），很容易产生的假阳性结果。例如，化合物可能直接干扰标记系统，或通过非特异的蛋白结合来发生反应。因此，通过高通量筛选分析鉴定出的大部分hits都证实是假阳性，而不能选择性地与目标结合位点结合。

应对策略在过去几年中筛选策略发生变化，重点是关注数据的质量和相关性。命中率通常介于0.1-5％由于截止参数设置和动态范围的分析。多数化合物检测限在1-50微摩尔。利用结构信息进行虚拟筛选和设计定向文库有助于改善筛选过程。那些可在筛选早期提供全面、高质量的结合和选择性数据的筛选方法将大大提高筛选效率。全细胞靶点点筛选抗生生素新药的的方法全细胞的检检测的优点点是，只有有选择的化化合物，能能够穿透细细胞和细胞胞内达到目目标。尽管管这一优势势，大部分分存在于整整个细胞的的筛选显示示很低的目目标选择性性。Biacore系统统以无标记记的检测方方式来实时时监测分子子间的相互互作用。独独特的平行行处理能力力和灵活性性让BiacoreA100成为挑挑选能与复复杂的蛋白白靶点选择择性结合的的化合物的的有力工具具。–

根据选选择性结合合来筛选化化合物––

无标记记、实时筛筛选虚拟活活性化合物物（virtualhits）和片片段文库化化合物利利用用蛋白质阵阵列对复杂杂的蛋白靶靶点进行快快速、高信信息量的化化合物分析析

–每每天的处理理速度相当当于3800个相互互作用––

与HTS分析相相比蛋白靶靶点的消耗耗量低可可从从蛋白质集集合(Panels)的平行行分析获得得独特的化化合物筛选选标准––

可同时时分析与野野生型和突突变型蛋白白靶点的结结合特性、、以及与特特定靶点蛋蛋白亚基基和对照蛋蛋白的结合合特性––

可鉴鉴别出高度度选择性结结合特定靶靶点的化合合物

–可可最终鉴鉴定出非特特异性的蛋蛋白结合物物更更快速、、信息更丰丰富的化合合物筛选，，最大程度度降低靶点点相关的假假象风险可可实现项目目中过去HTS无法法进行的重重要进程––

可在在生物分析析中验证具具激动剂活活性的化合合物合成近年来，化化学合成引引进了一些些新技术。。其中最重重要技术上上的改进，，最大的影影响已经得得到了聚合合物辅助液液相合成（（PASPS）），微微波辅助有有机合成（（MAOS），，以及连连续流动化化学合成过过程。聚合物辅助助液相合成成（PASPS））最显着的改改善，当PASPS比较传传统的合成成，是这项项工作的后后续行动大大大简化，，并减少到到简单过滤滤。使用一一个大的超超过试剂（（常常是必必要的驱动动反应完成成），然然后有可能能，而不需需要额外的的净化步骤骤。有毒，，有害或危危险试剂及及其副产品品可以固定定，因此不不能释放到到解决方案案，从而改改善他们的的普遍接受受和安全性性。由于网网站孤立试试剂对树脂脂珠，物种种是不相容容的解决方方案可能是是一起使用用，以实现现一锅变革革是不可能能的条件下下传统的同同质性。微波辅助有有机合成（（MAOS）MAOS是是主要基于于微波介质质的热效应应（通过偶偶极极化和和离子导电电）进行材材料的高效效加热，有有以下优点点：更高的反应应温度（结结合微波和和密封容器器）;缩短了反应应时间，更更高的产量量和清洁性性;由于容器密密封，可以以使用低沸沸点溶剂;适用于强烈烈吸收微波波的金属催催化剂;更多的重复复性实验条条件的精确确控制温度度和压力的的特性。流动化学合合成流动化学又又被称为微微化学或连连续流动化化学,他他的出现为为化学研究究和发展提提供了一个个崭新的,高产的并并且快速的的手段.由于采用的的是微米尺尺寸的混合合器,流流动化学合合成是非常常理想的纳纳米颗粒合合成技术.流动化学合合成的优势势:系统具有对对反应条件件优异的控控制功能.如时间,温度,试试剂,混合合等条件进进行控制.并且使一一些放热反反应在无冷冷却的条件件下进行.增加反应速速度:提高高系统的压压力(300psi)和加加热可以使使反应速度度比回流反反应快几百百倍.可以达到微微波的反应应速度,但但又克服服了微波反反应的放大大问题.合成和分析析同时进行行:反应应通过取样样器和稀释释器快速流流动到HPLC进行行检测.自动化:反反应和分析析通过软件件来自动控控制进行。。流动合成化化学应用ThalesNano公司从从最初推出出H-Cube产品品到现在的的三年内，，世界排名名前20名名的制药公公司均已经经引进并应应用了这项项最新的技技术。H-Cube是是一款独立立使用的台台式连续流流动加氢化化学反应装装置，独特特地将连续续流化学技技术，安全全的内置氢氢气发生器器和可更换换的催化剂剂柱系统完完美结合。。技术联合应应用生物合成前一段时间间美国基因因学家克雷雷格·文特特尔即将宣宣布，他的的研究小组组已经合成成人造染色色体，地球球上即将首首次诞生““人造生命命”。他们从生殖殖支原体内内提取整组组基因，随随后经过一一系列技术术，建立新新的染色体体。这个染染色体有381个基基因，包括括58万对对基因代码码。随后，，科学家们们将它嵌入入已经被剔剔除了遗传传密码的细细菌细胞之之中。按照照实验计划划，最终这这个染色体体将控制这这个细胞并并变成一个个新的生命命形式。生物反应器器更为实用的的是生物反反应器。如如我国科学学家提出的的乳腺反应应器。最近，核糖糖体人工合合成又告成成功。“信使RNA”把DNA的遗遗传指令传传输给细胞胞的核糖体体，核糖体体根据指示示，制造出出符合要求求的蛋白质质。哈佛大大学医学院院的遗传学学教授乔治治·丘奇带带领的科研研组并不是是寻找在试试管里制造造生命的方方法，而是是寻找在实实验室器皿皿里制造设设计蛋白(designerprotein)的方法法。他说：：“如果你你要制造一一种跟现在在的生命一一样的合成成生命，那那么你必须须获得这种种生物机器器（biologicalmachine））。”而且且这项发现现还具有非非常重要的的工业应用用价值，尤尤其是制药药业和制造造自然界没没有的蛋白白质的产业业。组合生物转转化技术组合生物转转化技术是是发现微生生物新药的的有效途径径组合生物物转化是指指利用一种种以上的具具有特殊转转化功能的的微生物或或酶，对同同一个母体体化合物进进行组合转转化，以得得到化学结结构的多样样性。它是是从已知化化合物中寻寻找新型衍衍生物，这这是从简单单化合物制制备复杂化化合物的有有效手段。。已有研究究表明：用用3种不同同的酶对一一个腺苷分分子进行两两轮催化，，可得到92种各种种类型的衍衍生物；用用7种不同同的酶对岩岩白菜内酯酯分子进行行两轮催化化，可得到到600种种各种类型型的衍生物物；用3种种不同的酶酶对BOD(一种重重要的化合合物)分子子进行三轮轮催化，可可得到l222种不不同类型的的衍生物。。通过组合合