PPI相关的不良事件与合理使用对策

PPI相关的不良事件与合理使用对策质子泵抑制剂（ppi）和组胺2受体拮抗剂（h2RA）是临床常用药，常规

用于胃食道反流病等酸相关疾病的长期治疗。由于ppi具有高效、低毒的特

点，目前已成为全球最常用的处方药之一。2006年，该类药物在英国的销售

额为4.25亿美元，在全球达70亿美元，在药品市场中占据了较大的市场份

额，全球在一级和二级保健中都存在ppi过度使用的现象。近年来，关于ppi

的长期应用，不少国外学者相继进行了很多研究，并提出ppi副作用绝不容忽

视。一、PPI的不良反应1、ppi增加细菌感染的风险胃内低pH环境是机体重要的非特异性防御机制之一，胃酸浓度降低是感

染性腹泻的独立危险因素。抑酸治疗可导致原本无致病菌的上消化道出现致病

菌繁殖、小肠上段细菌过度繁殖、肠道菌群失调，增加消化道和呼吸道感染的

发病率。荷兰两项大样本研究结果显示，服用兰索拉唑的患者腹泻发生率分别

为3.7%和4.1%。一项纳入807例长期服用兰索拉唑患者的相关研究显示，

患者腹泻发生率为9.3%。在一项对长期服用泮托拉唑患者的前瞻性研究中，

患者腹泻发生率为14%。最近意大利学者报告了老年门诊患者的腹泻发生率

和相关药物的应用情况。结果显示，腹泻总患病率为9.1%，PPI使用者的腹

泻发生率为12.3%。多变量分析显示，腹泻与PPI的使用显著相关，比值比

（OR）为2.97，相关性大小仅次于抗生素与腹泻的相关性。多项临床研究显示，长期使用PPI可增加艰难梭菌相关性腹泻发生的风

险，也增加其他肠道细菌如沙门菌、弯曲杆菌感染的风险以及细菌性胃肠炎发

病率的上升。2、ppi影响维生素、矿物质代谢PPI长期使用引起的胃酸浓度降低、胃内pH值升高，可影响一些微量元素及维生素的吸收，继而引起一些疾病的发生。如维生素C吸收和生物利用度下降，导致胃内亚硝酸盐浓度上升，维生素B12和铁吸收受到影响可能产生贫血，钙吸收减少导致骨质疏松、骨折。3、PPI致酸相关性疾病（1）高胃泌素血症胃内酸度与血浆胃泌素浓度呈负相关。胃肠类癌、胃

底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、Barrett食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前

疾病的发生往往伴随血清胃泌素升高。长期抑酸治疗导致的高胃泌素血症,可

能会诱发这些疾病。（2）停用PPI后出现酸相关症状丹麦学者刚发表的一项研究显示，健康

受试者在停用2个月疗程的PPI治疗后，有高达44%的受试者出现至少1次酸相关症状，而在安慰剂组，该比例仅为15%。（3）夜间酸突破（NAB）NAB在应用PPI人群中发生率高，可能与下列

因素有关。①PPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵

则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，同时夜间睡眠时缺少相应的食物刺

激，激活的质子泵数量较少，故PPI夜间的抑酸作用比白天弱。②H2RA能减

少NAB的发生。③夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。④细胞色素P450

酶CYP2C19基因多态性的影响。⑤Hp感染可影响胃酸分泌，并增强PPI的抑酸作用。4、、PPI致急性间质性肾炎PPI引起急性间质性肾炎（AIN）不多见，具体机制不明，可能与免疫机制相

关。辛普森等研究显示，AIN发病率为8例/10万人-年。15例发生AIN患者

的平均基线血清肌酐水平为83pmol/L，高峰水平392pmol/L，恢复时水平

为139pmol/Lo停用PPI后可恢复，血沉、C反应蛋白增高有助于早期诊

断。5、PPI致骨骼肌和心肌的不良反应PPI可引起多发性肌炎以及横纹肌溶解症有资料显示，由PPI所致各种肌病有

292例，69例患者停用PPI后，肌病症状消失，15例在重新应用PPI后复

发。292例中有1/3的患者单独应用PPI类药物，在联合用药的患者中，有

57%的肌病怀疑是由PPI单药引起的。共确定3例肌病与PPI有明确因果关

系，还有1例患者在不同时期服用3种不同PPI（兰索拉唑、埃索美拉唑和雷

贝拉唑），均发生肌痛和肌无力。肌炎或多发性肌炎患者27例，其中9例撤

除PPI后反应减轻。1例康复后再使用PPI，不良反应再次发生。在35例横

纹肌溶解病例中，17例开始应用PPI即发生不良反应，9例是在服药后1周

内发生，12例患者同时服用他汀类药物。席林格等体外研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内Ca2卅言号和肌丝活性，从

而抑制心肌收缩。6、其他

雷贝拉唑引起的高胃泌素血症可能诱发神经精神不良反应。胃泌素释放肽可

被PPI介导释放，而引起胃泌素分泌，并累及行为状态的调节，表现为焦虑、

抑郁和恐慌。雷贝拉唑比其他PPI更有可能引起胃泌素升高。视觉异常以泮托

拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑较多见。胃肠道不良反应以奥美拉唑和兰索拉唑

多见，肝胆系统不良反应以奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑较多见。在年轻患

者中，肌痛比腹泻、视觉异常或肝炎多见。二、PPI合理使用的对策1、严格掌握适应证滥用抑酸药不但增加患者的经济负担,也增加了不良反

应的发生。应严格掌握用药指征和剂量,特别是对老年人和儿童，更应权衡利

弊,恰当用药。2、个体化治疗胃食道反流不少研究显示，与长期连续PPI治疗相比，按需治

疗或间歇性治疗在控制症状和改善生活质量方面并不逊色，而且效价比更合

理，故并非所有胃食道反流患者都需要长期服用抑酸药。此外，改善生活方式、调整饮食结构、联用胃肠动力药等措施也有助于减少抑酸药的使用。对于

内镜检查阴性和轻症胃食道反流患者，不推荐长期应用抑酸药。3、首先根除HpHp感染引起的慢性胃炎是导致腺癌的一类病因，此外，Hp感染还可引起高胃泌素血症，增加类癌发生风险。而且，对于部分患者，根除Hp有助于缓解症状，因此对长期服用抑酸药的患者，首先根除Hp极为重要。4、定期内镜复查在长期服用PPI的