静脉血栓部分培训课件

静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低静脉TM12传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性途径外源性途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-2372传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性途径23对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?3对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径34

修订的凝血模式自身凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-484修订的凝血模式自身凝血途径XI45XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370自身凝血途径5XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维56XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统6XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物67研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fondaparinux

IdraparinuxRivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150DU-176b

PRT-054021Ximelagatran

Dabigatran口服制剂静脉制剂DX-9065a

OtamixabanATAPCsTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005TTP889HirudinBivalirudin

ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen7研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fonda78XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa内源性凝血系统

外源性凝血系统

肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III8XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白X89肝素的制备Combine5,000estines,200gallonswater,10gallonschloroform,and5gallonstoluene.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman9肝素的制备Combine5,000es910普通肝素与低分子肝素10普通肝素与低分子肝素1011低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速碧林亚硝酸解聚法法安明亚硝酸解聚法+Ultimol提纯依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚11低分子肝素的制备方法低分子肝素11TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.DX-9065a

Otamixaban余楠生等，中国骨科2005;1:44-48利伐沙班具有可预测的药代动力学性质细湿罗音（18%～51%）、哮鸣音（5～8.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.水蛭素类：比伐卢丁*RandomeffectsanalysisNSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程抑制接触性血栓的能力很强JThrombHaemost2005;3:514–21.VTE:DVT&PE（3）症状与心肺体征不相称或难以用心肺基础疾病解释；Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.延长PT可抑制自身性血栓血栓只有抗Xa活性JSurg,1968;55:347-352动脉血气分析(ABG)12戊糖TurkJHaematol2002;19(2):1371213普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖13普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖1314肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)14肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素抗X1415肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素单糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30无

1236002.58无1648001.60无

1854000.950.512472001.301.2115肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素单糖1516普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性16普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性普通1617常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性口服：华发林

抑制IIVIIIXX因子生成17常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：17自身性/接触性血栓与抗凝药物自身性/接触性血栓与抗凝药物18血栓

自身性血栓-包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓接触性血栓-血液与身体以外异物接触所形成的血栓

血栓

自身性血栓19XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性途径

（接触性血栓）组织因子途径

（自身性血栓）新的血栓分类XIIa血小板激活XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa20两类血栓的特点有很大区别接触性血栓自身性血栓两类血栓的特点有很大区别接触性血栓自身性血栓21XII因子缺乏接触性血栓自身性血栓XII因子缺乏接触性血栓自身性血栓22达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及安全性均相似2003;278;51:50819–50832Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法(抗Xa：抗IIa=2~4:1)ArchInternMed.Nadroparin：那屈肝素常用抗凝药物预防接触性血栓的能力Country/Region2006;26:41-48大面积PE（massivePE）Bringtoaboil;thenfilter.CourtesyofNeilKleimanATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)肢体阻抗容积图（IPG)邱贵兴等，中华骨科杂志2006;26;819-822.发绀：伴患肢浅静脉扩张。304,288*RandomeffectsanalysisTurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力VII因子缺乏自身性血栓接触性血栓达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及安全性均相似VII23常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：24XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa25

不同抗凝药物

抑制接触性血栓的能力不同抗凝药物

抑制接触性血栓的能力26只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT27只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT28低分子肝素可轻度延长ACT低分子肝素可轻度延长ACT29同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT30ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关31达肝素对ACT地影响达肝素对ACT地影响32肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性33肝素类药物抗IIa活性差异产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：达肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依诺肝素3200100：25

Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0肝素类药物抗IIa活性差异产品平均分子量（D）抗Xa/34常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活35

不同抗凝药物

抑制自身性血栓的能力不同抗凝药物

抑制自身性血栓的能力361997;337:688-698;AlbanS.磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂30无越来越成为医疗纠纷的重要原因平均分子量15000d30无利伐沙班具有可预测的药代动力学性质抗Xa大于IIa活性未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率间歇气泵压迫IPC中国骨科大手术后DVT发生率高Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。Nadroparin：那屈肝素只有抗IIa活性Combine5,000lbs.只有抗IIa活性华法林并非临床的最佳选择血浆D-二聚体(D-Dimer）16,381颈静脉充盈或异常搏动（12～20.XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血PT：组织因子+全血1997;337:688-698;AlbanS.XIa37延长PT可抑制自身性血栓血栓延长PT可抑制自身性血栓血栓3839血栓大小—血栓形成与血栓溶解39血栓大小—血栓形成与血栓溶解39血栓形成的起始和放大阶段血栓形成的起始和放大阶段40IIa生成速度或IIa生成总量

可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力

IIa生成速度或IIa生成总量

可以反映药物抑制组织因子途径41常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：42水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量

水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量

43普通肝素、低分子肝素、戊糖明显抑制凝血酶生成速率和总量普通肝素、低分子肝素、戊糖44常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：4546静脉血栓栓塞的防治46静脉血栓栓塞的防治46RE-NOVATE:全髋关节置换术;40mg依诺肝素一日一次利伐沙班具有可预测的药代动力学性质平均分子量15000d2003;278;51:50819–50832常用抗凝药物预防接触性血栓的能力1997;337:688-698;AlbanS.平均终末半衰期7－11小时（≥60岁老年人：11－13小时）吕厚山等，中华骨科杂志1999;19:155-156.直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服ArchInternMed.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.Acivity(U/mg)Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及安全性均相似24,729临床急需新型、口服抗凝药物…达比加群III期临床试验的汇集分析ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)EurJClinInvest2005低分子肝素：有较弱的抗IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性47静脉血栓形成:血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝血。1.纤维蛋白聚合加固血液凝块。2.血凝块增长。3.RE-NOVATE:全髋关节置换术;40mg依诺肝素47VTE:DVT&PEVTE:VenousThromboEmbolism,静脉血栓栓塞症血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。包括两种临床表现形式：DVT:DeepVeinThrombosis，深静脉血栓形成90％的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。PE:Pulmonaryembolism,肺栓塞是骨科围手术期死亡的重要原因之一。VTE:DVT&PEVTE:VenousThrom4849494950下肢DVT临床表现患肢肿胀,周径增粗,疼痛或压痛

——注意测量双侧大小腿周径浅静脉扩张皮肤色素沉着行走后患肢易疲劳或肿胀加重20%有症状DVT50下肢DVT临床表现患肢肿胀,周径增粗,疼痛或压痛20%有5051上肢DVT临床表现疼痛：范围与受累血管有关。

腋静脉：患侧上肢前臂和手；腋-锁骨下静脉:患侧上肢、肩和前胸壁。肿胀：发绀：伴患肢浅静脉扩张。51上肢DVT临床表现疼痛：范围与受累血管有关。5152下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成

对称性水肿和躯干浅静脉扩张。上腔静脉血栓形成

双上肢静脉回流障碍表现＋头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩张。52下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成5253静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落深静脉血栓形成血栓沿着静脉向近端生展肺栓塞(PE)静脉损伤(PTS)PrandoniP,etal.

Haematologica1997;82:423–428.53静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落深静脉血栓形成血栓沿53肺栓塞

(PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命之虞。肺栓塞(PE)迁移栓子Tapson,NEnglJMed2008;Anderson&Audet,深静脉血栓(DVT)肺栓塞(PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入5455PE临床表现表现多样(症状轻重不一)，无特异性呼吸困难（88.6%）：最常见，活动后明显。胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%）心绞痛样疼痛（30%）咳嗽（56.2％）咯血（26％）：提示肺梗死（和充血性肺不张）心悸（32.9％）晕厥（13%）：常见于急性大面积PTE和次大面积PTE烦躁不安、惊恐、濒死感（15.3％）※传统“三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不足20％。

注：516例国人急性PTE分析55PE临床表现表现多样(症状轻重不一)，无特异性5556PE临床表现体征：呼吸急促（70％）心动过速（30%～40％）血压变化，重者可出现血压下降、休克颈静脉充盈或异常搏动（12～20.3%）细湿罗音（18%～51%）、哮鸣音（5～8.5%）、呼吸音减低紫绀(34.5%)三尖瓣区收缩期杂音（41.9%）发热（43％）：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎。胸腔积液的相应体征（24%～30%）注：516例国人急性PTE分析56PE临床表现体征：56戊糖：磺达肝素钠【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。西方国家：急性PE是围手术期和产褥期患者的首位死因，也是院内非预期死亡的最常见原因之一（约10％）。THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性吕厚山等，中华骨科杂志1999;19:155-156.医院死亡者的常规尸体解剖中,10-25%发现与肺栓塞（PE）有关CollinsRetal,NEngJMed,1988;318:1162-1173动脉血气分析(ABG)有效、安全、方便2/3以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4及P－gp的底物）THR：全髋关节置换术低分子肝素：法安明克塞速碧林抑制接触性血栓的能力较弱ACS（急性冠脉综合症）的二级预防水蛭素类：有较强抗IIa活性直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服60无水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量血浆D-二聚体(D-Dimer）LMWHs:多个作用靶点，皮下注射ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力57急性PE的临床类型大面积PE（massivePE）发生率5％，临床以休克和低血压（SBP＜90mmHg或较患者血压基础值下降≥40mmHg，持续时间＞15min，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率30％。次大面积PE（submassivePE）发生率30％，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表现（右室壁运动幅度＜5mm，RV径/LV径＞0.6）或右室横径/左室横径＞1.0；或临床出现右心功能不全表现。住院病死率5％-10％。非大面积PE（non-massivePTE）发生率65％，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率<4％。

戊糖：磺达肝素钠57急性PE的临床类型大面积PE（massi5758何种情况应警惕PE当患者出现突发原因不明的呼吸困难/低氧血症、晕厥、低血压/休克、心脏骤停，或胸痛、咯血，X线胸片显示肺部阴影和胸腔积液时，如同时存在下列一种情况应考虑急性PE可能：（1）双侧下肢不对称性肿胀；（2）患者有发生VTE的危险因素；（3）症状与心肺体征不相称或难以用心肺基础疾病解释；（4）在创伤、围手术期或较长期制动后下地活动时发生；（5）突发明显的呼吸困难，但患者可平卧；（6）急性右心室负荷增加的临床表现；（7）心电图提示明显右心室负荷过重表现，既往无慢性肺部疾病史；（8）超声心动图提示肺动脉高压和右心室负荷增加表现，但无右心室肥厚，尤其是当左心室功能正常时。58何种情况应警惕PE当患者出现突发原因不明的呼吸困难5859DVT特异性检查1.深静脉多普勒超声（DVUS)：初筛2.下肢深静脉核素显像（RDV)3.CT静脉造影（CTV）4.磁共振静脉造影（MRV)5.肢体阻抗容积图（IPG)6.X线静脉造影（CV)

“金标准”，适用于无创检查不能明确诊断者59DVT特异性检查1.深静脉多普勒超声（DVUS)：初筛5960PE特异性检查1.螺旋CT肺动脉造影（CTPA）2.核素肺通气/灌注显像（V/Q)3.磁共振肺动脉造影（MRPA)4.肺动脉造影（PAA)60PE特异性检查1.螺旋CT肺动脉造影（CTPA）6061PE辅助检查一.血浆D-二聚体(D-Dimer）二.动脉血气分析(ABG)三.心电图（ECG)四.胸片（CXR)五.超声心动图（UCG)61PE辅助检查一.血浆D-二聚体(D-Dimer）6162血管壁血液成分血流改变静脉血栓形成

病理生理

（19世纪德国病理学家VIRCHOW提出血栓形成三大原因）

VIRCHOW三角62血管壁血液成分血流改变静脉血栓形成

病理生理

（16263深静脉血栓形成常见原因与VIRCHOW三角有关的临床因素卧床产后妊娠期肥胖手术后静脉瘀血高凝状态感染创伤、烧伤癌症肾病综合症口服避孕药妊娠期手术后阶段血液成分异常遗传性凝血蛋白质缺陷静脉曲张败血症下肢手术烧伤创伤血管壁血栓形成后糖尿病血液疾病63深静脉血栓形成常见原因与VIRCHOW三角有关的临床6364流行病学西方国家：急性PE是围手术期和产褥期患者的首位死因，也是院内非预期死亡的最常见原因之一（约10％）。

美国：VTE年发病例数约63万，其中DVT占70％，PE（伴或不伴DVT）占30％；PE为心血管病第三位死因，病死率仅次于冠心病和卒中。欧洲：每年VTE病例约150万，其中PE为43万。64流行病学西方国家：急性PE是围手术期和产褥期患者的首位死6465医院死亡者的常规尸体解剖中,10-25%发现与肺栓塞（PE）有关住院患者大约1%死于PE190%以上PE患者血栓来源于下肢深静脉280%PE患者起病时无临床症状32/3死亡在1-2小时内发生3DVT是沉寂的“杀手”MorrellMTandDunnillMS,Br.JSurg,1968;55:347-352HullRD,etal,Chest,1986;89:374s-383sCollinsRetal,NEngJMed,1988;318:1162-117365医院死亡者的常规尸体解剖中,10-25%发现与肺栓塞（P6566未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率患者组别研究数患者人数DVT发生率%(加权平均)95%CI卒中择期髋关节置换术多发性创伤全膝关节置换术髋骨骨折脊髓损伤耻骨后前列腺根治术经尿道前列腺根治术ICU患者普外科神经外科妇科手术恶性肿瘤心梗腹部血管外科外周血管重建单发下肢损伤91747159833545446363958515365418054583351501784310280297180258102684565143474435329252522222219151751%~61%48%~54%39%~47%42%~51%40%~47%31%~39%27%~37%5%~15%19%~32%24%~26%17%~27%17%~26%16%~28%15%~25%9%~23%15%~20%66未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉6667未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率患者组别研究数患者人数DVT发生率%(加权平均)95%CI妇科手术良性疾病择期脊髓手术普通内科烧伤科老年科膝关节镜检查6428317684460151102624913183217141512129815%~20%11%~17%10%~22%10%~14%8.6%~16%5%~15%6%~10%67未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉6768

PTEcasesrecruitedbytheNationalPTE-DVTcollaberatinggroupVTE在中国并不少见

PEcasesrecruitedbytheNationalPE-DVTcollaboratinggroup68PTEcasesrecruitedbythe68中国骨科大手术后DVT发生率高THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术吕厚山等，中华骨科杂志1999;19:155-156.余楠生等，中国骨科2005;1:44-48

邱贵兴等，中华骨科杂志2006;26;819-822.陆芸等，中华骨科杂志2007;27:693-698.中国骨科大手术后DVT发生率高THR：全髋关节置换术吕厚山等69因栓子大小、数目、递次脱落、神经体液反应不同而表现不同DVT是沉寂的“杀手”肺血栓栓塞症——已经构成医生执业中的重大风险Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。LMWHs:多个作用靶点，皮下注射5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺利伐沙班具有可预测的药代动力学性质7天,56例(27.(1:1ratio)余楠生等，中国骨科2005;1:44-48西方国家：急性PE是围手术期和产褥期患者的首位死因，也是院内非预期死亡的最常见原因之一（约10％）。2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.PE:Pulmonaryembolism,肺栓塞Tapson,NEnglJMed2008;Anderson&Audet,www.临床表现复杂多样,无特异性VTE*Treatment发生率30％，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表现（右室壁运动幅度＜5mm，RV径/LV径＞0.JSurg,1968;55:347-35258无低分子肝素可轻度延长ACT70VTE在中国并不少见

488例脑卒中住院患者DVT发病情况调查DVT的总体检出率为21.7%。202收住RICU和EICU患者48h,30例(11.90%)发生DVT.7天,56例(27.02%)发生DVT.近端DVT：22(39.29%),远端DVT：34(60.71%)孤立的腓静脉DVT：26（46.43%）因栓子大小、数目、递次脱落、神经体液反应不同而表现不同70V7071VTE在中国并不少见

Country/RegionExtrapolatedIncidencePopulationEstimatedUsedPulmonaryembolisminAisa(ExtrapolatedStatistics)China3,103,8631,298,847,624India2,545,2051,065,070,672Japan304,288127,333,022HongKong16,3816,855,125PulmonaryembolisminEurope(ExtrapolatedStatistics)Belgium24,72910,348,2762

France144,39660,424,2132

Germany196,97082,424,6092

71VTE在中国并不少见

Country/RegionEx7172国内VTE的实际情况高发病率高病死率:及时诊治与否结局根本不同“多发而少见”:高漏诊率,高误诊率使然漏误诊率几达九成首诊漏诊或误诊后,多次复诊仍误诊不规范诊治现象依然存在:抗凝不足,溶栓过滥虽然较前已有明显改观未能积极开展预防72国内VTE的实际情况高发病率7273肺血栓栓塞症——已经构成医生执业中的重大风险猝死的重要原因猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞过去：“呼气（舒气）”——

偶发，难以避免现在：“吸气（倒吸凉气）”——

漏诊误诊，误人性命越来越成为医疗纠纷的重要原因——

防治VTE具有主动与被动（救人与防身）双重意义73肺血栓栓塞症——已经构成医生执业中的重大风险猝死的重要原7374临床诊治VTE的困难之处涉及专业学科众多原发于各专科，各专科医生对VTE诊治的水平迥异临床表现复杂多样,无特异性与基础疾病混合存在因栓子大小、数目、递次脱落、神经体液反应不同而表现不同1/2到2/3的DVT无症状,50%以上的DVT患者物理检查正常诊断手段确诊方法的限制VTE危险因素的探寻治疗药物使用对“出血”的顾虑溶栓指征的掌握74临床诊治VTE的困难之处涉及专业学科众多7475

药物治疗

抗凝治疗

溶拴治疗

物理治疗

间歇气泵压迫IPC

梯度压力袜GEC主要预防措施75药物治疗主要预防措施75预防措施－物理预防梯度压力弹力袜（GCS）间歇充气加压装置（IPC）足底静脉泵（VFP）预防措施－物理预防梯度压力弹力袜间歇充气加压装置足底静脉泵76777777787878

抗凝药物的发展简史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:

双靶点，注射直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服现在DTIs,directthrombininhibitors抗凝药物的发展简史Alban.EurATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200830年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白82普通肝素并非临床的最佳选择82普通肝素并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200840年代华法林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200880年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素/LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175普通肝素低分子肝素低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Ches88低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物…88低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物…理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…理想抗凝药物的特点口服新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的VTE在中国并不少见依诺肝素苄基化后进行碱解聚华法林并非临床的最佳选择人Xa因子与利伐沙班的复合物一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。2003;278;51:50819–50832CurrentPharmaceuticalDesign.(1:1ratio)吕厚山等，中华骨科杂志1999;19:155-156.(1:1ratio)1,065,070,672常用抗凝药物预防接触性血栓的能力(抗Xa：抗IIa=2~4:1)ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力AnnPharmacotherap2002;36:1042–57静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服借助抗凝血酶间接抑制Xa因子Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa组织因子内源性凝血途径VTE在中国并不少见新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXa因子－理想的作用靶点Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:612Xa因子－理想的作用靶点Xa因子抑制80年代磺达肝癸钠发现1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点80年代磺达肝癸钠发现1981-82ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa戊糖组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175普通肝素低分子肝素戊糖磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.磺达肝癸钠借助抗凝血酶间接抑制Xa因子－只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2–4.9%vs.

3–5.3%)无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组

(1.Arixtra®.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.磺达肝癸钠1.Arixtra®.SummaryofprATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082004年希美加群进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2006年因为肝脏毒性而撤市ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII2008年达比加群

--直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原2008年达比加群--直接IIa抑制剂达比加群Dabig达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及安全性均相似达比加群III期临床试验的汇集分析RE-MODEL:全膝关节置换术;40mg依诺肝素一日一次RE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素30mg一日两次RE-NOVATE:全髋关节置换术;40mg依诺肝素一日一次依诺肝素方案达比加群(220mg)相对危险,*(95%CI)总VTE,%20.321.31.05

(0.87−1.26)重大VTE,%3.33.00.94

(0.61−1.44)大出血,%4

(0.51−1.75)DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.*Randomeffectsanalysis达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及安全性均相似达比加ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082008年利伐沙班进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII利伐沙班–直接Xa因子抑制剂利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班–直接Xa因子抑制剂利伐沙班XaIIaTF/VII利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xarelto®)

通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特异性、竞争性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子与利伐沙班的复合物利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xa利伐沙班具有可预测的药代动力学性质生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（给药后2－4小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期7－11小时（≥60岁老年人：11－13小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄2/3以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4及P－gp的底物）多次给药后无蓄积

无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004NSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug利伐沙班具有可预测的药代动力学性质生物利用度高(10mg，104介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科肿瘤科骨科内分泌神经科肾科儿科妇产科血栓动脉及静脉外科和内科心脏科血栓栓塞性疾病——“漫山遍野”神经外科血液科泌尿外科创伤外科心胸外科104介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科肿瘤科骨科内分104拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换105拜瑞妥的未来适应症全球临床研发计划内科急症住院患者VTE预防急性VTE的治疗及其二级预防AF（房颤患者）脑卒中预防ACS（急性冠脉综合症）的二级预防PerzbornE,etal.Hämostaseologie.2007;27:282-289.拜瑞妥的未来适应症全球临床研发计划内科急症住院患者VTE预防106SPAF*VTE*TreatmentMedicallyill*CHF**ACS*VTEPreventioninOSAbSurgery**拜瑞妥将扩展至血管外科、心脑血管等多学科领域SPAF*VTE*TreatmentMedicallyi107108谢谢108谢谢108常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活109延长PT可抑制自身性血栓血栓延长PT可抑制自身性血栓血栓110111111111112流行病学西方国家：急性PE是围手术期和产褥期患者的首位死因，也是院内非预期死亡的最常见原因之一（约10％）。

美国：VTE年发病例数约63万，其中DVT占70％，PE（伴或不伴DVT）占30％；PE为心血管病第三位死因，病死率仅次于冠心病和卒中。欧洲：每年VTE病例约150万，其中PE为43万。112流行病学西方国家：急性PE是围手术期和产褥期患者的首位112中国骨科大手术后DVT发生率高THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术吕厚山等，中华骨科杂志1999;19:155-156.余楠生等，中国骨科2005;1:44-48

邱贵兴等，中华骨科杂志2006;26;819-822.陆芸等，中华骨科杂志2007;27:693-698.中国骨科大手术后DVT发生率高THR：全髋关节置换术吕厚山等113理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…理想抗凝药物的特点口服新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的114磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa戊糖组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋115SPAF*VTE*TreatmentMedicallyill*CHF**ACS*VTEPreventioninOSAbSurgery**拜瑞妥将扩展至血管外科、心脑血管等多学科领域SPAF*VTE*TreatmentMedicallyi116静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低静脉TM117118传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性途径外源性途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-2372传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性途径118119对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?3对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径119120

修订的凝血模式自身凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-484修订的凝血模式自身凝血途径XI120121XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370自身凝血途径5XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维121122XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统6XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物122123研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fondaparinux

IdraparinuxRivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150DU-176b

PRT-054021Ximelagatran

Dabigatran口服制剂静脉制剂DX-9065a

OtamixabanATAPCsTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005TTP889HirudinBivalirudin

ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen7研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fonda123124XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa内源性凝血系统

外源性凝血系统

肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III8XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白X124125肝素的制备Combine5,000estines,200gallonswater,10gallonschloroform,and5gallonstoluene.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman9肝素的制备Combine5,000es125126普通肝素与低分子肝素10普通肝素与低分子肝素126127低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速碧林亚硝酸解聚法法安明亚硝酸解聚法+Ultimol提纯依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚11低分子肝素的制备方法低分子肝素127TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.DX-9065a

Otamixaban余楠生等，中国骨科2005;1:44-48利伐沙班具有可预测的药代动力学性质细湿罗音（18%～51%）、哮鸣音（5～8.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.水蛭素类：比伐卢丁*RandomeffectsanalysisNSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程抑制接触性血栓的能力很强JThrombHaemost2005;3:514–21.VTE:DVT&PE（3）症状与心肺体征不相称或难以用心肺基础疾病解释；Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.延长PT可抑制自身性血栓血栓只有抗Xa活性JSurg,1968;55:347-352动脉血气分析(ABG)128戊糖TurkJHaematol2002;19(2):137128129普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖13普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖129130肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)14肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素抗X130131肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素单糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30无

1236002.58无1648001.60无

1854000.950.512472001.301.2115肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性肝素单糖131132普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa