缺血再灌注损伤课件整理

患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。病例分析为什么在溶栓后出现严重的心律失常?1患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.2简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗

在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重

１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念3在心肌缺血恢复血流后，１９６０年，Jen１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死(见后）4１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥心脏介入手术经皮腔内冠脉血管成形术（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

5心脏介入手术经皮腔内冠脉血管放置支架PTCA结合支架治疗冠心冠脉支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

6冠脉支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchin

１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。7１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再钙反常（calciumparadox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（oxygenparadox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。8钙反常（calciumparadox）：氧反常（oxyge1234h损伤程度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤912缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：

组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。10缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-re第一节IRI原因和影响因素原因1.组织器官缺血后恢复血液供应；如断指再植和器官移植等2.一些新的医疗技术的应用；如冠脉搭桥术；PTCA等3.体外循环下心脏手术；心脏骤停后心肺脑复苏；影响因素

1.缺血时间缺血时间长，容易导致IRI

2.缺血程度:侧支循环容易形成者，不易发生IRI;对氧的需求程度高，容易发生IRI

3.再灌注条件压力、温度、酸碱度和电解质浓度等11第一节IRI原因和影响因素原因影响因素11第二节IRI的发生机制缺血期：

ATP合成减少嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期：恢复供氧产生自由基

Ca2+超载炎症反应12第二节IRI的发生机制缺血期：再灌期：12机制缺血再灌注损伤的发生机制：自由基的作用细胞内钙超载白细胞的激活13机制缺血再灌注损伤的发生机制：13自由基(freeradical):

指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

化学性质活泼氧化性强半衰期短

一、自由基产生增多及其损害作用14自由基(freeradical):化学性质活泼一、自由自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

种类：①氧自由基

②脂性自由基③活性氧④其它15自由基(freeradical):指外层电子轨道上含种

①氧自由基(oxygenfreeradical)：

以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2·)、羟自由基(OH·)

O216①氧自由基(oxygenfreeradical)：SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OH

超氧阴离子的Haber-Weiss反应(withoutFe3)17SLOWFASTFe3

O2

+H2O2O2+OH+OH

Fenton型Haber-Weiss反应18FAST②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧自由基（LOO·）等。19②脂性自由基19氧自由基

单线态氧(1O2)

过氧化氢(H2O2)

③活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物及其裂解产物20氧自由基单线态氧(1O2)过氧化氢(H2O2)③活性氧

④

氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）21④氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、212222霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症23霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症2324242525氧化应激反应26氧化应激反应261.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加2.中性粒细胞呼吸爆发产生大量活性氧

3.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加

4.儿茶酚胺的自身氧化

（三）缺血-再灌注时自由基增多的机制271.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加（三）缺血-再灌注时自

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%

Ca+2依赖性蛋白酶

1．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

28

黄嘌呤氧化酶(XO)10%C缺血期：缺血组织次黄嘌呤大量堆积；再灌注期：组织内超氧阴离子，羟自由基和过氧化氢等大量增加。29缺血期：缺血组织次黄嘌呤大量堆积；29

O2H2O2

HOCl

NADPHoxidaseNADPHMPOMPO

NADP+neutrophil

OHNO

O2-

OONO-

OH

中性粒细胞吞噬时伴耗氧量显著增加，产生大量氧自由基的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)或氧爆发。

2、中性粒细胞呼吸爆发产生大量活性氧30O2H2O2HOClNADPHNADPHMPOMPO3、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加313、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加31应激、缺氧

交感-肾上腺髓质系统兴奋

儿茶酚胺分泌增多

代偿调节作用

氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化32应激、缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿3333自由基引起缺血再灌注损伤的机制1.膜脂质过氧化增强破坏膜的正常结构；促进自由基及其他生物活性物质生成；改变血管的正常功能；减少ATP生成。34自由基引起缺血再灌注损伤的机制1.膜脂质过氧化增强34蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质功能抑制

35蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质3.核酸及染色体破坏

OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂363.核酸及染色体破坏36总结：自由基的作用再灌注能使自由基生成增多，自由基生成增多可加重细胞损伤，故自由基是再灌注损伤极为重要的发病学因素和环节。37总结：自由基的作用再灌注能使自由基生成增二、钙超载的作用

[钙超载]各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）38二、钙超载的作用[钙超载]各种原因引起的细胞内钙含量异常Na+-Ca2+载体Ca2+

结合蛋白线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC细胞内Ca2+的稳态调节VOC:voltageoperatedCa2+channel,细胞膜上电压依赖性钙通道ROC:receptoroperatedCa2+channel,受体依赖性钙通道细胞外钙是细胞内钙浓度的万倍，细胞内外浓度差的维持涉及细胞钙转运：39Na+-Ca2+载体Ca2+结合蛋白线粒体肌浆网Ca再灌注时细胞内有过量Ca2+集聚，而且浓度升高的程度与细胞受损的程度乘正相关。实验证明再灌注期是钙内流增加，而不是钙外流减少。40再灌注时细胞内有过量Ca2+集聚，而且浓度升

（一）

IRI引起钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常（Na+/Ca2+交换蛋白反向转运是主要途径，有2种情况1）胞内高Na+的影响—直接激活

再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白，加速Na+外转运，同时大量Ca2+进入胞质。3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+

2)胞内高H+的影响—间接激活

再灌注时，激活Na+/H+交换蛋白，促进细胞内H+排出，细胞内Na+增加，再灌注后，促进Na+/Ca2+交换，引起大量Ca2+内流。41（一）IRI引起钙超载的机制1.Na+/Ca2+IRI引起钙超载的机制2.蛋白激酶C（PKC）激活

再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增加，激活G蛋白-PLC信号通路，生成IP3和DG。PIP2PKCGqIP3DGPLCβNEα1受体

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+42IRI引起钙超载的机制2.蛋白激酶C（PKC）激3.生物膜损伤

细胞膜通透性增加线粒体膜损伤溶酶体膜损伤肌浆网膜损伤

IRI引起钙超载的机制433.生物膜损伤IRI引起钙超载的机制43（二）钙超载引起再灌注损伤的机制破坏细胞膜线粒体功能障碍激活多种酶加重酸中毒细胞内钙超载是另一个重要的发病学因素和环节。44（二）钙超载引起再灌注损伤的机制破坏细胞膜44钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤45钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑三、白细胞的作用46三、白细胞的作用46（一）IRI时白细胞增多的机制SELECTINS

ProgressiveActivationINTEGRINS

CaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子

粘附分子（adhesionmolecule)

三、白细胞的作用47（一）IRI时白细胞增多的机制SELECTINSProgr缺血再灌注时白细胞增多的机制：1粘附分子生成增多2趋化因子生成增多48缺血再灌注时白细胞增多的机制：48

粘附分子（adhesionmolecule)

指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整细胞信号转导49粘附分子（adhesionmolec细胞损伤（二）白细胞介导再灌注损伤的机制微血管损伤微血管内血液流变学改变＃微血管口径改变微血管通透性增加再灌注损伤50细胞损伤（二）白细胞介导再灌注损伤的机制微血管损伤微血管内血无复流现象(no-reflowphenomenon

)

恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象

.

1.微血管内血液流变学改变

51无复流现象(no-reflowphenomenon)1总结:IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复52总结:IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧O2-

H2O2HOCl

OH

gut

heart&vessels

airways

brain&nerves第三节

IRI时机体的功能及代谢变化53O2-H2O2HOClOHgutheart&一、心肌缺血再灌注（MIR）损伤的变化

再灌注性心律失常心肌动作电位时程不均一钙超载心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少

心功能变化

心肌舒缩功能降低心肌顿抑钙超载自由基爆发性生成54一、心肌缺血再灌注（MIR）损伤的变化再灌注性心肌动作（一）、心功能变化心肌顿抑（myocardialstunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内出现可逆性舒缩功能降低的现象。

1.缺血-再灌注性心律失常2.心肌舒缩功能下降自由基爆发性生成和钙超载是心肌顿抑的主要发生机制心功能变化55（一）、心功能变化心肌顿抑（myocardialstunn

心肌代谢变化

ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤心肌超微结构变化IRI对心功能的影响56心肌代谢变化ATP含量降低细胞膜破坏心肌超微IRI对1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化571968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。二、脑IRI脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化（一）脑能量代谢变化58脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变脑IRI损伤的变化（二）脑组织形态学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）脑水肿脑细胞坏死（三）缺血-再灌注引起脑损伤的机制氨基酸代谢改变自由基的作用59脑IRI损伤的变化（二）脑组织形态学变化兴奋性氨基酸降低（谷三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基60三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征:1981年Greenbe其它器官IRI

1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死1978年Modry报道了肺再灌注综合征肺气肿、肺水肿骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀61其它器官IRI1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤第四节IRI防治的病理生理基础消除缺血原因，尽早恢复血流，控制再灌注条件清除自由基与＃减轻钙超载细胞保护剂的应用与中性粒细胞抑制剂的应用缺血预适应与缺血后适应的应用62第四节IRI防治的病理生理基础消除缺血原因，尽早恢复血流，＃低分子清除剂包括存在于细胞脂质部分的自由基清除剂如维生素E、维生素A;存在于细胞内外水相中的自由基清除剂如半胱氨酸、维生素C等.酶性清除剂如SOD,CAT,GSH-PX,ceruloplasmin63＃低分子清除剂包括存在于细胞脂质部分的自由基清除剂如维生素E缺血预适应

缺血预适应是缺血前反复、多次的短期缺血使机体组织器官对随后更长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性反应。64缺血预适应缺血预适应是缺血前反复、多次的缺血预适应的保护机制①PKC激活，通过调节多种蛋白的磷酸化参与缺血预适应的早期保护，激活转录因子启动基因转录和蛋白合成，参与延迟保护效应。②PI-3K/AKt的激活，通过抑制细胞凋亡发挥保护作用。③内源性腺苷释放增多，增强心肌对缺血的耐受性，使抗凋亡基因表达上调，防止低氧诱导的细胞死亡。65缺血预适应的保护机制①PKC激活，通过调节多种蛋白的磷酸化参缺血后适应缺血后适应（缺血后多次短暂阻塞)是一种在方法上与预适应完全不同，但效果基本一致的细胞保护措施。66缺血后适应缺血后适应（缺血后多次短暂阻塞)是一种在方法上与预患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。病例分析为什么在溶栓后出现严重的心律失常?67患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.68简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗

在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重

１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念69在心肌缺血恢复血流后，１９６０年，Jen１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死(见后）70１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥心脏介入手术经皮腔内冠脉血管成形术（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

71心脏介入手术经皮腔内冠脉血管放置支架PTCA结合支架治疗冠心冠脉支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

72冠脉支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchin

１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。73１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再钙反常（calciumparadox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（oxygenparadox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。74钙反常（calciumparadox）：氧反常（oxyge1234h损伤程度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤7512缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：

组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。76缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-re第一节IRI原因和影响因素原因1.组织器官缺血后恢复血液供应；如断指再植和器官移植等2.一些新的医疗技术的应用；如冠脉搭桥术；PTCA等3.体外循环下心脏手术；心脏骤停后心肺脑复苏；影响因素

1.缺血时间缺血时间长，容易导致IRI

2.缺血程度:侧支循环容易形成者，不易发生IRI;对氧的需求程度高，容易发生IRI

3.再灌注条件压力、温度、酸碱度和电解质浓度等77第一节IRI原因和影响因素原因影响因素11第二节IRI的发生机制缺血期：

ATP合成减少嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期：恢复供氧产生自由基

Ca2+超载炎症反应78第二节IRI的发生机制缺血期：再灌期：12机制缺血再灌注损伤的发生机制：自由基的作用细胞内钙超载白细胞的激活79机制缺血再灌注损伤的发生机制：13自由基(freeradical):

指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

化学性质活泼氧化性强半衰期短

一、自由基产生增多及其损害作用80自由基(freeradical):化学性质活泼一、自由自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

种类：①氧自由基

②脂性自由基③活性氧④其它81自由基(freeradical):指外层电子轨道上含种

①氧自由基(oxygenfreeradical)：

以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2·)、羟自由基(OH·)

O282①氧自由基(oxygenfreeradical)：SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OH

超氧阴离子的Haber-Weiss反应(withoutFe3)83SLOWFASTFe3

O2

+H2O2O2+OH+OH

Fenton型Haber-Weiss反应84FAST②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧自由基（LOO·）等。85②脂性自由基19氧自由基

单线态氧(1O2)

过氧化氢(H2O2)

③活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物及其裂解产物86氧自由基单线态氧(1O2)过氧化氢(H2O2)③活性氧

④

氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）87④氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、218822霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症89霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症2390249125氧化应激反应92氧化应激反应261.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加2.中性粒细胞呼吸爆发产生大量活性氧

3.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加

4.儿茶酚胺的自身氧化

（三）缺血-再灌注时自由基增多的机制931.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加（三）缺血-再灌注时自

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%

Ca+2依赖性蛋白酶

1．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

94

黄嘌呤氧化酶(XO)10%C缺血期：缺血组织次黄嘌呤大量堆积；再灌注期：组织内超氧阴离子，羟自由基和过氧化氢等大量增加。95缺血期：缺血组织次黄嘌呤大量堆积；29

O2H2O2

HOCl

NADPHoxidaseNADPHMPOMPO

NADP+neutrophil

OHNO

O2-

OONO-

OH

中性粒细胞吞噬时伴耗氧量显著增加，产生大量氧自由基的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)或氧爆发。

2、中性粒细胞呼吸爆发产生大量活性氧96O2H2O2HOClNADPHNADPHMPOMPO3、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加973、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加31应激、缺氧

交感-肾上腺髓质系统兴奋

儿茶酚胺分泌增多

代偿调节作用

氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化98应激、缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿9933自由基引起缺血再灌注损伤的机制1.膜脂质过氧化增强破坏膜的正常结构；促进自由基及其他生物活性物质生成；改变血管的正常功能；减少ATP生成。100自由基引起缺血再灌注损伤的机制1.膜脂质过氧化增强34蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质功能抑制

101蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质3.核酸及染色体破坏

OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂1023.核酸及染色体破坏36总结：自由基的作用再灌注能使自由基生成增多，自由基生成增多可加重细胞损伤，故自由基是再灌注损伤极为重要的发病学因素和环节。103总结：自由基的作用再灌注能使自由基生成增二、钙超载的作用

[钙超载]各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）104二、钙超载的作用[钙超载]各种原因引起的细胞内钙含量异常Na+-Ca2+载体Ca2+

结合蛋白线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC细胞内Ca2+的稳态调节VOC:voltageoperatedCa2+channel,细胞膜上电压依赖性钙通道ROC:receptoroperatedCa2+channel,受体依赖性钙通道细胞外钙是细胞内钙浓度的万倍，细胞内外浓度差的维持涉及细胞钙转运：105Na+-Ca2+载体Ca2+结合蛋白线粒体肌浆网Ca再灌注时细胞内有过量Ca2+集聚，而且浓度升高的程度与细胞受损的程度乘正相关。实验证明再灌注期是钙内流增加，而不是钙外流减少。106再灌注时细胞内有过量Ca2+集聚，而且浓度升

（一）

IRI引起钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常（Na+/Ca2+交换蛋白反向转运是主要途径，有2种情况1）胞内高Na+的影响—直接激活

再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白，加速Na+外转运，同时大量Ca2+进入胞质。3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+

2)胞内高H+的影响—间接激活

再灌注时，激活Na+/H+交换蛋白，促进细胞内H+排出，细胞内Na+增加，再灌注后，促进Na+/Ca2+交换，引起大量Ca2+内流。107（一）IRI引起钙超载的机制1.Na+/Ca2+IRI引起钙超载的机制2.蛋白激酶C（PKC）激活

再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增加，激活G蛋白-PLC信号通路，生成IP3和DG。PIP2PKCGqIP3DGPLCβNEα1受体

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+108IRI引起钙超载的机制2.蛋白激酶C（PKC）激3.生物膜损伤

细胞膜通透性增加线粒体膜损伤溶酶体膜损伤肌浆网膜损伤

IRI引起钙超载的机制1093.生物膜损伤IRI引起钙超载的机制43（二）钙超载引起再灌注损伤的机制破坏细胞膜线粒体功能障碍激活多种酶加重酸中毒细胞内钙超载是另一个重要的发病学因素和环节。110（二）钙超载引起再灌注损伤的机制破坏细胞膜44钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤111钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑三、白细胞的作用112三、白细胞的作用46（一）IRI时白细胞增多的机制SELECTINS

ProgressiveActivationINTEGRINS

CaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子

粘附分子（adhesionmolecule)

三、白细胞的作用113（一）IRI时白细胞增多的机制SELECTINSProgr缺血再灌注时白细胞增多的机制：1粘附分子生成增多2趋化因子生成增多114缺血再灌注时白细胞增多的机制：48

粘附分子（adhesionmolecule)

指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整细胞信号转导115粘附分子（adhesionmolec细胞损伤（二）白细胞介导再灌注损伤的机制微血管损伤微血管内血液流变学改变＃微血管口径改变微血管通透性增加再灌注损伤116细胞损伤（二）白细胞介导再灌注损伤的机制微血管损伤微血管内血无复流现象(no-reflowphenomenon

)

恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象

.

1.微血管内血液流变学改变

117无复流现象(no-reflowphenomenon)1总结:IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复118总结:IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧O2-

H2O2HOCl

OH

gut

heart&vessels

airways

brain&nerves第三节

IRI时机体的功能及代谢变化119O2-H2O2HOClOHgutheart&一、心肌缺血再灌注（MIR）损伤的变化

再灌注性心律失常心肌动作电位时程不均一钙超载心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO