抗菌药物临床安全应用理论与实践航天医院

抗菌药物

临床安全应用理论与实践

杨勇四川省人民医院药剂科临床药学室02887393405；Email：yyxpower@126.com

主要内容一、背景介绍二、临床常见病原菌特点三、抗菌药物：分类、作用机制和特点四、药物皮试

一、背景介绍

活动范围

全国各级各类医疗机构，重点是二级以上公立医院。抗菌药物临床应用专项整治活动抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%

抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下抗菌药物临床应用专项整治活动I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时其中，腹股沟疝修补术（包括补片修补术）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切除手术和经血管途径介入诊断手术患者原则上不预防使用抗菌药物。

临床微生生物标本本检测和和细菌耐耐药监测测接受限制使用用级抗菌菌药物治疗的住住院患者者抗菌药药物使用用前微生生物检验验样本送送检率不不低于50%；接受特殊使用用级抗菌菌药物治疗的住住院患者者抗菌药药物使用用前微生生物送检检率不低低于80%。抗菌药物物分级管管理制度度抗菌药物物分为：：医医师处方方权限：：非限制使使用类执执业业医师（（住院医医师）限制使用用类主主治医医师特殊使用用类副副主主任医师师及以上上抗菌药物物分级管管理制度度临床应用用特殊使使用级抗抗菌药物物应当严严格掌握握用药指指征，经抗菌药药物管理理工作组组指定人人员会诊诊同意后后，由具有相相应处方方权医师师开具处处方。门诊医师师不得开开具特殊殊使用级级抗菌药药物处方方。紧急情况况下，医医师可以以越级使使用抗菌菌药物，，处方量量应当限限于1天用量抗菌药物物分级目目录以下药物物作为““特殊使使用”类类抗菌药药物第四代头头孢菌素素：如头孢吡吡肟、头头孢匹罗罗、头孢孢噻利碳青霉烯烯类抗菌菌药物：亚胺培南南/西司他丁丁、美罗罗培南、、帕尼培培南/倍他米隆隆、比阿阿培南等等；多肽类与与其他抗抗菌药物物：万古霉素素、去甲甲万古霉霉素、替替考拉宁宁、利奈奈唑胺等等；抗真菌药药物：卡泊芬净净，米卡卡芬净，，伊曲康康唑（口口服液、、注射剂剂），伏伏立康唑唑（口服服剂、注注射剂）），两性性霉素B含脂制剂剂等。加强抗菌菌药物购购用管理理因特殊感感染患者者治疗需需求，启启动临时采购购程序同一通用用名抗菌菌药物品品种启动临时时采购程程序不得得超过5次。超过5次，要讨讨论是否否列入本本机构抗抗菌药物物采购目目录。调调整后的的采购目目录抗菌菌药物总总品种数数不得增增加抗菌药物物使用强强度抗菌药物物使用强度度=抗菌药物物消耗量量（累计计DDD数）同期收治治患者人人天数×100⊙抗菌药物物使用强强度：是指每100人天中消消耗抗菌菌药物的的DDD数⊙收治患者者人天数数：指在同一一抽样时时间段内内出院患患者总数数与同期期患者平平均住院院天数的的乘积抗菌药物物使用强强度抗菌药物物使用强度度=抗菌药物物消耗量量（累计计DDD数）同期收治治患者人人天数×100⊙抗菌菌药物消消耗量（（累计DDD数）：⊙DDD值：按照WHO推荐的药药物限定定日剂量量计算（（defineddailydoses,DDD），同一一通用名名的药物物剂型不不同DDD值也不同同⊙某个个抗菌药药物的DDD数＝该抗菌菌药物消消耗量（（克）/DDD值⊙抗菌菌药物累累计DDD数＝所有抗抗菌药物物DDD数的加和和限定日剂剂量（（defineddailydoses,DDD）DDD值为药物主主要适应应症以成成人每日日常用剂剂量作为为标准剂剂量，将将不同药药物的消消耗量换换算为统统一标准准单位，，提供了了一种与与药物价价格和配配方无关关的测量量单位。。抗菌药物物临床应应用管理理办法卫卫生部医医政司焦焦雅辉辉组织机构构和职责责：医疗机构构负责人人是抗菌菌药物合合理使用用管理的的第一责责任人医疗机构构应当建建立抗菌菌药物管管理工作作制度和和监督管管理机制制二级以上上医院在在药事管管理与药药物治疗疗学委会会下设立立抗菌药物物管理工工作组，由医务务、药学学、感染染性疾病病、临床床微生物物、护理理、医院院感染等等部门负负责人和和具有高高级专业业职务任任职资格格的人员员组成。。其他医医疗机构构设立抗抗菌药物物管理工工作小组组或指定定专职技技术人员员，附则则具体管管理工作作抗菌药物物管理工工作组职职责（制制定抗菌菌药物管管理制度度、供应应目录等等文件，，监督实实施，监监测，定定期分析析评估，，培训和和宣传））严格医师师和药师师资质管管理对不同级级别医务务人员使使用不同同级别抗抗菌药物物资格进进行限定定中级以上上专业技术术职务任任职资格格-限制使用用级高级专业技术术职务任任职资格格-特殊使用用级临床使用用特殊使使用级抗抗菌药物物严格掌握用药指征。须经抗菌药物管理工作组认定的会诊人员会诊同意，门诊处方不得开具特殊使用级抗菌药物。特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有丰富抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科等副高级及以上技术职务任职资格的医师和抗感染专业临床药师担任。抗菌药物物临床应应用管理理紧急情况况下，医医师可越越级使用用抗菌药药物，处处方量限限于1天医疗机构构应当严严格控制制门诊患患者静脉脉输注使使用抗菌菌药物比比例医师出现以下下情形之之一的，，由县级级以上卫卫生、中中医药行行政部门门按照《执业医师师法》第三十七七条的规规定给予予警告或或者责令令暂定六六个月以以上一年年以下执执业活动动；情节节严重的的，吊销其执执业证书书，构成犯犯罪的，，依法追追究刑事事责任：：（一）未未取得抗抗菌药物物处方权权或者被被取消抗抗菌药物物处方权权后仍开开具抗菌菌药品处处方的；；（二）未未按本办办法相关关规定开开具抗菌菌药物处处方，造造成严重重后果的的；（三）使使用未经经批准使使用的抗抗菌药物物的；（四）索索取、非非法收受受药品生生产、经经营企业业财物或或者通过过开具抗抗菌药物物牟取其其他不正正当利益益的；（五）违违反本办办法其他他规定的的。县级以上上卫生行行政部门门未按照照本办法法规定履履行职责责的，由由上级卫卫生行政政部门责责令改正正法律责任任二、临床床常见病病原菌特特点1、非发酵酵菌铜绿假单单胞菌鲍曼不动动杆菌嗜麦芽窄窄食单胞胞菌2、革兰氏氏阳性菌菌金黄色葡葡萄球菌菌凝固酶阴阴性葡萄萄球菌肺炎链球球菌（PRSP)3、革兰氏氏阴性菌菌大肠埃希希菌肺炎克雷雷伯菌产产碱杆杆菌流感嗜血血杆菌4、非典型型病原菌菌衣原体、、支原体体、军团团菌、TB5、真菌念珠菌、、曲菌、、新生隐隐球菌三、抗菌菌药物：：分类、、作用机机制和特特点1、青霉素类类耐酸青霉霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青青霉素耐酶青霉霉素：甲氧西林林、苯唑唑西林双氯西林林广谱半合合成青霉霉素：无抗假单单胞活性性：氨苄西林林、阿莫莫西林有抗假单单胞活性性：羧苄、哌哌拉、替替卡、美洛青霉素类类的抗菌菌谱不产酶G＋产酶酶葡肠肠球大大肠、、流感铜铜绿、沙、痢沙沙雷菌青G+++－± ±－耐酶青+++++－ －－－氨青++－++++－哌拉++－++++++++2、头孢菌菌素类一代：对青霉素素酶稳定定，但被被β内酰胺酶酶水解，，主要用用于敏感感G+/G-菌二代：对β内酰胺酶酶稳定，铜绿耐药药三代：对β内酰胺酶酶稳定，组织分布布好，MRSA、肠球菌菌耐药，，对肠杆杆菌科抗抗菌活性性加强，，但不动动杆菌常常耐药四代：对β内酰胺酶酶，尤其其是AmpC酶稳定，对对细菌细细胞膜穿穿透力增增强G＋G－耐酶血血浓度蛋蛋白肾肾毒性性 其他他结合率头孢Ⅳ、氨苄+~++ +耐 低低低低低头孢Ⅴ、唑啉+++++耐 高高高单单低头孢Ⅵ、拉定+~++ +耐 高低低低低 无钠钠、口服服+注射头孢硫咪咪+++++耐 高－－单单低低不不透过过血-脑脊液屏屏障第一代头头孢第二代头头孢对产气、、肺杆、、枸橼酸酸杆菌等等有作用用呋新Cefuroxime低毒、耐耐酶、入入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向向

肠杆菌科 铜绿 耐酶 排泄 其他噻肟

++++ + 耐 肾 肝内代谢哌酮 ++ +++ 不耐 肝胆 出血倾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝胆 半衰期长，(新生儿、早产儿不宜使用）

入CSF多他定 +++ ++++ 耐 肾 免疫缺陷 者感染第三代头头孢广谱，四四代，对对铜绿有有效对广谱b-内酰胺酶酶稳定，，亲和力力↓，膜膜穿透↑↑对金葡，，肠杆菌菌与枸橼橼酸杆菌菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白结结合率<5%每日2~4g，分2次主要用于于耐三代代头孢的的菌株(G-为主)所致感染第四代头孢头头孢孢吡肟革兰阳性球菌革兰阴性杆菌厌氧菌第一代+3+1-第二代+2+2第三代+1+3第四代+2+4+1G+：四代≤一代≥二代＞三代代G-：一代＜二二代＜三代≤四代第三、四代头头孢菌素抗菌菌活性头孢菌素药物铜绿假单胞菌肺炎链球菌第三代头孢曲松-+头孢噻肟-+头孢哌酮+-头孢他啶+-第四代头孢吡肟++头孢匹罗++3、其他β-内酰胺类头霉素：二代代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类：：三代头孢+厌氧菌单环β-内酰胺类：氨曲南，窄谱谱，对G-菌强大的活性性β-内酰胺类+酶抑制剂氨苄西林-舒巴坦：优立立新、舒氨新新阿莫西林-克拉维酸：安安美汀替卡西林-克拉维酸：特特美汀头孢哌酮-舒巴坦：舒普普深哌拉西林-他唑巴坦：特特治星碳青霉烯类：强大的抗菌菌活性、嗜麦芽窄食菌菌天然耐药抗葡萄球菌、、肠球菌等活活性：帕尼培南亚胺培南美罗培南南抗肠科杆菌活活性美罗培南帕尼培南亚胺培南抗铜绿假单胞胞菌活性美罗培南亚胺培南=帕尼培南鲍曼不动杆菌菌亚胺培南美美罗培南帕尼培南b－内酰胺酶抑抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生他唑巴坦+++++++√+++++克拉维酸+++++×++++++舒巴坦+++++√+++++优力新力力百百汀特特美美汀舒舒普深特特治治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++铜绿、沙雷++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食+++中枢感染++氨苄西林阿阿莫西林替替卡西林头头孢哌酮哌哌拉西林林舒舒巴坦克克拉维维酸克克拉拉维酸舒舒巴坦他他唑巴巴坦4、氨基糖甙类类水溶性好、在碱性环境中中抗菌活性增增强口服不吸收，，血清半衰期期2-3小时不良反应：耳耳/肾毒性、神经肌肉阻滞滞属浓度依赖性性抗生素，对对革兰氏阴性性菌、结核和和分枝杆菌有有效对杆菌阿米卡卡星最佳，对对球菌奈替米米星最强不适用于治疗疗社区肺炎组织浓度不高，分分泌物穿透性性差活性受酸性和和厌氧环境影影响对肺炎链球菌菌活性差，不不良反应多主要与其它药药物联合治疗疗医院肺炎抗菌活性以阿阿米卡星、异异帕米星为佳佳奈替米星价格格对G+活性略强可一天一次给给药5、氨基糖甙类类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌菌感染严重病例联合合用药革兰阳性杆菌菌严重感染肠球菌属、草草绿色链球菌菌感染金葡菌、表葡葡菌感染结核、非典型型分支杆菌感感染大观霉素淋淋病巴龙霉素肠肠阿米巴、隐隐孢子虫感染染6、大环内酯类类不同品种之间间具交叉耐药药性对需氧G+、厌氧菌、支支原体、衣原原体、军团菌菌组织浓度高于于血浓度不透过血脑屏屏障毒性低、变态态反应少14环：红霉素、、克拉霉素、、罗红霉素15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素素、交沙霉素素、螺旋霉素素7、氟喹诺酮类类广谱：G－为主，耐药菌菌，衣原体，，支原体等杀菌剂，抗生生素后续作用用(PAE)口服生物利用用度较高，分分布广胞内穿透力强强作用于DNA旋转酶，小儿儿，孕妇不宜宜应用细菌耐药快，，交叉耐药新氟喹诺酮类类药物品种：左氧氟沙星、、司帕沙星、、加替沙星、、莫西沙星、吉米沙星优点突出：抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不不典型病原体体吸收好、口服服利用度高、、肺组织浓度度高、抗生素素后效应一些品种可一一天一次给药药国外列为社区区肺炎一线药药物8、林可类抗G++抗厌氧菌克林优于林可可*抗菌菌作用强*血、、骨、骨髓、、关节中浓度度高*伪膜膜性肠炎发生生率低*潜在在致畸作用9、糖肽类抗生生素对革兰氏阳性性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作作用最优繁殖期杀菌剂剂，适应于严严重感染对难辩梭菌作作用突出组织分布好，，能透入房水水、脑膜炎和和胎盘，达有有效浓度不良反应需引引起重视(耳、肾毒性、、红人综合征征等)肾功能不全者者应作血药浓浓度监测对敏感菌所致致严重感染疗疗效确切细菌耐药性产产生慢，国内内临床尚未见见明显耐药菌菌万古、去甲万万古、替考拉拉宁47恶唑烷酮5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-吗啉10、恶唑烷酮类类抗菌药是继磺胺和喹喹诺酮之后，，第三个结构构全新合成抗抗菌药独特的作用机机理，良好的的抗菌活性，，广泛覆盖G＋菌被认为是解决决G＋菌多药耐药的的新方向和新新希望48利奈唑胺利奈唑胺抑制制蛋白质合成成，与50S亚基的23S亚基结合而阻阻止70S核糖体复合物物的形成而妨妨碍蛋白质合合成的起始阶阶段。因为它早期的的作用是其独独特的结合位位置为蛋白质质合成的核糖糖体装配阶段段，与其他类别的的药物没有交交叉耐药性。。夫西地酸（褐褐霉素类）49用药后时间(小时)口服375mg(空腹)静脉滴注375mg012345678910024681012141618202224利奈唑胺血浆浆浓度(mg/L)*健康人药代动动力学数据及及药物体外抗抗菌活性不一一定与临床疗疗效有关。口服给药后，，吸收快速而而完全。给药药后约1－2小时达到血浆浆峰浓度，绝对生物利用用度约为100％。给药无须考虑虑进食的时间间当与高脂食物物同时服用时时,达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度度下降约为17％。然而总的的吸收量,如AUC0－∞的值相似似吸收50强大的体液和和组织穿透性性组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度(mg/L)血浆/血清

组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600mgq12hPO(6剂)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5剂)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2剂)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2剂)15.813.494脑脊液410mg/kg(600mg)IV(4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1剂)11.26.961*健康人药代动动力学数据及及药物体外抗抗菌活性不一一定与临床疗疗效有关。分布51代谢1、利奈唑胺的的主要代谢为为吗啉环的氧氧化，它可产产生二个失活活的开环羧酸酸代谢产物，，氨基乙氧基基乙酸代谢物物（A）和羟乙基氨氨基乙酸代谢谢物（B）。2、试验证明利利奈唑胺不能通过人细细胞色素酶P450代谢，也不能抑制制在人类临床床上有重要意意义的细胞色色素同工酶（（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。1、以原形药物物的形式经肾肾脏消除约30％。2、体内代谢约约占利奈唑胺胺总清除率的的65％。排泄52肾功能不全在各种程度的的肾功能不全全患者的体内内，原形药物物利奈唑胺的的经肾排泄不不发生改变。。因此无须对肾肾功能不全的的患者调整剂剂量。利奈唑胺及其其二种代谢产产物都可通过过透析清除。。利奈唑胺给药药后3小时开始透析析，在大约3小时的透析