CRF SHPT的治疗原则课件

慢性肾衰继发性甲旁亢的治疗原则前言ROD是CRF患者常见的并发症ROD中SHPT性骨病仍然是其主要类型SHPT骨病是可被检测的、可早期防治的1.25（OH）2D3仍是治疗SHPT骨病的主要药物肾性骨营养不良－定义及分类慢性肾功能不全时出现的代谢与骨矿化及重塑异常，称为肾性骨营养不良（ROD）分类高骨转运骨病（高PTH水平）继发性甲旁亢性骨病（纤维囊性骨炎）混合性骨病低骨转运骨病（低PTH水平）骨软化动力缺失性骨病（无力型骨病）总的来说，这2000名ESRD患者：SHPT占52%，混合型占34%无动力型骨病占10%，低转运型占4%——Renalosteodystrophybasedonbonehistomorphometry:20yearsofexperience作者：Drs.Krpan,MD,PhDReilly统计了CKD患者中肾性骨病的分型SHPT：39%～56%低转运型：27%～47%混合型：11%～63%SHPT和混合型占肾性骨病早期的多数，而无动力型骨病在后期较多。——Legg.VeronicaMS.LippincottWilliams&Wilkins,Inc.Volume105(6),

June2005,

pp40-49SHPT骨病的发病机理

VitD3

PTH

PCaSetpoint上移骨对PTH抵抗VDRPTHRCaR骨吸收增加陷窝形成纤维组织增生新骨形成也增加SHPT骨病

PTH

VDRPTHRCaRSHPT对机体危害1、纤维囊性骨炎：骨皮质减少，长度缩短骨痛、骨折、骨畸形2、加重钙、磷代谢异常：

转移性钙化：软组织、血管、脏器异位钙化、皮肤肢体坏死3、严重皮肤搔痒4、严重贫血5、神经系统损害：周围神经炎、尿毒症脑病6、心血管损害：心肌肥厚、非粥样硬化性心肌缺血、心肌梗塞SHPT骨病的诊断1、CRF、CKD的病理基础2、SHPT的临床表现早期：隐匿后期：严重3、常用生化检查：iPTHCaPCaxP4、甲状旁腺影像学检查5、骨病理活检PTH诊断高转运性骨病阈值为：150-200pg/ml敏感度：93%特异性：77%PTH诊断低转运性骨病阈值为：60pg/ml敏感度：70%特异性：87%

钙、磷、PTH和维生素D代谢改变，可引起相关的肾性骨病（Renalosteodystrophy,ROD)。为治疗肾性骨病(ROD)，每一项改变都需要进行干预，并在CKD的早期就开始治疗。（一）何时开始对ROD的监测？监测什么？达到什么目标？（二）高转运性肾性骨病（Highturnoveruremicosteodystrophy)的治疗SHPT骨病的治疗

监测

监测对象：所有GFR<60ml/min1.73m2的患者即CKD3、4、5期患者监测内容：血Ca、P、IPTH、Ca×P

监测频度：应根据CKD的不同分期，VD治疗不同阶段，测定次数也有不同。(intact–PTH)目标范围分期

GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)不同的CKD分期，目标范围不同Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血钙应以矫正钙浓度为标准:矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)

治疗措施（一）积极控制高血磷（二）调整血钙水平的正常化（三）活性VD制剂的应用（四）寻求新型的VD类似物（五）CaR激动剂的研制（六）纠正酸中毒（七）甲状旁腺手术切除+自体移植（一）积极控制高血磷

PCa++

PTH耐受骨化三醇抵抗骨化三醇

PTH分泌增加甲状旁腺细胞增生转移性钙化

死亡率

高血磷是引起与加重SHPT的重要原因纠正高血磷是VD治疗的前提（基础）高血磷是引起骨外异位钙化的重要因素高血磷是CKD心血管并发症发生与死亡率上升的危险重要性：含铝的磷结合剂如果病人血清磷水平持续7.0mg/dl,（2.26mmol/L)可以短期应用含铝的磷结合剂（４周），然后换用其他类型制剂（观点）。对这样的病人应考虑增加透析频率（证据）接受铝剂治疗的病人应避免使用枸橼酸制剂含钙磷结合剂的应用含钙的磷结合剂：碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）（餐中或餐前10-15分钟服用）每日含钙的磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1500mg,每日总钙的摄入量不要超过2000mg（观点）透析病人如果连续两次化验均有高血钙（>10.2mg/dl,2.54mmol/L）或iPTH<150pg/ml，不要使用含钙的磷结合剂（证据）正在使用含钙的磷结合剂的病人，如果校正的血钙>10.2mg/dl（2.54mmol/L）应该减量或使用不含钙的磷结合剂（观点）

2.改进血透用膜：使用高通透性的膜或特殊的膜（DiethylaminoethyDEAE膜）4.改进透析液钙离子浓度：

—HD或PD透析液钙离子浓度应为：

2.5meq/L(1.25mmol/L)(观点）

—部分病人需应用较高或较低的钙离子浓度透析液（观点）如：低PTH或ABD患者要用更低的钙浓度的透析液常规治疗难以维持钙平衡，血钙很低，如骨饥饿综合症时，应使用较高钙浓度的透析液（3.5meq/L)(二）维持血钙的正常水平，使钙负荷最小化

（调整血钙）CKD患者虽常有低血钙，但很易纠正纠枉过正，易发生高血钙症，又成钙鳞代谢紊乱又一重要方面。

钙制剂的广泛应用VD制剂的补充含钙相对高的透析液高钙血CaCa×P异位钙化血Ca抑制PTHABD发生CKD多期患者应维持血Ca正常范围：

3期：8.4~9.5mg/dl(2.10~2.37mmol/L)4期：8.4~9.5mg/dl(2.10~2.37mmol/L)5期：8.4~10.2mg/dl(2.10~2.55mmol/L)当血Ca>10.5mg/dl(2.62mmol/L)即诊断为高血钙症HOHOCH2CH3CH3HCH3CH3OH251活性维生素D的化学结构（三）活性维生素D的合理应用化学成分：1,25(OH)2D3通用名：骨化三醇分子式：C27H44O3分子量：416,65活性维生素D（罗盖全）化学结构带来的优势罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D1,25(OH)2D31,25(OH)2D3（罗盖全）1,25(OH)2D31,25(OH)2D325羟化酶1α羟化酶1α,(OH)D3普通VitD325-(OH)D3

吸收罗盖全®—药代动力学特性口服后很快被吸收,2~6小时达血药浓度峰值,7小时后尿钙水平增高9~10小时24,25(OH)2D3等经肝肾双线排泄80%从肝、胆汁及肠道中排出20%从肾脏排出

半衰期代谢产物排泄直接作用 -直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖-降低PTH基因的转录，，抑制PTH的合成与分泌；-增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常。间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌。骨骼作用作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。1,25-(OH)2D3对SHPT治疗作用机制活性维生素D（罗盖全）的合理应用

SHPT应早期监测，早期治疗

CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，避免不良反应。

CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者I、适应症罗盖全具体应用II、使用方法小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug，每天1次，口服大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者用法：PTH300-500pg/ml,每次1－2ug,每周2次，口服

0.5-1.5ugPTH500-1000pg/ml,每次2－4ug，每周2次，口服

1-4ugPTH>1000pg/ml,每次4－6ug，每周2次，口服

3-7ugIII、剂量调整若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，并避免不良反应。IV、目标范围分期

PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)V、监测CKD分期监测频率PTHCaP3、4期6月内至少1次/3月6月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月5期3月内至少1次/月3月后1次/3月1月内1次/2周1月后1次/月1月内1次/2周1月后1次/月总之治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。VI、常见副作用与对策副作用：

高钙血症及转移性钙化。iPTH过度抑制，可能导致ABD发生增多。对策：严密监测血Ca、P、iPTH（1）若有血磷升高，首先积极降磷（2）如血钙>10.2mg/ml，应减少或停用含钙的磷结合剂严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2D3透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L）建议1,25(OH)2D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药（3）严密监测iPTH水平，各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内（4）活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合理的剂量维持（以晚间8—10PM服用为好）I、罗盖全在CKD早期应用的疗效低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比对30位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究患者Scr>180umol/LPTH：平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂罗盖全：0.25ug-0.5ug/天观察８个月定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936罗盖全治疗SHPT的疗效血清Ca，PTH，AKP和P浓度变化罗盖全组安慰剂组参考范围起始结束起始结束Ca(mmol/l)2.2-2.62.30(2.20-2.40)2.50(2.40-2.63)2.40(2.30-2.40)2.30(2.51-2.33)a,bPTH(ug/L)﹤0.601.33(0.54-2.39)0.98(0.43-1.97)a0.94(0.63-1.58)1.37(1.06-2.61)aAKP(U/L)60-180201(151-297)155(140-200)c209(142-351)200(127-291)dP(mmol/L)0.8-1.61.60(1.38-1.73)1.60(1.38-1.90)1.40(1.25-1.73)1.40(1.20-1.70)结果

a,c:p﹤0.01,每组起始与结束值比较；b,c:p﹤0.01,比较罗盖全组结束时相应值NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:282-29231名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异罗盖全临床疗效－小剂量持续疗法(1)

结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现—交织骨（纤维化骨）形成LaurenceRI.etal.KidneyInt1989;35:661-669

目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响方法：16名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。罗盖全临床疗效－小剂量持续疗法(2)II、罗盖全大剂量间歇疗法（冲击疗法）原理:（1）严重的甲旁亢，要抑制PTH，需达到高的血峰浓度（2）高峰后浓度迅速下降，故能避免血钙的过度升高罗盖全临床疗效－大剂量间歇疗法(1)间断口服骨化三醇（n=9）静脉冲击给予骨化三醇（n=8）0月340±95310±1471月272±130159±129a2月168±108b151±84c3月151±8491±404月136±88d80±58ea:p=0.047;b:p=0.005;c:p=0.002;d:p=0.001;d:p=0.0001与0月比较骨化三醇剂量2~4ug/次Biw中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度（ng/ml）

不论静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。-BacchiniG,etal.Nephrol1997;77:267-72罗盖全临床疗效－大剂量间歇疗法(2)血清iPTH水平（pg/ml）57.4%61.2%

骨化三醇2－6ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低中/重度继发性甲旁亢PTH水平-GallieniM,etal.Clin-Nephrol.2000Mar;53(3):188-93罗盖全冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小Fukagawae