利奈唑胺注射液说明书20120625(斯沃)

第第页，共25页辉瑞——机密Version:20120625致癌性、遗传毒性、生殖毒性致癌性未进行动物的终生生存研究以评估利奈畔胺的潜在致癌性。遗传毒性利奈呻胺对肚因突变试验（Ames细爾冋笈突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）、体外非常规DNA合成（UDS）试齡、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小取的体内徽核试验均未发现苴致畸和致突变的潜在可能.生殖毒性利奈畔胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性人取以^50mg/kg/X的剂杲给药时（AUC推算，该剂杲相当于或大十人类的给药剂量），能可逆性地降低雄性人鼠的生殖力和生疔行为。对生殖功能的可逆作用是通过改变粘了的生成而介导的。受影响的桁细胞包介形态和定向异常的线粒体•并且是没仃活力的。观察到的附眾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。狗屮未见相似的附睪变化。未成年雄性大鼠在它们性发育的绝大部分时期给了利奈哇胺（50mg/kg/大，从出生的第7一36犬：】00mg/kg/大从出生的37-55大，按平均的AUC推算，柑当于人类3个月至11岁的儿童给药剂量的1.7倍），发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生儿早期（相当于受孕第6天至产后第5天）、新生儿期（产后5至21天〉、或未成年期（产后22天至35X）的药物暴露观察屮，未观察到絞短治疗期对生育力的形响.大U在出生22夭至35天给药，观察到可逆的精子活动力降低和将了形态的改变.妊娠致崎作用，妊娠分类C：根据AUC推篦，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈呻胺的眾谣吊相当于预期人体暴谿量的65倍（小做）、或相肖（人限）或006倍（家兔）时，木见致畸作用。但是可见胚胎胎仔褥性（见非致畴作用人在妊娠攵1女中尚未进行允分的和严恪对照的研究.仅在用药益处大于对胎儿潜在的风险时，利奈咪胺才能用于妊娠妇女。非致畸作用在小鼠中，仅在导致母体奇性（临床症状和体砲増昴:降低）的剂杲卜才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为450mg/kg/X（根据AUC推算，相当于估测的人体疑踞水平的65倍）时，可见着床厉胚胎死亡用加，包括整窝丢失、胎仔体乖降低、肋软竹融介的发生率増加.在人鼠屮，在剂量为15和50mg/kg/^（根据AUC推算，暴鋸水平约分别相当于佔测的人体凰靈量的0.22倍〉时可见轻度胎仔奇性。出现的形响包括胎仔体重降低、胸竹Ti化F及降低后者是经常伴随胎仔体乘降低发生的现条在剂量为50mg/kg/X时，可见轻微母体毒性，农现为体巫增量械少。在家兔中，只冇在给药剂杲为15mg/kg/夭（按AUC推灯，相为于估测的人体暴爲杲的C06倍）、出现母体奉性时（出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低）,才岀现胎仔体重降低。在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以50mg/kg/d（以AUC计算，相当于人用剂戢），产后1-4人存活的幼仔数减少。存活的雌性或堆性幼仔至性成熟时交配，诃见未看床胚胎数的増加。哺乳期妇女利奈畔胺及其代谢产物町经哺乳期人鼠的乳汁分泌.乳汁屮的浓度与母体血浆相似。尚不淸危利奈呻胺是否经人乳汁分泌。因为很多药物可经人乳汁分泌，因此哺乳期妇女服用利奈吒胺时丿也慎車，

【药代动力学】成人单•次或赛次I」服和渺注利奈呻胺后的平均药代动力学参数见表17。利奈膛胺600mg.每12小时口服一次达稳态后.利奈醴胺的【血浆浓度见图1。表17成年人利奈哇胺的药代动力学參数平均值（标准差）利奈輕胺的剂量Cmaxpg/mlCminpg/mlTmaxhrsAUC*pg・h/m[hrsCLml/min400mg片m剂虽"S10(183)—152(101)5510(2500)5.20a50)146(67)每12小时1100(437)308(225)112(047)7340(3350)469(170)no(49)600mg片单剂議127(396)—128(066)9140(3930)4.26(16》127(48)毎12小时2120(5.78)615(294)103(062)138.00(4210)5.40(206)80(29)600mg静脉注射液…草剂量129(160)—050(010)80.20(3330)4.40Q40)138(39)毎12小时15.10(252)36S(236)051(003)8970(3100)480(170)123(40)600mg口114混悬液m剂就1100(276)—097(088)8080(3510)460(171)141(45)咆剂呈的AUC-AUCq„:篡剂业的AUC=AUCg数据ft]375mg归一化而來M， 数据由625mg归一化『U來.静脉给药为在30分钟内输注Cmax二垠人血浆浓度：Cnun-/ii低血浆浓度：Tmw=达垮时间AUC*时曲线下的面积:5=消除半衰期:CL=系统消除聿iigsvwsvldanoz峑」图1、600mg,每12小时口服一次，达稳态时利奈哇胺的血浆浓度（平均值土标准差，n=16）吸收：口服给药肩，利奈醴胺吸收快速而完全.给药际约1一2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%.所以，利奈瞠胺口服或静肮给药无需调整剂杲。利余哇胺的给药无须考虑进住的时间。当利奈哇胺与高脂伐物同时服用时，达峰时间从1.5小时延迟至22小时，峥浓度约卜降17%・然而总的暴霭帚指标AUC。8值在两种情况卜是相似的。分布：动物纭人的药代动力学研究均证明利奈醴胺能快速地分布J：灌注良好的组织。利奈醴胺的血浆蛋门结合率约为31%H为非浓度依赖性。在健康，忐愿者屮，稳态时利奈畔胺的分布容枳平均为40-50Lo在研究利奈畔胺多次给药的I期临床研究中，对冇限例数的健康受试者■的筋种体液中的利奈哇胺浓度进行了测定.利奈哇胺在唾液与直浆中的比率为1.2比1：在汗液与血浆中的比率为055比］・代谢：利奈醴胺的主耍代谢为吗麻坏的氧化，它可产生两个无活性的开坏竣酸代谢产物,氮基乙氧茲乙酸代谢物（A）和軽乙基氮基乙酸代谢物（B）.在体外.推测代谢产物A是通过一个M途径形成，而代谢产物B通过非爾介导的化学氧化机制形成.体外研究表明利奈瞠胺诃能仃极低程度的代谢由人类细胞色索酶P450介导。但是，利奈醴胺的代谢途径仍没仃完全明确.排泄：非肾脏消除率约山利奈醴胺总清除率的65%。稳态时，约何30%的药物以利奈瞠胺的形式、40%以代谢产物B的形式、10%以代谢产物A的形式随屎拮泄。利奈醴胺的肾脏淸除率低（平均为4Dml/分钟），提示冇肾小管网的遢吸收。啡实上，粪便中无利奈膛胺，大约U6%和3%的药物分别以代谢产物B和A的形式出现在粪便中。随着利奈醴胺剂杲的増加，可观察到利余畔胺轻微的申线牲淸除，表现为在高浓度时利奈瞠胺的肾捎除率和非肾消除率降低。然而，消除率I*勺变化很小，不足以影响利奈瞠胺的表观消除半衰期。特殊人群老年人利奈醴胺的药物代谢动力学性质在老年患祥&65岁）中无显普改变。所以，在老年患者中无需剂量调整。儿童：在刚出生至17岁的儿童思者（含早产丿L及足月出生的新生儿人12"岁的健康青少年以及出生后1周至12岁的儿就患者屮都进忏了利奈唯胺单刑駅静脉给约的约代动力学研第24第24页,共25页辉瑞——机密Verson:20120625第25第25如共25页辉瑞——机密Verson:20120625VersonVerson:20120625究。表18对受试的儿笊患者及健康成人志愿者单•剂量静脉给药后利奈呛胺的药代动力学参数进行了小结。与儿童.患者的年龄无关，利奈醴胺的Cmax和分布容积（Vss）在齐年龄层的儿董患者•屮相似。然而,利奈哇胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿，年龄最小的儿童组（即出生一周后至11岁），其清除速率最快，导致与成人相比单剂杲给药后全身药物暴館呆（AUC）降低和半衰期缩短.随着儿竜.患、若年龄的増加，利奈畔胺的消除率逐渐降低。音少年患者的消除率9成年人的相似。与成年人相比，消除率9全身药物眾西量（AUC）在所冇不同年龄层的儿貳.患者中存在更大的个体差异.新生儿至11岁的儿靈患者毎8小时给药一次的日平均AUC值与甘少年和成年患者毎12小时给药一次的日平均AUC值相似.因而,11岁及小于11岁儿童患者的给药剂疑应为10mg/kg.每8小时一次。12岁及其以上的儿武患者给药剂呆为600mg 12小时一次（见【用法用量】人表18.单剂量lOmg/kg静脉输注或600ing利奈哇胺后，儿童与成年患者

的药代动力学参数（平均值：（CV%）;［最小值与最大值］〉年龄组Cmax帕/mlVssVkgAUC’阳h/rnl<1/2hrsCLml/miii/kg新生儿组早产AT12.7(30%)081(24%)IOS(47%)56(46%)2.0(52%)<—周(N=9)I[9622.2][043,1.05][41,191][24,98][09,40]足月儿I115(24%)078(20%)55(47%)30(55%)38(55%)<-•周(N・10)T[80,18.3][0.45,096][19.103]"61]&8]足月儿—129(28%)066(29%)34(21%)1.5(17%)5.1(22%)>J«fN<28A(N-10)T[7.7,21.6][0.35,106]R3,50][12,1刃P3,7.2]婴儿总者110(27%〉079(26%)33(26%)IS(28%)54(32%)>28天但<3个Jj(N=12)![7.2.18.0][0.42,108][17.48][122.8][35,99]儿M者15.1(30%〉069(15%)58(54%)29(53%)38(53%)3个月至11^(N=59)1[68.36.7][031J50][19.153][09,80][385]占少年受试者和息者16.7(24%)061(15%)95(54%)41(46%)2.1(53%)12岁至17岁（N・36）：[99,28.9]P44,079][32.178][1381][09,5.2]成年忠者12.5(21%)065(16%)91(33%)49(35%)17(34%)(N«29)J[8.2.19.3][0.45,084][53.155][18,83][09,33]AUC=W・剂就AUCo.:木组数据中.早产儿的定义为出生时小于34孕周（只有一例早产儿试忠者在出生肓的1周至28天入选h本组数据中，足月儿的定义为出生时大于等F34孕周:1剂敞为lOmg/kg：剂址为600mg或10mg/kg・域篡川金600mg* 剂就归一化为600mgCmax-Ai人血浆浓度：Vs尸分布容枳：AUC=药时曲线卜的向枳：口=农观消除半衰期：CL=按体匝归一化的系统消除率性别：女性与刃性相比，利余幽按分布容积较小。女性的血浆浓度rwn，部分宙体車签

异引起・I」服给药600mg后，女性的平均淸除率约较男性低38%・然而•平均表观淸除速率

第23页，共25贞辉瑞——机密常数和半衰期未见明丄的性别差异•因此，女件的药物暴露彊不会明显地超过已知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。肾功能不全：不同程度的肾功能不全患者，其原形药物利奈瞠胺的药代动力学性质不发生改变。际功能不全患拧，二种主要代谢产物可能产生蒂枳，H帝积随肾功能不全的严重程度増加而增加（见表19）.尚未在严取肾功能不全患者屮，对上述两种代谢产物珞积的临床意义进彳J研究。无论仔功能如何，患者都能获得相似的利奈哇胺血浆药物浓度，因此无须对仔功能不全的患者调整別駅"由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蕃积的临床意义的认识.炖仔功能不全.患者应权衡应用利奈醴胺9其代谢物器枳潜在風险间的利弊。利奈卩坐胺及其两种代谢r物都町通过透析淸除。尚没仃腹）«透板形响利奈哇胺药代动力学特性的资料.利奈哇胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30%的药物剂吊可清除。因此，利奈醴胺应在血透结束话给药。表19不同程度肾功能不全的患者以600mg利奈哇胺单剂量口服，利奈哇胺及其代谢产物A和B的AUC和消除半衰期平均值（标准差）>ft健康志息者Cl“80ml/min肾功能中度受损者30<C1ck<80ml/min肾功能重度受损者1O<Clou<30ml/min血透一依赖性血透结束后.血透进行时利奈哇胺AUCo.4g9h/ml110(22)128(53)127(66)141(45)83(23)ts,小时64(2.2)61(1.7)7.1(37)8.4(27)7.0(18)代谢产物AAUCo<S此eh/ml