先声药业研究报告：三大板块差异化加速转型创新产品增长强劲

先声药业研究报告：三大板块差异化加速转型，创新产品增长强劲1.先声药业：研发投入不断提升，创新管线落地逐步兑现1.1.公司简介：先声药业为专注药品研发、生产和商业化一体的综合制药公司江苏先声于1995年成立，任晋生先生作为创始人及控股股东之一加入先声，担任总经理，监督其日常营运，后通过若干里程碑式的收购项目不断迅速成长。先声药业是一家以创新研发驱动的制药公司，重点聚焦肿瘤、神经系统及自身免疫三大领域，同时也在布局未来有重大临床需求的疾病领域。公司以自主研发及合作研发双轮驱动，与多家创新企业、科研院所建立战略合作伙伴关系致力于让患者早日用上更有效药物。凭借公司优异的研发与商业化能力以及覆盖全国的销售及经销网络，主要产品在中国保持领先的市场份额。公司目前拥有遍布四省的五个药品生产基地，均通过了中国GMP认证，共计21条生产线以及五个原料药生产车间，为药物的生产提供了良好的保障。聚焦差异化创新，肿瘤、中枢神经及自身免疫性药品管线布局不断丰富。（1）肿瘤领域开发策略为“差异化的靶点及适应症布局，为更多患者提供更高效的药物”，包括：全球首个皮下PD-L1单抗恩维达（恩沃利单抗注射液），已于21年11附条件获批上市用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗；恩度（重组人血管内皮抑制素），用于治疗初治或复治Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，并将扩大联合用药范围至新适应症（恶性胸腹腔积液），有潜在增长动力；

引进自G1Therapeutics公司的CDK4/6抑制剂注射用曲拉西利（Trilaciclib），目前在中国开了3个III期临床，于21年11月已纳入优先审批，有望于2022年获批；与Apexigen公司共同研发的新一代重组人源化抗VEGF单抗赛伐珠单抗，2021年2月已获批IND。（2）中枢神经领域开发策略为“强化脑卒中核心优势地位，全面进入神经退行性疾病领域”，包括：创新产品先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液），为2015年全球唯一获批的脑卒中创新药，21年3月进入医保之后放量迅速，先必新舌下片治疗急性缺血性脑卒中III期临床研究预计22年H1完成中期分析并实现全部受试者招募及数据锁库；与德国VivoryonTherapeutics达成合作的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（

QPCT）抑制剂SIM-408

（Varoglutamstat）已于2021年12月获得FDA快速通道（FastTrack）、2022年2月获得CDE的IND批准。（3）自身免疫领域开发策略为“更有效”和“差异化”，包括：2011年中国获批上市的艾得辛（艾拉莫德片），其为自主研发的全球首个治疗活动性类风湿关节炎（RA）的小分子药物，目前正在拓展其原发性干燥综合征（pSS）新适应症，22年计划完成II期临床并开启III期临床；银屑病外用靶向药SIM0335（IL-17A外用小分子），22年3月启动IIa期临床。（4）拥有多元化产品组合，包括与中科院上海药物所等联合开发的3CL蛋白酶体抑制剂SIM0417，以及改良型新药及首仿药产品。1.2.管理团队：创始人管理经验丰富，新晋高管行业履历优秀先声药业创始人具有丰富的行业背景，企业管理及财务经验充足。董事长兼首席执行官任晋生先生拥有超过30年的行业经验，拥有丰富的管理经验，于1995年3月江苏先声创立之时担任总经理，后担任董事长及首席执行官，同时出任过集团多家附属公司董事长。首席财务官万玉山先生在集团拥有20年的经验，于2000年5月加入集团后历任财务总监、财务部总经理、副总裁及首席财务官等多个职务，2019年11月19日，正式担任集团执行董事及首席财务官。先声药业不断加强研发高管团队。2022年集团新加入两位研发高管成员，分别是集团高级副总裁DannyChen博士和集团肿瘤领域首席医学官（CMO）BijoyeshMookerjee博士。DannyChen博士于2022年3月28日加入，在临床转化、临床研发和注册申报、内/外许可评估和促进合作方面具有丰富的经验，此前曾担任SciNeuro高级副总裁，曾多年任职于辉瑞（美国）神经科学研发部并担任部门负责人。BijoyeshMookerjee博士于2022年2月7日加入，在学术界和生物制药行业拥有超过30年的肿瘤领域的临床医学经验，此前曾在葛兰素史克、因塞特医疗、阿斯利康、托马斯杰斐逊大学西德尼·金梅尔癌症中心、马里兰大学格霖邦癌症中心和约翰斯霍普金斯肿瘤中心等国际领先医药企业与医疗科研机构担任管理及科学岗位。1.3.财务分析：创新药先必新带动收入快速增长，研发投入不断提升营收及净利润显著增长，净利率提升明显。先声药业

2021年营业收入达50.00亿元（+10.9%），其中药品收入45.93亿元，推广收入4.07亿元，增长的主要原因是创新药先必新收入的快速增长；2017年至2021年CAGR为6.6%。2021年毛利达到39.20亿元（+8.6%），毛利率78.4%，较2020年毛利率80.0%下降1.6个百分点，主要原因是仿制药的毛利率快速下降；2017年至2021年CAGR为4.5%。2021年净利润14.99亿元（+126%），净利率30.0%，净利润增长的主要原因是：（1）先必新收入快速增长，（2）出售细胞治疗业务取得收益以及持有投资组合的价值变动，（3）研发投入持续增加、新产品上市初期市场推广投入加大等导致销售费用增加减缓了净利润的增长；2017年至2021年CAGR为43.9%。创新产品接棒发力，创新产品收入占比显著提高。营业收入拆分来看，2021年创新药收入31.20亿元，其中先必新收入14.78亿元，创新药收入占总收入比重62.4%，相比于2017年占比仅21.4%有显著的提升，毛利率基本保持稳定。研发投入持续提升，销售费用率逐步下降。先声药业持续投入费用进行研发，重视相关项目进展，2021年公司研发总费用为14.17亿元，比上年增加2.75亿元，增幅24.1%，主要用于增加研发人员数量，持续引进新项目及持续推进在研项目；2017年至2021年CAGR为60.7%。销售费用率由2017年的56%下降至2021年的44%，值得注意的是，相比于2020年，销售费用有4.67亿元的增长，主要原因是新药上市后销售队伍人数大幅增长和产品推广投入加大导致。2.三大板块各产品接力，创新转型加速2.1.肿瘤：差异化靶点及适应症布局，强化临床价值导向先声药业在肿瘤领域致力于寻找差异化的靶点及适应症布局，为更多患者提供更高效的药物。在肿瘤领域,先声药业已获批产品包括恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）和恩维达（恩沃利单抗注射液），管线内重磅产品曲拉西利从中国IND到NDA递交仅用时10个月，上市申请获得NMPA优先审评，有望于下半年在中国获批上市，体现了先声高效的临床执行能力。先声肿瘤研发管线在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、脑胶质瘤等领域均有布局，涵盖小分子靶向药物、双特异性抗体、单克隆抗体等多种创新药技术，力争从靶点机制、适应症到开发策略实现多重差异化。2.1.1.曲拉西利（Trilaciclib）：骨髓保护改善生存重磅产品，联合化疗ADC拓展多瘤种适应症美国已上市，全球同类首款改善癌症患者化疗预后的创新药。曲拉西利为一种短效CDK4/6抑制剂，正开发作为一种骨髓保护剂，在癌症患者接受化疗前通过静脉输注给药，以保护患者骨髓免受化疗的损害，其由G1发现并开发的全球同类首款旨在改善癌症患者化疗预后的创新药，2020年6月，G1与勃林格殷格翰联合宣布，在美国和波多黎各就trilaciclib治疗小细胞肺癌（SCLC）达成了共同推广协议。2021年8月，先声药业于G1公司合作引进了曲拉西利在大中华地区（中国大陆，香港，澳门，中国台湾）所有适应症的开发和商业化的权益。曲拉西利已于2021年2月获得FDA批准上市用于预防ES-SCLC患者接受铂类联合依托泊苷或拓扑替康化疗所致的骨髓抑制。中国加速推进上市进程，22年有望附条件批准上市。自2020年引进曲拉西利后，先声药业在中国快速开展III期研究TRACES和海南真实世界研究。TRACES研究用于接收1-3L化疗的ES-SCLCIII期研究，2021年5月首例患者入组，同年11月完成患者入组。第一部分安全性导入和PK桥接部分显示与境外抑制PK及获益趋势；2022年2月23日，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACESIII期研究宣布达到主要研究终点，结果显示在中国SCLC患者中证实曲拉西利可以显著缩短化疗引起第一周期严重中性粒细胞减少持续时间。同时在海南博鳌乐城真实世界研究，于21年6月开出国内首张处方，11月完成全部30例患者入组，预计22年内完成数据分析。曲拉西利2021年底已向中国CDE递交NDA并获得优先审评，预计22年实现附条件批准上市。曲拉西利可减少骨髓抑制，为化疗“保驾护航”。细胞周期是一个复杂有序、受到严格调控的过程，分4个阶段。周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinases，CDK）与细胞周期蛋白（cyclin）的结合在其中发挥着重要的调控作用。CDK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，家族成员有CDK1~CDK8。其中，CDK4和CDK6是发挥核心调控作用的关键因子。造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期进程同样依赖于CDK4/6的调控，当CDK4/6受到相关药物抑制时，这些细胞就会被阻滞在G1期。如果造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期在机体接受细胞毒药物化疗时能被短暂阻滞，可以降低它们因化疗所受的损伤，从而保护患者骨髓及免疫系统。曲拉西利正是基于此作用机制设计的CDK4/6抑制剂。通过将造血干细胞和祖细胞短暂维持于细胞周期的G1期，曲拉西利可以有效保护骨髓干细胞免受化学治疗引致的损伤，同时保护白细胞、红细胞和血小板，并有可能在特定情况下延长患者的预期寿命。小细胞肺癌适应症已获临床认可，2022版小细胞肺癌CSCO指南曲拉西利获得推荐用于一线二线骨髓保护。在2022年CSCOSCLC诊疗指南的更新中，一线及二线治疗均新增了曲拉西利或G-CSF（粒细胞集落刺激因子）作为化疗前预防应用的推荐。NCCN指南中也将其作为一种预防选择，以减少化疗诱导的骨髓抑制的发生率。加入全球三期临床，拓展CRC及TNBC适应症。曲拉西利开展Preserve1和Preserve2研究，分别拓展结直肠癌及三阴乳腺癌适应症患者。Preserve1：mCRC（N=296）用于接受FOLFOXIRI/贝伐一线治疗的mCRCⅢ期研究，已于2020年10月16日实现全球首例患者入组，于2021年9月24日实现中国首例患者入组，预计于2022年4月完成全球入组。Preserve2：TNBC（N=170）用于吉西他滨和卡铂治疗一线mTNBC的Ⅲ期研究，已于2021年4月15日实现全球首例患者入组，于2022年1月7日实现中国首例患者入组，预计于2022年6月完成全球入组。2021年7月TNBC适应症获得FDA优先审评资格。曲拉西利联合ADC有望改善生存，应用空间广阔。一项于21年11月开启的二期、多中心、单臂实验旨在评估曲拉西利和ADC药物Trodelvy(sacituzumabgovitecan-hziy)连用治疗至少有一处转移的三线三阴乳腺癌患者的安全性和有效性，主要结局指标为PFS，次要结局指标包括OS、ORR等。预期联合用药可改善患者生存结局和减少骨髓抑制副作用。曲拉西利有望后续和ADC药物连用，进一步拓展使用场景。2.1.2.恩维达（恩沃利单抗）：泛癌种适应症获批，皮下注射差异化竞争优势显著全球首个皮下注射PD-L1。恩维达（恩沃利单抗）是重组人源化抗PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液，是全球首个且唯一的皮下注射PD-L1抑制剂，也是中国首个泛瘤种适应症

（MSI-H/dMMR）免疫治疗药物。其独特的皮下注射给药方式区别于目前已上市的其他PD-(L)1产品，患者无需进行静脉滴注，具有给药时间短、安全性良好等差异化优势。多个肿瘤适应症同步开展试验，获FDA授予的孤儿药资格。2021年11月，恩维达在中国率先获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。目前在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验，多个适应症已进入注册/Ⅲ期临床。恩维达已被美国FDA授予晚期胆道癌孤儿药资格、软组织肉瘤孤儿药资格。恩维达写入2022版CSCO三大指南。恩维达入选了3部CSCO新版指南加入更新推荐，包括：

（1）《CSCO胃癌诊疗指南2022版》（Ⅰ级推荐，2A类证据）（2）《CSCO结直肠癌诊疗指南2022版》（Ⅱ级推荐，2A类证据）（3）《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2022版》（I级推荐，2A类证据）。CSCO指南作为中国临床医生指导肿瘤临床诊断和治疗的金标准，是国内最具有学术影响力的诊疗指南。恩维达此次被纳入CSCO三项指南，充分证明了产品的临床价值得到中国学术界认可。签署三方协议负责商业推广。公司于2020年3月30日与思路迪（北京）医药及江苏康宁杰瑞就恩维达签订了一份三方合作协议，根据协议，康宁杰瑞负责生产供应，思路迪医药负责临床开发、注册和市场销售，先声药业负责中国大陆注册上市后的独家商业推广及对外许可或转让下的优先受让权，先声药业将向思路迪医药收取推广服务费。恩维达于2021年11月25日获批上市，上市30天惠及2000例患者。恩维达的价格策略和患者援助计划：恩维达200mg/支定价为5980元，每周一次皮下给药，每疗程使用4支，每疗程药费23920元。同时，恩维达患者援助计划即将上线。根据“4+4，8+PD”救助方案，凡符合患者救助项目首轮救助和后续救助条件的患者，最长24个周期的恩沃利单抗治疗总费用低至71760元。具备差异化优势，有望成就25亿大单品。恩维达为独特的皮下注射的剂型，避免了静脉注射不良反应，对一些伴有合并症、老年的人群或肺功能较差的人群，具有独特的安全性优势。未来药物联合应用，对于超高龄领域人群的使用等探索空间非常大。新冠疫情之下，皮下注射给血液肿瘤患者带来新选择，未来有望应用于社区诊所或居家治疗，避免了院内感染情况发生。恩维达的创新的分子设计使得其在有效性、安全性、便利性、依从性方面具有差异化的优势，有望成为25亿的大单品。2.1.3.赛伐珠单抗（VEGF）：为妇科肿瘤患者提供新治疗选择赛伐珠单抗（BD0801）为注射用人源化抗VEGF单克隆抗体，由先声药业和Apexigen共同开发及商业化。目前在开展赛伐珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在含铂化疗方案治疗失败的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中的随机双盲III期研究（SCORES），截至2022年3月14日已达成受试者入组112例，预计2022年H2中期分析，并有望实现全部受试者招募。2.1.4.恩度：拓展恶性胸腹腔积液等新适应症研究，21年取得多项研发进展恩度（重组人血管内皮抑制素）是1类创新生物药，于2005年9月获批上市，联合长春瑞滨/顺铂用于中国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。恩度于2017年被纳入国家医保目录，并由国家卫健委、中华医学会及中国临床肿瘤学会发布的诸多肿瘤学临床实践指南推荐为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。恩度在黑色素瘤、骨肉瘤和恶性胸腹积液等其他多种肿瘤或并发症中也展现出良好的临床效果。先声药业在2021年开展恩度新适应症的COREMAP研究，联合顺铂对比安慰剂联合顺铂腔内注射治疗恶性胸腹腔积液的随机、对照、双盲的多中心Ⅲ期注册临床研究，着力解决恶性胸腹腔积液患者的迫切临床需求，截至2022年3月14日已达成受试者入组83例，预计2022年H2中期分析，并有望实现全部受试者招募。2017年纳入医保导致降价增销，产品销售收入整体呈平稳增加态势。恩度自2017年8月进入国家医保药品目录后，于2019年获成功续期（最新版本国家医保药品目录于2020年1月1日生效）。纳入医保导致恩度全球零售价格下降，平均售价由2017年每支人民币673.2元下降20.2%至2018年的每支人民币536.9元。同时纳入医药药品目录使得市场对恩度的需求产生正面影响，销量持续上升，由2017年约1.0百万支增加至2019年的约2.1百万支，年复合增长率为45.3%。2.1.5.SIM0235（TNFR2）：肿瘤免疫新靶点SIM0235是先声药业自研人源化抗TNFR2单克隆抗体，属于肿瘤免疫领域的一个新靶点。其作用机制是可以特异性识别细胞表面的TNFR2，通过阻断内源性TNF对TNFR2的激活作用，影响TNFR2介导的免疫抑制功能及肿瘤细胞增殖。同时，通过Fc端介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）对表达TNR2的肿瘤细胞、调节性T细胞（Tregs）和骨髓来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞发挥直接杀伤作用。中美双报，进入临床I期。临床前研究显示，SIM0235有非常高的结合特异性，可高效阻断肿瘤坏死因子α（TNFα）与TNFR2结合诱导的NF-κB信号通路活化，有效抑制Treg细胞的增殖和功能，调节免疫微环境。在体外ADCC以及ADCP评价中，SIM0235显示了对TNFR2阳性细胞的杀伤作用。在体内药效模型中，SIM0235在多种模型均有显著的抗肿瘤作用，且与抗PD-L1抗体有显著的联用效果。2021年12月中国IND获批，2022年1月FDAIND获批，并与22年3月16日在中山大学附属肿瘤医院完成首例患者入组，产品有望25年获批上市。2.2.中枢神经领域：以脑卒中为重点，逐步探索AD等重大疾病领域中枢神经系统是人体神经系统最主体部分。中枢神经系统(CentralNervousSystem,CNS)包括大脑、脊髓和视网膜，视网膜是视觉系统的感觉组织。中枢神经系统接受全身各处的传入信息，经它整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。人类的思维活动也是中枢神经系统的功能。中枢神经领域药物研发壁垒较高成功率低，临床需求大。中枢神经系统不具有再生能力、疾病机制复杂、药物难以到达靶部位、动物模型可靠性低、临床研究困难、患者对安全性和依从度要求高等,CNS药物研发难度较大。根据IQVIA的数据，目前神经领域药物开发数量仅次于肿瘤。中枢神经系统疾病患病率高，需求巨大。中国中枢神经系统药品的销售收入由2015年的人民币1,440亿元增至2019年的人民币2,043亿元，CAGR为9.1%，预期2020年至2024年将以4.6%的CAGR进一步增长，2024年达到人民币2,509亿元。中枢神经领域，先声药业强化脑卒中核心优势地位，全面进入神经退行性疾病领域。先声药业在脑卒中领域,先声药业于2004年推出了必存（依达拉奉注射液），2020年重磅新药先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，出血性卒中）获批上市，管线内产品包括先必新舌下片（缺血性卒中）、SIM0307（AQP4，脑水肿），阿尔兹海默症大潜力候选药物SIM0408等。公司通过自主研发与合作研发双轮驱动，打造差异化的创新产品布局，先声药业在中枢神经领域管线布局日益丰富。2.2.1.先必新（依达拉奉右莰醇）：近五年脑卒中唯一新药，市场潜力超50亿先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）是先声药业历经十五年自主研发的具有自主知识产权的国家一类创新药，通过抑制氧化应激损伤和炎症损伤双重机制，改善脑卒中患者神经功能。先必新项目自2007年立项，2009年发现药物并进入开发阶段，2011年在澳大利亚和中国同步开展临床实验，于2020年7月在中国获批上市，并在2020年12月被纳入医保。先必新的上市是近五年来脑卒中领域唯一获批的新药。脑卒中又称中风，是指由血管因素导致的急性中枢神经系统的局部损伤。脑卒中可分为出血性脑卒中（脑溢血、脑出血）和缺血性脑卒中（脑血栓、脑栓塞、脑梗死）。缺血性脑卒中指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。主要原因包括：血栓（脑部形成阻塞血块），栓塞（栓塞从其他地方形成），系统性供血不足（一般性系统性供血不足，如休克）和大脑静脉窦血栓。有四种类型的脑缺血：短暂性脑缺血发作（TIA）；可逆性神经功能障碍（RIND）；进展性卒中（SIE）；完全性卒中（CS）。严重脑卒中可造成永久性神经损伤，急性期如果不及时诊断和治疗可造成严重的并发症，甚至死亡。对其特异性的治疗包括溶栓、抗血小板治疗、早期抗凝和神经保护等，非特异性的治疗包括降压治疗、血糖处理、脑水肿和颅内高压的管理等。我国脑卒中发病率死亡率高且有年轻化趋势。2019年GBD数据显示,我国卒中发病率由2005年222/10万下降至2019年201/10万,缺血性卒中发病率由2005年117/10万升高至2019年145/10万,出血性卒中发病率由2005年93/10万下降至2019年45/10万,至2019年我国40岁及以上人群现患和曾患卒中人数约为1704万。卒中在发病1年内，复发率为5.48%。我国卒中死亡率仍处于较高水平，根据第六次人口普查数据估算,2018年我国约有194万人死于卒中；卒中已成为我国农村居民第二位（占所有死亡病因构成比24.16%）、城市居民第三位（占所有死亡病因构成比20.53%）死亡病因。发病也在趋于年轻化，45岁以下人群的发病率已经超过总发病率的10%。先必新双活性成分改善脑损伤。先必新以4:1的配比组合科学配伍了两种活性成分－依达拉奉（抗氧化剂和自由基清除剂，清除羟自由基、一氧化氮自由基和ONOO－离子）和右旋莰醇（双环单萜类化合物，抑制脑缺血再灌注导致的炎性细胞因子TNF-α、IL-1β的表达和致炎蛋白COX-2、iNOS的表达），应用两种成分清除自由基、抗炎以及改善血脑屏障通透性等多重作用机制，可显著降低和改善急性缺血性脑卒中引发脑神经损伤。关键性III期TASTE研究结果显示优于依达拉奉单药。TASTE研究在全国48家临床中心参加试验，纳入受试者1269例，评价先必新和依达拉奉单药对急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)患者90天功能结局的影响。结果显示，主要疗效终点显示治疗第90天mRS评分≤1分的患者比例先必新组显著性高于依达拉奉组（67.18%vs58.97%，OR:1.42，95%CI:1.12~1.81,P=0.0004）。临床安全表现相似，并将治疗窗大幅由24h延长至48h。此外由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授为主要研究者的评价先必新联合再灌注治疗AIS患者的疗效和安全性研究(TASTEII)预计纳入患者1362例，已于2022年3月在首都医科大学附属北京天坛医院实现了首例患者用药，为期1年。拓展出血性脑卒中适应症处于II期临床阶段。出血性卒中（hemorrhagic）目前没有有效治疗手段，相比于缺血性脑卒中，发病率较低，但致死率和致残率较高。出血性脑卒中可分为脑内出血（intracerebralhemorrhage,ICH）和蛛网膜下出血（subarachnoidhemorrhage,SAH）。动物实验表明，先必新可显著改善脑出血预后：在胶原酶诱导ICH造模后2hrs给与先必新，可显著缓解出血性卒中导致的脑水肿；显著改善脑出血后血脑屏障通透性；显著降低mNSS，改善运动感觉功能障碍。评价不同剂量先必新治疗脑出血的疗效和安全性的II期探索性实验预计于2022年6月开启。上市后快速商业化推广，峰值销售额有望超过50亿。先必新自2020年7月上市后，收入增长迅速，2020年7月至12月录得收入约4亿人民币，2021年全年录得收入近15亿。2021年进入国家医保后，迅速放量，第一年实现产品进入2400家医院，有望实现超过50亿销售额。先必新可借助必存（依达拉奉）积累的销售渠道，并弥补其集采带来的业绩缺口，成为公司的重磅品种。2.2.2.先必新舌下片：口服补充剂型，与注射剂形成“序贯治疗”组合舌下片与注射剂序贯疗法，提高依从性。先必新舌下片是依达拉奉和右莰醇两种活性成分组成的固体制剂，并通过舌下给药发挥抗炎、抗自由基及保护血脑屏障等药效，从而减轻AIS引发的脑细胞损伤。先必新舌下片有望与依达拉奉右莰醇注射用浓溶液组成序贯疗法，利于患者获得及时和完整疗程。预计22H1完成中期分析，优良安全性及舌下剂型适用于长期服药及适应症拓展。先必新舌下片自2021年6月实现首例患者用药，截至22年5月已达成全部超过900例受试者入组，预计22H1完成中期分析及数据库锁库。此外，舌下片不受医疗场所条件和患者依从性限制，也更适于拓展AD及PD等其他慢性神经系统疾病适应症，舌下片剂型有望提供先必新后续增长动力。2.2.3.SIM0307（AQP4）：诺奖成果首创新药，全球唯一进入临床的AQP4抑制剂SIM0307为一款小分子水通道蛋白4（AQP4）抑制剂，是基于2003年诺贝尔化学奖的科学成果（水通道生理学）开发出的First-in-class药物，通过静脉方式给药拟用于治疗急性重症缺血性卒中并发脑水肿。脑水肿是指因脑含水量的渐进性增高所导致的病理性脑组织肿胀，常常是由于广泛性脑创伤，如脑缺血、外伤、肿瘤或炎症等，而导致的严重的并发症。其中，出血性卒中后脑水肿的发生率约为10%~20%，缺血性卒中约为5%~10%。国内每年因新发卒中引起的脑水肿的患者数量达30~40万人。SIM0307具有差异化优势。SIM0307（AER271）最初由Aeromics,Inc.研制，临床前研究显示，SIM0307可以显著改善小鼠MCAO模型中的脑水肿，治疗后减轻了2.61倍。并于2009年8月在美国完成I期临床实验，显示良好的安全性和耐受性。2019年11月，先声药业与Aeromics达成合作，获得其在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及中国台湾地区）共同研发和商业化该药物的权益。中国I期临床开展顺利。2021年SIM0307获批IND，适应症为急性重症缺血性卒中并发脑水肿。中国I期临床研究采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照，由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军院长担任主要研究者，临床试验中心李姝雅主任为执行研究者，计划入组56例受试者，旨在评价中国健康成人受试者中单次/多次给药后的耐受性、安全性及药代动力学特征。中心自2021年12月2日正式启动后，已于12月8日完成首个剂量组中4例受试者首次用药。2.2.4.自主研发与合作研发双轮驱动，打造差异化的创新产品布局

（1）SIM0408（QPCT）SIM0408靶向神经毒性Aβ聚体形成的关键催化酶，拓展AD适应症。SIM0408是一种谷氨酰胺酰基环化酶(QPCT)口服小分子抑制剂，正于欧洲开展IIb期临床研究。通过抑制QPCT从而防止毒性N3pE淀粉蛋白的形成，SIM0408可在疾病早期发挥作用，进而可能预防神经元的损伤。2021年6月29日，先声药业与Vivoryon建立战略区域许可合作伙伴关系，以在大中华区进行SIM0408等药物的开发及商业化。2021年12月20日，FDA已授予该候选药物“快速通道(FastTrack)”资格认定。（2）SIM0419（PSD-95）PSD95靶点已经临床验证，有望接替新必新成就另一重磅单品。SIM0419（AVLX-144）为

先声药业与Avilex公司合作引入的抑制PSD-95的一款神经保护剂。SIM0419布局的适应症为蛛网膜下腔出血和急性缺血性卒中，为Avilex公司管线头部产品，目前海外已经完成临床1期研究，即将在中国提交IND申报。同靶点产品III期临床亚组已证实疗效，ALX-144临床前及临床I期表现更优。PSD95为突触后蛋白网络的核心支架蛋白，其PDZ-1和PDZ-2结构分别可与NMDAR、神经元氧化氮合成酶(nNOS)相互结合，参与介导NMDARs和nNOS产生NO的脑神经兴奋毒性过程，PSD95介导的通路机制明确。目前有两款PSD95的产品进入临床阶段，分别为NoNO公司的Nerinetide和Avilex公司的AVLX-144。在一项三期多中心双盲随机对照实验中(ESCAPE-NA1)，研究在全球8个国家/地区的48个中心纳入了1105名大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者，亚组分析中发现在未接受阿替普酶治疗的患者中（阿替普酶激活纤溶酶，可裂解Nerinetide并降低其血浆水平，从而降低其疗效），Nerinetide组患者的临床预后有了明显改善（RR1.18，95%CI1.01-1.38），针对没有使用过阿替普酶治疗患者的研究ESCAPE-NEXT正在进行中，PSD95靶点有望被进一步证实。ALX-144相比于Nerinetide更奈纤溶酶降解、更稳定；临床前研究显示出更高的亲和性，产品有望获得更大的治疗窗口、更好的疗效和安全性；I期验证了高于Nerinetide的治疗窗和在阿替普酶存在下的稳定性。2.3.自身免疫性疾病：逐步形成自身优势的产品组合当免疫系统错误地攻击人体自身的组织和器官时，就会发生自身免疫性疾病。自身免疫性疾病约有100种，这些疾病可能影响人体几乎所有的部位，包括大脑、心脏、神经、血管、眼睛、肺、肾脏、腺体、消化道、关节、肌肉及皮肤。根据靶抗原，自身免疫性疾病可以分为多器官受累的系统性疾病和以单个器官受累为主的器官特异性疾病。常见的有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、非放射学中轴型脊柱关节炎、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化、支气管哮喘等。我国自身免疫性疾病治疗药物市场规模将呈快速增长趋势。根据药智咨询数据，类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病治疗领域单一市场均已超过100亿美元，各类自身免疫性疾病仍存在大量未被满足的临床需求。全球自免药物市场来看，2019年规模为1169亿美元，预计到2030年将达到1638亿美元。我国自免药物市场来看，2015年规模为14.2亿美元，2018年增至19.4亿美元，预计在2025年市场规模将达到81.9亿美元。先声在自身免疫疾病领域布局较早，发扬现有品牌同时加强领域优势。先声药业在自身免疫疾病领域，已上市的产品包括艾得辛（艾拉莫德片），恩瑞舒（阿巴西普注射液），艾捷维

（枸橼酸托法替布片），英太青（双氯芬酸钠胶囊/凝胶）等。在研产品包括艾得辛（艾拉莫得片）、治疗痛风SIM0259、银屑病药物SIM0335、系统性红斑狼疮（SLE）候选药物SIM0278等。产品布局日趋完善，已逐步成为自身免疫疾病领域的创新标杆，切实为自身免疫疾病患者带来更多精准、安全有效的药物。2.3.1.艾得辛（艾拉莫德）：自主研发治疗药物，积极拓展干燥综合征新适应症艾得辛治疗RA疗效被众多指南认可。艾得辛（艾拉莫德）为先声药业自主研发的全球首个治疗活动性类风湿关节炎（RA）的小分子药物。艾得辛于2011年在中国上市，2017年纳入国家医保目录，并被包括国家卫健委、中华医学会、亚太风湿病学联盟协会及日本厚生劳动省发布的相关指南推荐作为活动性类风湿关节的主要药物。艾拉莫德是一种新型缓解病情用抗风湿药物(DMARD)，可缓解慢性关节炎和自身免疫性疾病的关节损伤和免疫异常，抑制炎性细胞因子和免疫球蛋白的产生。RA是一种复杂且难以治愈的自身免疫性疾病，具有复杂的发病机制并可引起多器官的病理变化。艾拉莫德主要作用机制为：通过选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)减少炎症组织中前列腺素的产生；抑制炎症组织释放缓激肽；抑制单核细胞释放IL-1和IL-6；抑制抗原特异性T细胞增殖；降低RA患者B细胞产生的IgG和IgM水平；刺激成骨细胞分化和骨的构建；抑制滑膜细胞共刺激因子表达和细胞因子的产生等。真实世界研究进一步证实艾拉莫德治疗RA的疗效和安全性。共计纳入1759名活动性类风湿关节炎患者的艾拉莫德治疗类风湿关节炎的全国多中心前瞻性真实世界研究结果显示，71.9%接受艾拉莫德治疗的患者达到主要疗效终点——24周时的ACR20，而达到次要终点24周时的ACR50和ACR70疗效反应的患者分别为47.4%和24.0%。安全性方面，≥3级不良事件的发生率为3.4％，0.7％的严重不良反应与艾拉莫德相关。与既往研究相比，这项大样本研究中未见新的不良反应出现，这是该项真实世界研究的主要结论之一。疗效相关因素分析提示，男性患者、短病程者治疗反应更好。艾拉莫德拓展干燥综合征新领域。原发性干燥综合征（pSS）是一种免疫系统疾病，该疾病主要特征为外分泌腺受累，常见临床表现为口干、眼干