第三章 药物作用的分子药理学基础课件

新药设计原理与方法主讲：李弟灶南开大学药学院2011-04-01新药设计原理与方法主讲：李弟灶第三章药物作用的分子药理学基础结构特异性（专属性、选择性）药物发挥药效的本质是药物和受体（Receptor）的有效接触。包括：1）二者在立体空间上互补，尤如钥匙和锁的关系；2）电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。第三章药物作用的分子药理学基础结构特异性（专属性第一节受体的结构、性质和类别第一节受体的结构、性质和类别受体的结构结构特异性的药物，剂量很小就能产生显著的生物效应。这是由于与机体靶器官细胞膜上一种特异性的受体相互作用的结果。这种受体大部分在细胞膜上（另有一小部分在细胞浆内），是一种具有弹性的三/四级结构的内嵌蛋白质，在个体发育成长过程中逐渐形成，并且不断更新。其氨基酸组分如组氨酸、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸等的极性基团几乎均匀分布在蛋白质分子的外表部分，在生理条件下电离成带不同电荷的离子（下图3-1示例）。受体的结构

氨基酸组分之间通过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等的作用，是α-螺旋体多肽链扭曲折叠成团状，并包含许多空穴（下图3-2示例）。氨基酸组分之间通过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等的作用，

MetalBindingSiteMetalBindingSite第三章药物作用的分子药理学基础课件正是由于这种表面的凹凸不平和空穴组成了特定的立体空间构象，加上上述蛋白质表面一定的极性基团，组成了药物作用的受点。这样如果恰好与药物空间构象相契合，而且药物分子上一定位置的基团又恰好与这些受点结合，则正如“锁钥”关系，钥匙的大小、凸凹等形状必须和锁隙嵌合一致，而开锁的关键则在几个齿突上

（下图示例）正是由于这种表面的凹凸不平和空穴组成了特定的立体空间构象，加 因此，对于药物而言，不仅要求一定的原子结构组成，而且其构型、构象也必须与受体相互补，才能相互契合。即电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体图像相互补。这样就形成一种可逆性的药物受体复合物，导致受体构象改变并产生一系列的生理生化反应，从而导致一定药理效应。 因此，对于药物而言，不仅要求一定的原子结构组成，而且其构型受体的性质

根据生理药理学的研究，受体必须具备如下特性：三维实体的可塑性，能与激动剂（拟似剂）或拮抗剂发生迅速和可逆性的结合，这种结合导致细胞代谢或生理过程发生某种改变，从而产生一定比例程度的生物效应。三维结构具有特异性，但非绝对性。根据唯物主义观点，机体内源性受体不可能是为外源性的药物而存在的，而是机体本身就存在着与该受体特异性结合的配基（内源性活性调节物质），药物则是这些内源性活性调节物质的结构类似物。只要在三维空间结构和电荷分布上满足受体的要求，就能与其结合产生激动或拮抗。受体的性质 根据生理药理学的研究，受体必须具备如下特受体的分类

常系按经典方法，根据激动剂进行划分：乙酰胆碱受体，又分为烟碱型和毒覃碱型。肾上腺素类受体，又分为α、β1及β2等；组胺受体，也有H1及H2两种；其他内源性活性物质，如5-HT、胰岛素、甾体激素等受体。此外，也有根据先发现的外源性药物来分类命名的，如吗啡受体；也有以一类外源性药物来分类命名，如抗炎药受体等，尚无统一规定。受体的分类 常系按经典方法，根据激动剂进行划分：第二节药物-受体相互作用的化学本质结构特异性药物与其生物受体相互作用可由下式所示：

D+R=DR—E该两步过程包括：1）开始药物和受体的平衡；2）随之是二者结合所产生的反应。这两个步骤都是受药物-受体结合力和药物在受体上立体化学适应性的影响，二者是相互依存的。因此有必要对药物-受体相互作用的化学键做一讨论。第二节药物-受体相互作用的化学本质结构特异性药物与

一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，其方式为一个平面上的突出基团（或正电荷）和另一个平面上的凹穴（或负电荷）相对应时才有可能。换句话说，相互作用的分子间必须有一种类似于钥匙和锁的嵌合匹配关系。

药物和受体间形成的键一般较弱，这些键多为：离子键、偶极键、氢键、疏水性键和范德华力键。因此产生的影响是可逆的。多数情况下，尤其涉及到药物动力学时相时，要求药物产生的效应只延续一个有限时间，这正是所希望的。然而，药物产生的效应有时必需持久，甚至不可逆。eg.要求一个化疗药物与寄生虫的受体部位生成不可逆的复合物，以便使药物长时间发挥其毒性作用。此情况下，药物和受体间的相互作用必需通过产生最强的键，即共价键。鉴于上述原因，应当较详细探讨药物与受体间可能产生的几种键的类型。一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平共价键结合

药物与受体间可产生的最强的结合键，难以形成，一旦形成不易断裂。

共价键是由有关原子间共享电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时，大部分共价键才能开裂，然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和的条件下通过酶的过程而形成和裂解的。

某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键而发挥作用的。共价键结合第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件

具有高张力的三、四员环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同类情况。

eg.青霉素的抗菌作用：与转肽酶生成共价键→青霉素酰-酶→酶失活。 青霉素和小分子胺类化合物也能产生类似的反应。（下图） 具有高张力的三、四员环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用1.

离子键的相互作用

在生理PH时，存在于药物分子中的多种基团（羧基、磺酰胺基和脂肪族胺基等），均呈电离状态，季铵盐在任何时候都呈电离状态。

几乎所有可带电荷的药物是阳离子，少数为阴离子。

非共价键的相互作用受体（主要由蛋白质构成）分子表面也有许多可以电离的基团。受体（主要由蛋白质构成）分子表面也有许多可以电离的基团。

非共价键的相互作用2.

离子-偶极和偶极-偶极的相互作用

在药物和受体分子中，由于碳和其它原子如N、O间电负性的差异，电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，因而生成电子偶极。可见于带有部分正、负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团：

只要电荷相反并分布适当，所形成的偶极就能被受体中的离子或其它偶极吸引。水溶液中发生同样现象，生成水合离子。这一相互作用可以加强或减弱药物-受体的结合，随偶极的方位而定。

离子-偶极﹥偶极-偶极﹥诱导离子-偶极﹥范德华力

eg.狄布卡因，阿托品，乙酰胆碱等 非共价键的相互作用第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用3.

氢键相互作用

氢键在保持生物体系的完整性和药物与受体分子的相互契合方面有着特殊的重要性，如水、DNA、蛋白质和各种生物活性物质（包括药物），在生物相中的物理性状可能直接与这些分子结构中相关的原子对间靠氢键建立起来的多重氢桥有关。

1）定义：氢原子以共价键与X结合并以离子化的方式与原子Y结合形成一个氢桥，此作用称为氢键，可表示为X-H‥‥‥Y;其相互作用力是偶极-偶极键的一种特例，氢原子作为一个偶极的正极端。 非共价键的相互作用第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用3.

氢键相互作用

2）生物学意义：DNA双螺旋中，氢键联结着腺嘌呤-胸腺嘧啶和鸟嘌呤-胞嘧啶共平面碱基；RNA也是如此。在双螺旋结构中多重氢键大大增加了结构的稳定性。

3）药理学意义：每一个孤立的氢键是相对较弱的，而且是可逆的，可被某些药物进攻。

eg.烷化剂（如氮芥），抗代谢物（如5-FU）。

具有象—OH，—COOH，—CO—，—NH2和—SH这样的质子供-受基团的药物分子，可以通过氢键有效地与受体结合。

非共价键的相互作用第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用3.

氢键相互作用

4）溶剂化作用：在评价药物和生物受体间氢键的相对重要性时，有必要考虑水对这两个部分的溶剂化作用。

在生物体系的水相介质中，所有药物和受体分子上游离的氢键基团，预期都会通过氢桥与水连接（溶剂化），而且这些复杂混合物中各种氢键的强度不会有很大差异，在此情况下，药物和受体间氢键的形成就不必考虑键的强度，更重要的是该考虑交换反应的驱动力。

D(H2O)+R(H2O)=D-R+2H2O

eg.半抗原-水和抗体-抗原之间的交换反应

氢键是增加非电解质极性药物分子溶解度的基本机制，那些没有恒定电荷和在水溶液中没有广泛离子化的药物，其结构中必须含有氢键基团。而在任何药物分子中，多重氢键基团都会大大增加它的水溶性，对所有药物分子来说，为了使它们在生物内环境转运到作用的受体部位，保持药物一定的水溶性是必须的。 非共价键的相互作用

非共价键的相互作用4.

电荷转移

在给电子分子和受电子分子之间，通过静电引力而产生的给予体-接受体复合物中，一种特殊情况就是给电子体分子与受电子体分子以氢键生成复合物。这些复合物可被看作是具有进行可观察到的电荷转移变化的性质的离子对。

有关特定的电荷转移复合物，有两类给予体和两类接受体。两类给予体：1）富π电子的；2）有未共享电子对的基团。两类接受体：1）缺π电子的；2）分子中的弱酸性氢。 非共价键的相互作用

非共价键的相互作用5.

疏水性相互作用

水是一种具有其分子与分子之间有氢键连接起来特点的溶剂。它在有离子存在时使其离子化，如下图： 非共价键的相互作用

然而，碳氢化合物微溶于或不溶于水而不被溶剂化，故水分子由于非极性区域的存在而更有序地排列，并较被其它水分子包围时处于更高能级。

如下图：水分子排列上的紊乱，引起体系内熵的增加，由此而降低了体系的自由能，使两个非极性区域间的接触得以稳定化。这一缔合现象称为疏水键或疏水作相互用。 然而，碳氢化合物微溶于或不溶于水而不被溶剂化，故水分子由 疏水性相互作用对于药物—受体复合物的形成是极为有利的。 疏水性相互作用对于药物—受体复合物的形成是极为有利的。

非共价键的相互作用6.

范德华引力

又称色散力，是原子间相互吸引的最普遍形式，原子间距离必须较近，强度随原子量的增大而加大（如C、N、O的强度都比H大），范德华引力在分子结合力中虽属最弱，但因形成这种引力的原子数量较多，特别是在前述各种键力的协同下，当药物凸出基团与受体或酶的凹穴达到相嵌互补时，对稳定药物-受体复合物有着积极的影响。 非共价键的相互作用第三节药物—受体相互适应的锁-钥关系第三节药物—受体相互适应的锁-钥关系一、药物与受体的互补性在结构特异性药物与受体相互作用中，有两点特别重要：1）药物与受体分子中电荷的分布与匹配，2）药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。药物与受体的互补性程度越大，则其特异性越高，作用越强，该互补性随着药物-受体复合物的形成而增高。分子中取代基的改变，不对称中心的转换引起基团的空间排列或分子内偶极方向的改变，均能强烈地改变药物-受体复合物的稳定性，进而影响药效的强弱。eg.吗啡和合成镇痛药的化学结构分析一、药物与受体的互补性在结构特异性药物与受体相互作用中，有两第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件二、原子间距离对药物—受体互补的影响二、原子间距离对药物—受体互补的影响第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件三、影响药物—受体契合的立体化学因素

由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或脂环，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构现象。（一）几何异构几何异构中官能团或与受体互补的药效基团（Pharmacophore）的排列相差极大，理化性质和生物活性也都有较大差别。三、影响药物—受体契合的立体化学因素由于分子

由于分子中原子或基团的排列方式不同，使得两个分子无法叠合的一种立体异构现象，二者具有实物和镜像的关系，也称作光学对映体。（二）光学异构对映异构体除旋光性外，理化性质极相近，其生物活性的差别则更能反映受体对药物的立体选择性。由于分子中原子或基团的排列方式不同，使得两个第三章药物作用的分子药理学基础课件（三）构象异构

分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的动态立体异构现象。柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由于稳定，出现机率高，为优势构象；只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。和受体结合的药效构象，有时为能量最低的优势构象，有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合，但这一转变的能障一般不高。（三）构象异构柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种第四节药物-受体相互作用的动力学学说

药物小分子作为底物、抑制剂、变构作用物或别的其它作用物，当它们与受体大分子结合之后，很可能引起受体系统发生重大的构象改变，进而产生药理效应。

结构特异性药物很小剂量就能产生强大的药理效应，eg.哇巴因、乙酰胆碱 有关药物-受体间相互作用的可能方式，曾有提出各种学说，包括：占领学说、速率学说、诱导契合学说以及变构学说等。第四节药物-受体相互作用的动力学学说药物小分子作为一、占领学说（OccupationTheory）

系由Clark和Gaddum等首先提出，认为药理效应是和受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量与效应的关系符合质量作用定律（MassActionLaw）。

随后这一学说被Stephenson和Ariens作了补充和修正：

1）药物产生最大效益不需要占领全部受体，而只需要占领全部受体的1%~1‰，其余受体是剩余的；

2）药物和受体的结合能力并不代表其引起效应的能力，前者称为亲和力（Affinity），后者称为内在活性（IntrinsicActivity）。亲和力和内在活性均大者为激动剂（Agonist），亲和力大而无内在活性者是拮抗剂（Antagonist），介于二者之间的是部分激动剂（PartialAgonist）。一、占领学说（OccupationTheory）

第三章药物作用的分子药理学基础课件二、速率学说二、速率学说三、诱导契合学说三、诱导契合学说三、诱导契合学说三、诱导契合学说四、变构学说四、变构学说新药设计原理与方法主讲：李弟灶南开大学药学院2011-04-01新药设计原理与方法主讲：李弟灶第三章药物作用的分子药理学基础结构特异性（专属性、选择性）药物发挥药效的本质是药物和受体（Receptor）的有效接触。包括：1）二者在立体空间上互补，尤如钥匙和锁的关系；2）电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。第三章药物作用的分子药理学基础结构特异性（专属性第一节受体的结构、性质和类别第一节受体的结构、性质和类别受体的结构结构特异性的药物，剂量很小就能产生显著的生物效应。这是由于与机体靶器官细胞膜上一种特异性的受体相互作用的结果。这种受体大部分在细胞膜上（另有一小部分在细胞浆内），是一种具有弹性的三/四级结构的内嵌蛋白质，在个体发育成长过程中逐渐形成，并且不断更新。其氨基酸组分如组氨酸、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸等的极性基团几乎均匀分布在蛋白质分子的外表部分，在生理条件下电离成带不同电荷的离子（下图3-1示例）。受体的结构

氨基酸组分之间通过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等的作用，是α-螺旋体多肽链扭曲折叠成团状，并包含许多空穴（下图3-2示例）。氨基酸组分之间通过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等的作用，

MetalBindingSiteMetalBindingSite第三章药物作用的分子药理学基础课件正是由于这种表面的凹凸不平和空穴组成了特定的立体空间构象，加上上述蛋白质表面一定的极性基团，组成了药物作用的受点。这样如果恰好与药物空间构象相契合，而且药物分子上一定位置的基团又恰好与这些受点结合，则正如“锁钥”关系，钥匙的大小、凸凹等形状必须和锁隙嵌合一致，而开锁的关键则在几个齿突上

（下图示例）正是由于这种表面的凹凸不平和空穴组成了特定的立体空间构象，加 因此，对于药物而言，不仅要求一定的原子结构组成，而且其构型、构象也必须与受体相互补，才能相互契合。即电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体图像相互补。这样就形成一种可逆性的药物受体复合物，导致受体构象改变并产生一系列的生理生化反应，从而导致一定药理效应。 因此，对于药物而言，不仅要求一定的原子结构组成，而且其构型受体的性质

根据生理药理学的研究，受体必须具备如下特性：三维实体的可塑性，能与激动剂（拟似剂）或拮抗剂发生迅速和可逆性的结合，这种结合导致细胞代谢或生理过程发生某种改变，从而产生一定比例程度的生物效应。三维结构具有特异性，但非绝对性。根据唯物主义观点，机体内源性受体不可能是为外源性的药物而存在的，而是机体本身就存在着与该受体特异性结合的配基（内源性活性调节物质），药物则是这些内源性活性调节物质的结构类似物。只要在三维空间结构和电荷分布上满足受体的要求，就能与其结合产生激动或拮抗。受体的性质 根据生理药理学的研究，受体必须具备如下特受体的分类

常系按经典方法，根据激动剂进行划分：乙酰胆碱受体，又分为烟碱型和毒覃碱型。肾上腺素类受体，又分为α、β1及β2等；组胺受体，也有H1及H2两种；其他内源性活性物质，如5-HT、胰岛素、甾体激素等受体。此外，也有根据先发现的外源性药物来分类命名的，如吗啡受体；也有以一类外源性药物来分类命名，如抗炎药受体等，尚无统一规定。受体的分类 常系按经典方法，根据激动剂进行划分：第二节药物-受体相互作用的化学本质结构特异性药物与其生物受体相互作用可由下式所示：

D+R=DR—E该两步过程包括：1）开始药物和受体的平衡；2）随之是二者结合所产生的反应。这两个步骤都是受药物-受体结合力和药物在受体上立体化学适应性的影响，二者是相互依存的。因此有必要对药物-受体相互作用的化学键做一讨论。第二节药物-受体相互作用的化学本质结构特异性药物与

一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，其方式为一个平面上的突出基团（或正电荷）和另一个平面上的凹穴（或负电荷）相对应时才有可能。换句话说，相互作用的分子间必须有一种类似于钥匙和锁的嵌合匹配关系。

药物和受体间形成的键一般较弱，这些键多为：离子键、偶极键、氢键、疏水性键和范德华力键。因此产生的影响是可逆的。多数情况下，尤其涉及到药物动力学时相时，要求药物产生的效应只延续一个有限时间，这正是所希望的。然而，药物产生的效应有时必需持久，甚至不可逆。eg.要求一个化疗药物与寄生虫的受体部位生成不可逆的复合物，以便使药物长时间发挥其毒性作用。此情况下，药物和受体间的相互作用必需通过产生最强的键，即共价键。鉴于上述原因，应当较详细探讨药物与受体间可能产生的几种键的类型。一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平共价键结合

药物与受体间可产生的最强的结合键，难以形成，一旦形成不易断裂。

共价键是由有关原子间共享电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时，大部分共价键才能开裂，然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和的条件下通过酶的过程而形成和裂解的。

某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键而发挥作用的。共价键结合第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件

具有高张力的三、四员环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同类情况。

eg.青霉素的抗菌作用：与转肽酶生成共价键→青霉素酰-酶→酶失活。 青霉素和小分子胺类化合物也能产生类似的反应。（下图） 具有高张力的三、四员环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用1.

离子键的相互作用

在生理PH时，存在于药物分子中的多种基团（羧基、磺酰胺基和脂肪族胺基等），均呈电离状态，季铵盐在任何时候都呈电离状态。

几乎所有可带电荷的药物是阳离子，少数为阴离子。

非共价键的相互作用受体（主要由蛋白质构成）分子表面也有许多可以电离的基团。受体（主要由蛋白质构成）分子表面也有许多可以电离的基团。

非共价键的相互作用2.

离子-偶极和偶极-偶极的相互作用

在药物和受体分子中，由于碳和其它原子如N、O间电负性的差异，电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，因而生成电子偶极。可见于带有部分正、负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团：

只要电荷相反并分布适当，所形成的偶极就能被受体中的离子或其它偶极吸引。水溶液中发生同样现象，生成水合离子。这一相互作用可以加强或减弱药物-受体的结合，随偶极的方位而定。

离子-偶极﹥偶极-偶极﹥诱导离子-偶极﹥范德华力

eg.狄布卡因，阿托品，乙酰胆碱等 非共价键的相互作用第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用3.

氢键相互作用

氢键在保持生物体系的完整性和药物与受体分子的相互契合方面有着特殊的重要性，如水、DNA、蛋白质和各种生物活性物质（包括药物），在生物相中的物理性状可能直接与这些分子结构中相关的原子对间靠氢键建立起来的多重氢桥有关。

1）定义：氢原子以共价键与X结合并以离子化的方式与原子Y结合形成一个氢桥，此作用称为氢键，可表示为X-H‥‥‥Y;其相互作用力是偶极-偶极键的一种特例，氢原子作为一个偶极的正极端。 非共价键的相互作用第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用3.

氢键相互作用

2）生物学意义：DNA双螺旋中，氢键联结着腺嘌呤-胸腺嘧啶和鸟嘌呤-胞嘧啶共平面碱基；RNA也是如此。在双螺旋结构中多重氢键大大增加了结构的稳定性。

3）药理学意义：每一个孤立的氢键是相对较弱的，而且是可逆的，可被某些药物进攻。

eg.烷化剂（如氮芥），抗代谢物（如5-FU）。

具有象—OH，—COOH，—CO—，—NH2和—SH这样的质子供-受基团的药物分子，可以通过氢键有效地与受体结合。

非共价键的相互作用第三章药物作用的分子药理学基础课件

非共价键的相互作用3.

氢键相互作用

4）溶剂化作用：在评价药物和生物受体间氢键的相对重要性时，有必要考虑水对这两个部分的溶剂化作用。

在生物体系的水相介质中，所有药物和受体分子上游离的氢键基团，预期都会通过氢桥与水连接（溶剂化），而且这些复杂混合物中各种氢键的强度不会有很大差异，在此情况下，药物和受体间氢键的形成就不必考虑键的强度，更重要的是该考虑交换反应的驱动力。

D(H2O)+R(H2O)=D-R+2H2O

eg.半抗原-水和抗体-抗原之间的交换反应

氢键是增加非电解质极性药物分子溶解度的基本机制，那些没有恒定电荷和在水溶液中没有广泛离子化的药物，其结构中必须含有氢键基团。而在任何药物分子中，多重氢键基团都会大大增加它的水溶性，对所有药物分子来说，为了使它们在生物内环境转运到作用的受体部位，保持药物一定的水溶性是必须的。 非共价键的相互作用

非共价键的相互作用4.

电荷转移

在给电子分子和受电子分子之间，通过静电引力而产生的给予体-接受体复合物中，一种特殊情况就是给电子体分子与受电子体分子以氢键生成复合物。这些复合物可被看作是具有进行可观察到的电荷转移变化的性质的离子对。

有关特定的电荷转移复合物，有两类给予体和两类接受体。两类给予体：1）富π电子的；2）有未共享电子对的基团。两类接受体：1）缺π电子的；2）分子中的弱酸性氢。 非共价键的相互作用

非共价键的相互作用5.

疏水性相互作用

水是一种具有其分子与分子之间有氢键连接起来特点的溶剂。它在有离子存在时使其离子化，如下图： 非共价键的相互作用

然而，碳氢化合物微溶于或不溶于水而不被溶剂化，故水分子由于非极性区域的存在而更有序地排列，并较被其它水分子包围时处于更高能级。

如下图：水分子排列上的紊乱，引起体系内熵的增加，由此而降低了体系的自由能，使两个非极性区域间的接触得以稳定化。这一缔合现象称为疏水键或疏水作相互用。 然而，碳氢化合物微溶于或不溶于水而不被溶剂化，故水分子由 疏水性相互作用对于药物—受体复合物的形成是极为有利的。 疏水性相互作用对于药物—受体复合物的形成是极为有利的。

非共价键的相互作用6.

范德华引力

又称色散力，是原子间相互吸引的最普遍形式，原子间距离必须较近，强度随原子量的增大而加大（如C、N、O的强度都比H大），范德华引力在分子结合力中虽属最弱，但因形成这种引力的原子数量较多，特别是在前述各种键力的协同下，当药物凸出基团与受体或酶的凹穴达到相嵌互补时，对稳定药物-受体复合物有着积极的影响。 非共价键的相互作用第三节药物—受体相互适应的锁-钥关系第三节药物—受体相互适应的锁-钥关系一、药物与受体的互补性在结构特异性药物与受体相互作用中，有两点特别重要：1）药物与受体分子中电荷的分布与匹配，2）药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。药物与受体的互补性程度越大，则其特异性越高，作用越强，该互补性随着药物-受体复合物的形成而增高。分子中取代基的改变，不对称中心的转换引起基团的空间排列或分子内偶极方向的改变，均能强烈地改变药物-受体复合物的稳定性，进而影响药效的强弱。eg.吗啡和合成镇痛药的化学结构分析一、药物与受体的互补性在结构特异性药物与受体相互作用中，有两第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件二、原子间距离对药物—受体互补的影响二、原子间距离对药物—受体互补的影响第三章药物作用的分子药理学基础课件第三章药物作用的分子药理学基础课件三、影响药物—受