新药制剂技术课件

新药制剂技术

-缓释制剂新药制剂技术

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新药制剂概述

热点研究领域与技术应用前景的展望目录新药制剂概述 热点研究领域与技术应用前景的展望目录一、概述

新药制剂概述

药物必须制成适合于病人应用的给药形式，如栓剂、片剂、胶囊剂、注射剂等，这些为适应治疗或预防需要而制备的不同给药方式，称为药物剂型。新剂型的研究与开发：除了药物本身的性质和药理作用外，其具体剂型也直接影响着该药的临床效果。如多柔比星（阿霉素）对肿瘤细胞杀伤力很强，但对心肌细胞的毒性也很大。若制成新剂型，可增加多柔比星对肿瘤细胞靶向作用，避免其心肌毒性，从而达到提高疗效、降低毒性的双重作用。制剂新技术：新技术应用于药物制剂，会大大促进药物发展。如微囊化技术、固体分散技术、包合技术（某些难溶性药物被环糊精衍生物包合后可制成注射剂）等，使质量显著增加。1.基本概念一、概述新药制剂概述 药物必须制成适合于病人应用的给药途径与剂型：纵观人体，有十余个给药途径，口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、眼等，可根据不同给药途径确定剂型。剂型的重要性：①剂型可改变药物的作用性质；②剂型可改变药物的作用时间；③改变剂型可降低或消除毒副作用；④剂型可产生靶向作用；⑤剂型可影响疗效。综上所述，良好的药物制剂、正确的给药途径是发挥药物疗效的重要作用。如，抗炎药吲哚美辛由片剂改为胶囊剂，利尿药螺内酯的劣质片剂，曾引起临床给药剂量不当；强心药地高辛片剂由于生产工艺改变造成病人中毒事件等等，从其根本来说，要做好制剂必须首先对所研究的化合物的诸多理化性质进行一系列综合考察，也就是处方前研究。

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2、剂型的重要性给药途径与剂型：纵观人体，有十余个给药途径，口腔、舌下、颊部药物在液体中的溶解度是制备注射剂的最基本参数。如果药物难溶解，需采取增溶或助溶的方法以提高药物的溶解度。溶解度直接影响生物利用度。改变溶解度的方法：加入助溶剂或增溶剂、使用潜溶剂、制成可溶性盐、制成包合物或固体分散体

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二、新药的理化性质测定1、新药的溶解性2、新药的稳定性稳定性包含：化学稳定性。药物与药物之间或药物与溶剂、附加剂、容器、其他物质所产生的化学反应而导致药物分解；物理稳定性。诸如乳剂的乳析、破裂，混悬剂中颗粒的结块或粗化；生物稳定性。由于微生物的滋长而引起的制剂发霉、腐败或分解，如产生有毒物质、疗效减退等。药物在液体中的溶解度是制备注射剂的最基本参数。如果药物难溶解

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3、新药的粉体学性质4、新药的配伍变化粉体学（micromeritics）是研究粉体的表面性质、力学性质、电学性质等的基本性质及其应用的科学粉体性质的主要表征方法是粒径及其分布、比表面、孔隙率、吸湿性和流动性。粒径的测定方法有，显微镜法、库尔特计数法、沉降法、筛分法。类型：疗效学配伍变化。一种药物对另一种药物的体内过程产生影响；物理学配伍变化。药物配伍时发生了诸如形状、溶解性能等方面的物理性质的改变；化学配伍变化。药物之间发生了分解、取代、聚合、加成等化学反应。配伍变化对新药制剂开发的启示：可制备前提药物制剂。前提药物制剂可包括，产生协同作用、改善药物吸收、延长作用时间、降低毒副作用、改善药物刺激性与不快臭味、靶向性制剂。新药制剂概述 3、新药的粉体学性质4、新药的配伍变

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5、新药的处方前其他项目研究新药的渗透压测定新药的pH与pKa测定新药的油水分配系数测定新药的多晶型现象观测常用多晶型研究方法有，热分析法、红外分光光度法、X射线粉末衍射发、固态核磁共振发、漫反射红外分光光度法、拉曼分光光度法。新药制剂概述 5、新药的处方前其他项目研究新药的渗

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新药制剂概述 热点研究领域与技术鉴于我国新药制剂技术与国外的差距，目前对新药制剂的研究主要涉及以下热点领域：靶向给药系统透皮给药系统Concentration&CreationConcentration&Creation新药制剂分类缓释、控释制剂黏膜给药系统其他新制剂的研究热点研究领域与技术鉴于我国新药制剂技术与国外的差距，目前对新缓释、控释制剂缓释、控释制剂

缓释控释新剂型1、概述1.1基本概念缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂；控释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂；缓释与控释的不同：释药特征不同。缓释制剂在动力学上为一级动力学，控释制剂则为零级动力学；体内药动学特征不同。控释制剂的药物血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平，而缓释制剂一般达不到这种效果缓释控释新剂型1、概述缓释制剂系指口服药物①膜控型缓释控释制剂；②骨架型缓释控释制剂；③微丸型缓释控释制剂；④渗透泵型缓释控释制剂；⑤胃内滞留缓释控释制剂；缓释控释新剂型1.2口服缓释控释制剂的分类1.3口服缓释控释制剂的设计药物的选择、性质及其相关因素的考虑药物剂量的设计给药间隔与释药速率的考虑安全性①膜控型缓释控释制剂；②骨架型缓释控释制剂；③微丸2、膜控型缓释控释制剂缓释控释新剂型膜控型缓控释制剂是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物释放速率和行为的一类释药系统。（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片(1)微孔膜包衣片

不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC（乙基纤维素），EVA（乙烯-醋酸乙烯共聚物）

可溶性致孔剂:PEG(聚乙二醇）,PVP(聚乙烯吡咯烷酮）,糖，盐药物释放：衣膜中的微孔控制(2)膜控释小片

小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。优点:恒定的释药速率；生产工艺较控释小丸剂等简便；质量易于控制(3)肠溶膜控释片

在胃中不溶，在小肠偏碱性条件下溶解的高分子材料。如纤维醋法酯（CAP)pH5.8~6.0溶解2、膜控型缓释控释制剂缓释控释新剂型膜控型缓控释制剂是通过包缓释控释新剂型膜控型给药系统缓释控释新剂型膜控型给药系统缓释控释新剂型骨架型缓释控释制剂是通过一定工艺将药物与骨架材料及其他辅料，加工制造而成的固体制剂，具有片剂、微丸、颗粒剂等。3、骨架型缓释控释制剂1、亲水性凝胶骨架材料

这类骨架片主要的材料有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖。骨架中的凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。2、溶蚀性骨架材料

这类由不溶解但可以溶蚀的蜡质材料组成。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯。3、不溶性骨架材料乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶这类片剂药物释放后骨架材料从粪便排出，在胃肠中不崩解。缓释控释新剂型骨架型缓释控释制剂是通过一定工艺将药物与骨架材缓释控释新剂型骨架型缓控释给药系统缓释控释新剂型骨架型缓控释给药系统缓释控释新剂型（1）亲水性凝胶骨架片辅料：甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、卡波沫（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）释药机理：扩散（水溶性药物）释药速率：取决于高分子粘度及浓度里阿米替林缓释片阿米替林50mg枸橼酸10mg羟丙甲纤维素HPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸2mg乙醇缓释控释新剂型（1）亲水性凝胶骨架片辅料：甲基纤维素（MC）缓释控释新剂型辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等释药：蜡材料被消化，溶蚀制备：辅料融化，加药，制粒，压片硝酸甘油缓释片

硬脂酸聚维酮（PVP)十六醇微晶纤维素微粉硅胶乳糖滑石粉硬脂酸镁（2）溶蚀性骨架片缓释控释新剂型辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等（2）溶蚀性骨架片缓释控释新剂型PVP硝酸甘油乙醇微粉硅胶混匀硬脂酸十六醇60oC熔微晶纤维素乳糖滑石粉搅拌混合制粒压片（3）不溶性骨架片辅料：聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯类材料释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散制备：有机溶剂制粒压片，直接压片缓释控释新剂型PVP微粉硅胶混匀硬脂酸60oC熔微晶纤维素缓释控释新剂型常用辅料：丸芯辅料主要有稀释剂与黏合剂；包衣膜材料与膜控制剂近似。制备方法：包衣锅法制备、沸腾床制粒包衣法、离心造粒法、液相制备、挤出-滚圆法、熔融法。制备：有机溶剂制粒压片，直接压片质量评价：粒度与圆整度、堆密度与脆碎度。4、微丸型缓释控释制剂微丸是指直径小于2.5mm球状制剂。缓释控释微丸服用后可均匀地分布在胃肠道内，使药物在胃肠表面分布面积增大，从而提高生物利用度。分类：（1）骨架型缓释微丸(2)肠溶性微丸（3）不溶性包衣型微丸缓释控释新剂型常用辅料：丸芯辅料主要有稀释剂与黏合剂；包衣膜缓释控释新剂型5、渗透泵控释制剂渗透泵控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。迄今为止口服最为理想的控释制剂。分类：（1）水溶性药物的渗透泵型缓释制剂—初级单室渗透泵片（2）难容性药物的渗透泵型缓释制剂缓释控释新剂型5、渗透泵控释制剂渗透泵控释制剂是以渗透压作为谢谢大家！谢谢大家！新药制剂技术

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药物必须制成适合于病人应用的给药形式，如栓剂、片剂、胶囊剂、注射剂等，这些为适应治疗或预防需要而制备的不同给药方式，称为药物剂型。新剂型的研究与开发：除了药物本身的性质和药理作用外，其具体剂型也直接影响着该药的临床效果。如多柔比星（阿霉素）对肿瘤细胞杀伤力很强，但对心肌细胞的毒性也很大。若制成新剂型，可增加多柔比星对肿瘤细胞靶向作用，避免其心肌毒性，从而达到提高疗效、降低毒性的双重作用。制剂新技术：新技术应用于药物制剂，会大大促进药物发展。如微囊化技术、固体分散技术、包合技术（某些难溶性药物被环糊精衍生物包合后可制成注射剂）等，使质量显著增加。1.基本概念一、概述新药制剂概述 药物必须制成适合于病人应用的给药途径与剂型：纵观人体，有十余个给药途径，口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、眼等，可根据不同给药途径确定剂型。剂型的重要性：①剂型可改变药物的作用性质；②剂型可改变药物的作用时间；③改变剂型可降低或消除毒副作用；④剂型可产生靶向作用；⑤剂型可影响疗效。综上所述，良好的药物制剂、正确的给药途径是发挥药物疗效的重要作用。如，抗炎药吲哚美辛由片剂改为胶囊剂，利尿药螺内酯的劣质片剂，曾引起临床给药剂量不当；强心药地高辛片剂由于生产工艺改变造成病人中毒事件等等，从其根本来说，要做好制剂必须首先对所研究的化合物的诸多理化性质进行一系列综合考察，也就是处方前研究。

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2、剂型的重要性给药途径与剂型：纵观人体，有十余个给药途径，口腔、舌下、颊部药物在液体中的溶解度是制备注射剂的最基本参数。如果药物难溶解，需采取增溶或助溶的方法以提高药物的溶解度。溶解度直接影响生物利用度。改变溶解度的方法：加入助溶剂或增溶剂、使用潜溶剂、制成可溶性盐、制成包合物或固体分散体

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二、新药的理化性质测定1、新药的溶解性2、新药的稳定性稳定性包含：化学稳定性。药物与药物之间或药物与溶剂、附加剂、容器、其他物质所产生的化学反应而导致药物分解；物理稳定性。诸如乳剂的乳析、破裂，混悬剂中颗粒的结块或粗化；生物稳定性。由于微生物的滋长而引起的制剂发霉、腐败或分解，如产生有毒物质、疗效减退等。药物在液体中的溶解度是制备注射剂的最基本参数。如果药物难溶解

新药制剂概述

3、新药的粉体学性质4、新药的配伍变化粉体学（micromeritics）是研究粉体的表面性质、力学性质、电学性质等的基本性质及其应用的科学粉体性质的主要表征方法是粒径及其分布、比表面、孔隙率、吸湿性和流动性。粒径的测定方法有，显微镜法、库尔特计数法、沉降法、筛分法。类型：疗效学配伍变化。一种药物对另一种药物的体内过程产生影响；物理学配伍变化。药物配伍时发生了诸如形状、溶解性能等方面的物理性质的改变；化学配伍变化。药物之间发生了分解、取代、聚合、加成等化学反应。配伍变化对新药制剂开发的启示：可制备前提药物制剂。前提药物制剂可包括，产生协同作用、改善药物吸收、延长作用时间、降低毒副作用、改善药物刺激性与不快臭味、靶向性制剂。新药制剂概述 3、新药的粉体学性质4、新药的配伍变

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5、新药的处方前其他项目研究新药的渗透压测定新药的pH与pKa测定新药的油水分配系数测定新药的多晶型现象观测常用多晶型研究方法有，热分析法、红外分光光度法、X射线粉末衍射发、固态核磁共振发、漫反射红外分光光度法、拉曼分光光度法。新药制剂概述 5、新药的处方前其他项目研究新药的渗

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新药制剂概述 热点研究领域与技术鉴于我国新药制剂技术与国外的差距，目前对新药制剂的研究主要涉及以下热点领域：靶向给药系统透皮给药系统Concentration&CreationConcentration&Creation新药制剂分类缓释、控释制剂黏膜给药系统其他新制剂的研究热点研究领域与技术鉴于我国新药制剂技术与国外的差距，目前对新缓释、控释制剂缓释、控释制剂

缓释控释新剂型1、概述1.1基本概念缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂；控释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂；缓释与控释的不同：释药特征不同。缓释制剂在动力学上为一级动力学，控释制剂则为零级动力学；体内药动学特征不同。控释制剂的药物血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平，而缓释制剂一般达不到这种效果缓释控释新剂型1、概述缓释制剂系指口服药物①膜控型缓释控释制剂；②骨架型缓释控释制剂；③微丸型缓释控释制剂；④渗透泵型缓释控释制剂；⑤胃内滞留缓释控释制剂；缓释控释新剂型1.2口服缓释控释制剂的分类1.3口服缓释控释制剂的设计药物的选择、性质及其相关因素的考虑药物剂量的设计给药间隔与释药速率的考虑安全性①膜控型缓释控释制剂；②骨架型缓释控释制剂；③微丸2、膜控型缓释控释制剂缓释控释新剂型膜控型缓控释制剂是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物释放速率和行为的一类释药系统。（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片(1)微孔膜包衣片

不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC（乙基纤维素），EVA（乙烯-醋酸乙烯共聚物）

可溶性致孔剂:PEG(聚乙二醇）,PVP(聚乙烯吡咯烷酮）,糖，盐药物释放：衣膜中的微孔控制(2)膜控释小片

小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。优点:恒定的释药速率；生产工艺较控释小丸剂等简便；质量易于控制(3)肠溶膜控释片

在胃中不溶，在小肠偏碱性条件下溶解的高分子材料。如纤维醋法酯（CAP)pH5.8~6.0溶解2、膜控型缓释控释制剂缓释控释新剂型膜控型缓控释制剂是通过包缓释控释新剂型膜控型给药系统缓释控释新剂型膜控型给药系统缓释控释新剂型骨架型缓释控释制剂是通过一定工艺将药物与骨架材料及其他辅料，加工制造而成的固体制剂，具有片剂、微丸、颗粒剂等。3、骨架型缓释控释制剂1、亲水性凝胶骨架材料

这类骨架片主要的材料有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖。骨架中的凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。2、溶蚀性骨架材料

这类由不溶解但可以溶蚀的蜡质材料组成。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯。3、不溶性骨架材料乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶这类片剂药物释放后骨架材料从粪便排出，在胃肠中不崩解。缓释控释新剂型骨架型缓释控释制剂是通过一定工艺将药物与骨架材缓释控释新剂型骨架型缓控释给药系统缓释控释新剂型骨架型缓控释给药系统缓释控释新剂型（1）亲水性凝胶骨架片辅料：甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、卡波沫（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）释药机理：扩散（水溶性药物）释药速率：取决于高分子粘度及浓度里阿米替林缓释片阿米替林50m