循证医学与心衰治疗课件

循证医学与心衰治疗决策的演变－回顾与展望循证医学与心衰治疗决策的演变

充血性心衰（CHF）增加的原因

------人口老龄化

------AMI的存活率增加

------心衰患者寿命的延长循证医学与心衰治疗课件50年来CHF的变迁

50年代2000年病因高血压缺血性心脏病瓣膜病增加

机制心脏负荷过重神经体液的激活基因表达异常50年来CHF的变迁50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：

50年代60、70年代心肌损伤

心功能

代偿慢性加重

交感兴奋50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：

----2000年心肌损伤心功能急性期慢性期

（代偿）

（心脏重塑）

刺激SNSRASANP

炎症活性细胞因子分泌50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：50年来CHF的变迁

50年代初—60年代后期强心剂与利尿剂

60年代后期—70年代末血管扩张剂

---发现心衰伴NE

、交感活性、RAS过度激活

80年代后期—90年代ACEI、ß-阻滞剂

90年代以后ARB

醛固酮拮抗剂？CHF药物治疗策略的改变50年来CHF的变迁50年代初—60年代后期

心力衰竭一般药物治疗

●利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和死亡率●强心药：降低总住院率，提高生活质量； 但不降低死亡率●ACEI：改善症状，减少住院率，提高生活 质量和生存率尚无证据降低其心性猝死的危险性●硝酸酯类与利尿剂合用：适于对ACEI不能 耐受者心力衰竭一般药物治疗

心力衰竭的利尿剂治疗利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有效刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展对死亡率的作用尚不清楚心力衰竭的利尿剂治疗利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有强心甙研究组试验（DIG)老药终于有了随机分组试验的研究报告对死亡率呈中型作用降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率对收缩功能正常的患者使用安全毒性低不增加室性心律失常地高辛在心力衰竭中的应用强心甙研究组试验（DIG)老药终于有了随机分组试验的研究报告心力衰竭的治疗新策略

●阻断心肌细胞的异常生长和重建●阻断肾上腺素能神经系统

●阻断神经激素的过度激活心力衰竭的治疗新策略去甲肾上腺素血管紧张素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心律失常,重构,及纤维化

血管紧张素系统和交感神经系统对心脏的影响去甲肾上腺素血管紧张素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心BiologicalactionsofangiotensinIICHFReninsecretionAngiotensinISodiumretentionDirectvasoconstrictionAldosteronesynthesisACEAngiotensinII+++++++BiologicalactionsofangiotenACEI的研究和发展

---心血管疾病治疗领域的一个传奇故事80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率90年代,进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64ACEI的研究和发展

---心血管疾病治疗领域的一个传奇故事

ACEI改善CHF症状/体征

试验名称 药物例数时间卡托普利（开博通）多中心研究开博通/安慰剂9212周卡托普利-地高辛多中心研究开博通/地高辛1646月福辛普利（蒙诺）多中心研究蒙诺/安慰剂 241 6月福辛普利疗效/安全性研究（FEST）蒙诺/安慰剂 30812周

福辛普利/依那普利多中心研究蒙诺/依那普利25412月循证历程,步步坚实ACEI改善CHF症状/体征循证历程,步步坚实

ACEI改善CHF生存率试验名称 药物 例数时间北欧依那普利生存协作研究依那普利/安慰剂 253 平均188天（CONSENSUS-I） 左室功能异常研究治疗试验依那普利/安慰剂25641月（SOLVD-T） 血管扩张剂心力衰竭试验依那普利/氢氯噻嗪/8045年（V-HeFTII） 硝酸异山梨酯 急性梗死雷米普利疗效研究雷米普利／安慰剂200615月（AIRE）循证历程,步步坚实ACEI改善CHF生存率循证历程,步步坚实

ACEI治疗无症状的左室功能异常试验名称 药物 例数 时间生存与心室扩大试验开博通/安慰剂 2231 3.5年（SAVE）左室功能异常研究预防试验依那普利/安慰剂 4228 37月（SOLVD-P）群多普利心脏评价 群多普利/安慰剂 1749 24-50月（TRACE）循证历程,步步坚实ACEI治疗无症状的左室功能异常循证历程,步步坚实ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者试验名称 药物 例数 时间开博通预防研究 开博通/传统治疗 108006年(CAPPP)心脏预后预防评估研究 雷米普利/安慰剂 9297 5年(HOPE)福辛普利氨氯地平心 蒙诺/氨氯地平 380 2.5-3.5年血管事件研究(FACET)循证历程,步步坚实ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者循证历程,步步CAPPP10800HOPE9217FACET380SAVE2231SOLVD-P4228TRACE1749FEST308CONSENSUS-1253SOLVD-T2569AIRE2006改善CHF症状CHF生存率无症状的LVD无LVD的高危CVDACEI

在心衰中的大型临床研究CAPPPHOPEFACETSAVESOLVD-PTRACEGISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率10098969492071421283542累积生存率（%）心梗后时间(天)对照赖诺普利P=0.03

GruppoItalianoperloStudiodellaSopravvinenzanell’InfartoMiocardico.Lancet1994;343:1115-22入选患者：24小时内收治CCU的心肌梗死患者治疗药物：分别接受赖诺普利、硝酸酯类制剂(经皮GTN)、赖诺普利联合硝酸酯类制剂以及不使用试验用药GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率1000荟萃分析:早期用药的益处:1000人中

可多挽救5人的生命.1.08.06.04.02.000 5 10 15 20 25 30死亡概率ACE-I对照对照:3740/49269(7.59%)ACEI:3501/49214(7.11%)生存率提高0.48%P=0.004天汇总4项研究,98,496例心梗患者,在发病0-36小时内用药(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1)Circulation1998;97:2202-12荟萃分析:早期用药的益处:1000人中

可多挽救5人的生ACEI与心肌梗塞总结心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存率ACEI给药越晚则益处越少无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从ACEI中获得的益处最多ACEI与心肌梗塞总结心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存ACEI临床益处的机制(总结)抑制RAS预防内皮细胞功能不全延缓动脉粥样硬化改善血流动力学减缓左室重构降低内皮素水平减少心梗后猝死的发生阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤缩小心梗面积ACEI临床益处的机制(总结)抑制RASACE抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础●减轻神经体液的过度激活●改善血流动力学

—降低血压（后负荷）

—降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷）●减轻或防止左心室扩大（重塑）ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的●减轻神经体液的过度激活临床试验结果39个应用ACEⅠ试验8308例心力衰竭，1361例死亡LVEF＜45%死亡危险性下降24%（95%可信限13%～33%）亚组分析：延缓心室重塑、防止心室扩大ACEⅠ是心力衰竭治疗的基石和首选药临床试验结果39个应用ACEⅠ试验

ACEIINCHF

WHO? WHEN?HOWMUCH?HOWLONG?

ACEIINCHF★Captopril-Digoxin

300Ⅱ-ⅢCaptopril150mg/d运动耐量↑

Multicenter

急诊住院次数↓★SOLVD2569Ⅱ-Ⅲenalapril20-40mg/d总死亡↓26%★V-HFTⅡ804Ⅱ-Ⅲenalapril20mg/d总死亡↓28%

★CONSENSUS253Ⅳenalapril40mg/d总死亡↓27%

★AIRE2006Ⅱ-Ⅳramipril5-10mg/d总死亡↓27%ACEITrialsinCHF★Captopril-Digoxin300●所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制剂；伴水肿者可合用利尿剂●应用原则为：以小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量(卡托普利150～300mg/天，依那普利20～40mg/天)后长期服用，切勿轻易撤药●注意首剂低血压，密切观察肾功和血钾●禁用或慎用于：SBP＜80mmHg；血肌酐＞3mg/dl；双肾动脉狭窄；血钾＞5.5mmol/L美国1999年慢性心衰治疗指南●所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制ACE抑制剂在心力衰竭的应用全部慢性收缩性心力衰竭患者（EF＜45%）必需应用ACE抑制剂，包括无症状性心力衰竭。ACE抑制剂在心力衰竭的应用全部慢性收缩性心力衰竭患者（EFACE抑制剂在心力衰竭的应用必需告知病人①疗效在数周或数月后出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性；②副作用可能早期就发生，但不妨碍长期应用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用必需告知病人ACE抑制剂在心力衰竭的应用应用期限只要能耐受，ACE抑制剂需终生服用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用应用期限ACE抑制剂在心力衰竭的应用合用药物●利尿剂●β-受体阻滞剂●地高辛●阿司匹林？ACE抑制剂在心力衰竭的应用合用药物ACE抑制剂在心力衰竭的应用禁忌或慎用绝对禁忌：●曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰●双侧肾动脉重度狭窄●妊娠妇女慎用情况：●双侧肾动脉轻中度狭窄●血肌酐水平显著升高（＞3md/dl）●高血钾症（＞5.5mmol/L）●低血压（SBP＜90mmHg）ACE抑制剂在心力衰竭的应用禁忌或慎用ACE抑制剂在心力衰竭的应用剂量问题●必需从极小剂量开始●如能耐受则每3-7天剂量加倍●滴定剂量的过程需个体化●只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。●一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用剂量问题ACE抑制剂在心力衰竭的应用

注意事项●防止低血压和晕厥●监测肾功能●监测血钾，防止高血钾●血管性水肿●干咳（可耐受，不可耐受）ACE抑制剂在心力衰竭的应用注意事项V-HeFTIIstudy：

去甲肾上腺素水平与死亡率的关系

V-HeFTIIstudy:RelationshipbetweenplasmanorepinephrineandmortalityCumulativemortality(%)018304260Months10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001Vasodilator-HeartFailureTrialII.Francis(1993)V-HeFTIIstudy：去甲肾上腺素水

神经激素在心衰进展中的作用LVdysfunction

左室功能不全Neurohormonalstimulation

神经激素刺激VasoconstrictionImpedance

血管收缩阻

抗LVremodelling

左室重构Cohn(1995)Impairedmyocardial

function

影响心肌功能神经激素在心衰进展中的作用LVMERIT-HFModeofDeathbyNYHAClassTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999CHF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No.ofdeathsn=103No.ofdeathsn=232No.ofdeathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%MERIT-HFModeofDeathbyNYHA25%20%15%10%5%0%Percentmortality0 6 12 18 24 30 36 42 48monthsplaceboSOLVD-MortalityduetoProgressiveHeartFailureorArrhythmiasHeartFailureP=0.0045Arrhythmiaserases25%Percentmortality0 6 12 18 BiologicalmodelofsuddendeathMyocardialinfarctionPrimarymyocardialdiseaseStructuralelectricalabnormalityHypertrophy*Transientischemia/Reperfusion*Neurophysiological*InteractionsNeuroendocrineactivation*PVCVT/VF*FactorsaffectedbybetablockadeBiologicalmodelofsuddendea心衰的自主神经失调及治疗效果UntreatedLong-termbetablockadeSympathetictoneVagaltoneSympathetictoneVagaltone心衰的自主神经失调及治疗效果UntreatedLong-teEffectofbeta-blockadeonsurvivalindilatedcardiomyopathy100908070605040302010Survival(%)24 23 21 19 15 14 13 11 7 511121098766543211 2 3 4 5yearsDigitalisanddiureticsONLYDigitalis,diureticsandab-blockerSwedbergketalLancet1979;1(1831):1374Effectofbeta-blockadeonsurTheFirstHereticalUseofBata-blockingagentsinHeartFailureSomehostilecommentstoourFirstreportsandoralPresentations:“Thisisacompletelycrazy treatmentphilosophy”“Theswedishcardiologistsapply apervesetreatmentincongestive heartfailure“Thistreatmentmanykillthe patient-wehaveseenfatalities ourselt”“Thereisabsolutelynorationale forthistreatmentTheFirstHereticalUseofSoAntiremodelingeffectsofmetoprololincongestiveheartfailure1050-5-10-15-20-25-30△LVEDVI △LVESVI △Ejectionfraction ml/m2 ml/m2 unitsp=0.01 p=0.001 p=0.03 MetoprololPlaceboAdaptedfromGroenningBAetalJAmCellCardiol2000;36:2072ml/m2orEFunitsAntiremodelingeffectsofmetoß阻滞剂和充血性心衰刺激因子间的关系肾素

Beta阻断剂内皮素-1TNFQT-离散交感张力氧化应激凋亡

胰岛素敏感性ß阻滞剂和充血性心衰刺激因子间的关系肾素Beta阻断剂内皮应用β受体阻滞剂的研究

“MDC”

1983年始，首次随机﹑安慰剂对照研究

383例，NYHAⅡ-Ⅳ级DCM

应用美他洛尔者需心脏移植的比率及死亡率共降低34%应用β受体阻滞剂的研究 “MDC”P=0.0510.30.20.1001 2 3yearsCumulative%PlaceboMetoprololMDCStudyDeathorhearttransplantationAnderssonB,etal.SubmittedforpublicationP=0.0510.301CIBISII-TotalmortalitysurvivalBisoprololPlacebop=0.00011.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Lancet1999Riskreduction=34%CIBISII-TotalmortalitysurvTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999TotalMortality(MERIT_HF)Monthsoffollow-upPercent03691215182120151050PlaceboMetoprololCR/XLp=0.0062(adjusted)p=0.00009(nominal)Riskreduction=34%TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,All-causemortality.10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths%SurvivalNominalp=0.0001435%riskreductionCOPERNICUSAll-causemortality.1009080607“理想”的β-受体阻滞剂

研究β-受体阻滞剂例数CHF严重程度死亡率下降CIBISⅡbisoprolol2647NYHAⅢ-Ⅳ34%MERIT-HFmetoprolol3991NYHAⅡ-Ⅳ34%COPERNICUScarvidilol2289严重（EF≤25%）35%“理想”的β-受体阻滞剂

研究β-受体阻滞剂β受体阻滞剂治疗心力衰竭机制

●降低儿茶酚胺的毒性●降低心率，增加心内膜下的血流●改善或逆转心肌冬眠●提高心肌效率●增加心室充盈，改善舒张功能●可能上调β-受体β受体阻滞剂治疗心力衰竭机制β受体阻滞剂治疗心力衰竭用法

●在病人充分使用ACEI，利尿剂及洋地黄的基础上●在基本控制了急性心衰的情况下●从小剂量开始，缓慢加量

美托洛尔5-6.25mgBid150mg/每日比索洛尔1.25mgQd10mg/每日卡维地洛3.125mgBid25mgBid

每1-2周加量，4-8周后加至目标剂量或最大耐受量后长期维持

β受体阻滞剂治疗心力衰竭用法β受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则●对减少猝死，应选用脂溶性β受体阻滞剂可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤 的激发因子。●只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该 终生服药●靶剂量应为最大耐受量:一般活动心率

60次/分 静息心率50次/分，睡眠心率40次/分。如同时 伴病窦综合征，安起搏器后再用β受体阻滞 剂，起搏心率设在50次/分。●β受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关β受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则●对减少猝死，应选用脂溶性

评价左室功能（超声、心室造影）↓如果EF≤40%↓

评价循环血容量

有水潴留的症状和体征无水潴留的症状和体征↓↓利尿剂ACEI（根据容量情况调节剂量）↓Digoxin

β-阻滞剂

心衰患者治疗方法的选择摘自Am.J.ofCardiol.1999;83(2A)评价左室功能（超声、心ARB在心力衰竭中的应用要点有效，但未证实相当于或是优于ACEI未应用过ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代可用于不能耐受ACEⅠ者可引起低血压、高血钾、肾功能损害恶化对β-受体阻滞剂有禁忌证时,可用ARB+ACEⅠARB在心力衰竭中的应用要点有效，但未证实相当于或是优于大规模临床研究(ELITEII)临床研究结果：----ARB不优于ACE抑制剂总死亡率猝死/复苏总死亡/住院15.9%17.7%

7.3%9.0%

44.9%47.7%卡托普利组（n=1574）氯沙坦组（n=1578）PittB,etal.Lancet2000;355:1582-7大规模临床研究(ELITEII)临床研究结果：----AELITEⅡ：主要结果3152名充血性心力衰竭的老年患者随机分组：服用氯沙坦（50mg，每日1次）或卡托普利(50mg，每日3次)支持卡托普利支持氯沙坦0.51.01.25

比数比所有原因的死亡率(15.9%比17.7%，p=0.16)猝死/复苏停搏(7.3%比9.0%，p=0.08)所有原因的死亡率/住院率(44.9%比47.7%，p=0.21)ELITEⅡ：主要结果3152名充血性心力衰竭的老年患者Val-HeFT：ARB虽能进一步降低病残率，

但不能进一步降低总死亡率

缬沙坦组 安慰剂组 相对危险 p值（n=2511） （n=2499） 总死亡率 495(19.7%) 484(19.4%) 1.02 0.800总死亡率 723(28.8%) 801(32.1%) 0.87 0.009/病残率CohnJN,etal.NEngJMed1991;325:303-10Val-HeFT：ARB虽能进一步降低病残率，

但不能进一步PrimaryEndpoint: All-CauseMortalitySecondaryEndpoints: CVDeath,MI,orHFOtherEndpoints: SafetyandTolerabilityCaptopril50mgtid(n=4909)Valsartan160mgbid(n=4909)Captopril50mgtid+Valsartan80mgbid(n=4885)AcuteMI

(0.5–10days)—SAVE,AIREorTRACEeligible

(eitherclinical/radiologicsignsofHForLVsystolicdysfunction)MajorExclusionCriteria:—Serumcreatinine>2.5mg/dL—BP<100mmHg—PriorintoleranceofanARBorACE-I—Nonconsentmedianduration:24.7months

event-drivenPrimaryEndpoint: All-CauseMoCap6.25mgVal20mgCap12.5mgVal20mgCap25mgVal40mgCap50mg(tid)Val80mg(bid)COMBINATIONCap6.25mgCap12.5mgCap25mgCap50mg(tid)CAPTOPRIL(tid)Val20mgVal40mgVal80mgVal160mg(bid)VALSARTAN(bid)StepIGOALby3monthsStepIVStepIIIStepIIStudyDrugDoseTitrationAmHeartJ.2000;140:727–734.Cap6.25mgCap12.5mgCap25mCaptopril00.050.10.150.20.250.3061218243036ProbabilityofEventMortalitybyTreatmentPfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349

Valsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357MonthsValsartanvs.Captopril:HR=1.00;P=0.982Valsartan+Captoprilvs.Captopril:HR=0.98;P=0.726

Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364

Valsartan+Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382ValsartanValsartan+CaptoprilCaptopril00.050.10.150.20.250.All-CauseMortality

:

Non-InferiorityAnalyses0.811.2HazardRatio

(97.5%CI)1.13P-value

(noninferiority)0.002PerProtocol

PatientPopulation

(n=14,285)0.004Intention-to-Treat

PatientPopulation

(n=14,703)NoninferiorityValSuperiortoCapCapSuperiortoValNoninferioritynotDemonstratedNoninferioritymarginFavorsValsartanFavorsCaptoprilAll-CauseMortality:

Non-InfMortalityinSAVE,

TRACE,AIRE,andVALIANTHazardRatioforMortalityFavors

ActiveDrugFavors

PlaceboPfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512CombinedTRACESAVEAIREVALIANT(imputedplacebo)Valsartanpreserves99.6%ofmortalitybenefitofcaptopril.MortalityinSAVE,

TRACE,AIRCaptopril00.10.20.30.4061218243036MonthsProbabilityofEventStudyDrug

DiscontinuationOverallDuetoAdverseEvents*P<0.05vsCaptoprilValsartan+Captopril**Valsartan*Captopril00.10.20.30.406121824****Valsartan††Valsartan+CaptoprilCaptopril Hypo- Renal Hyper- Cough Skin Taste Angio-

tension Causes kalemia Rash Disturbance edemaAdverseExperienceLeadingto

StudyDrugDiscontinuation*P<0.05Valsartanvs.Captopril†P<0.05Valsartan+Captoprilvs.Captopril00.511.522.533.5%ofPatientsn= 201 154 23 253 90 46 34****Valsartan††Valsartan+CapVALIANT研究的意义第一次证实ARB改善急性心梗患者生存率作用与已证实剂量ACEI相当缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合使用未能进一步降低死亡率缬沙坦可代替ACEI用于急性心梗患者VALIANT研究的意义第一次证实ARB改善急性心梗患者生存CHARM

AddedCHARM

PreservedCHARM研究3componenttrialscomparingcandesartantoplaceboinpatientswithsymptomaticheartfailureCHARM

Alternativen=2028

LVEF£40%

ACEinhibitor

intolerantn=2548LVEF£40%

ACEinhibitor

treatedn=3025LVEF>40%

ACEinhibitor

treated/nottreatedPrimaryoutcomeforOverallProgramme:All-causedeathPrimaryoutcomeforeachtrial:CVdeathorCHFhospitalisationCHARM

AddedCHARM

PreservedCHACHARM-Alternative:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartan%HR0.77(95%CI0.67-0.89),p=0.0004

AdjustedHR0.70,p<0.0001NumberatriskCandesartan 1013 929 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 1263.5406(40.0%)334(33.0%)CHARM-Alternative:PrimaryoutCHARM-Added:Primaryoutcome

CVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartanNumberatriskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 4223.5HR0.85(95%CI0.75-0.96),p=0.011

AdjustedHR0.85,p=0.010483(37.9%)538(42.3%)%CHARM-Added:Primaryoutcome

CCHARM-Preserved:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation0123yearsNumberatriskCandesartan 1514 1458 1377 833 182Placebo 1509 1441 1359 824 1953.50102030PlaceboCandesartan51525HR0.89(95%CI0.77-1.03),p=0.118

AdjustedHR0.86,p=0.051

%366(24.3%)333(22.0%)CHARM-Preserved:PrimaryoutcoCHARM-Overall

All-causedeath0123yearsNumberatriskCandesartan 3803 3563 3271 2215 761Placebo 3796 3464 3170 2157 7433.50102030PlaceboCandesartan5152535

%HR0.91(95%CI0.83-1.00),p=0.055AdjustedHR0.90,p=0.032945(24.9%)886(23.3%)CHARM-Overall

All-causedeathCHARM-Overall

CVdeathandnon-CVdeath0123years51015202530%0CVdeathNon-CVdeathPlaceboCandesartanPlaceboCandesartanHR0.88(95%CI0.79-0.97),p=0.012

AdjustedHR0.87,p=0.006p=0.453.5NumberatriskCandesartan 3803 3563 3271 2215 761Placebo 3796 3464 3170 2157 743CHARM-Overall

CVdeathandnoCHARM-Overall

CVdeathorCHFhosp.0123years01020304050%PlaceboCandesartanHR0.84(95%CI0.77-0.91),p<0.0001

AdjustedHR0.82,p<0.00013.5NumberatriskCandesartan 3803 3563 3271 2215 761Placebo 3796 3464 3170 2157 7431310(34.5%)1150(30.2%)CHARM-Overall

CVdeathorCHFCHARMLVEF40%

(AlternativeandAdded)All-causedeath 0.88 0.79-0.98 0.018CVdeath 0.84 0.75-0.95 0.005 HR CI p-valueCHARMLVEF40%

(AlternativeCHARM-Overall

Developmentofnewdiabetes163(6) 202(7) 0.78 0.020

(0.64-0.96)Numberofcases(%) HR p-valueCandesartan Placebo (CI)

n=2715 n=2721 CHARM-Overall

DevelopmentofEPHESUS研究神经体液和生存率作用研究新型选择性醛固酮受体拮抗剂Eplerenone(依普利酮)在ACEI、ARB、β受体阻滞剂、地高辛、利尿剂基础上加用依普利酮（每日25-50mg）入选急性心梗伴左室功能不全的患者（EF<40%）EPHESUS研究神经体液和生存率作用研究EPHESUS研究结论无论是否应用ACEI或β-受体阻滞剂，依普利酮均显示了良好的治疗益处

总死亡率15％（P=0.008）心性死亡或住院率17%（P=0.002）EPHESUS研究结论无论是否应用ACEI或β-受体阻滞剂其他新的进展细胞移植治疗自体细胞移植再同步化治疗MIRACL研究COMPANION研究其他新的进展细胞移植治疗目前临床应用ACEI或β受体阻滞剂的不足之处：●确诊为CHF

的患者，不足一半的病人使用了ACEI和/或β-B●剂量不足，只是临床试验中靶剂量的

25-50%

目前临床应用ACEI或β受体当今医生面临的两大任务

探索新知识注重将其转化为临床实践

Todiscovernewknowledgeandtransferittoclinicalpracticeandtothecommunity

2002美国心脏病学会主席Robert

Ronow

当今医生面临的两大任务探索新知识2002美国心脏病总结

促使临床医生尽最大可能遵循指南

将临床试验的证据付诸于实践是减少CHF造成的巨大损失的最好的机会总结循证医学与心衰治疗决策的演变－回顾与展望循证医学与心衰治疗决策的演变

充血性心衰（CHF）增加的原因

------人口老龄化

------AMI的存活率增加

------心衰患者寿命的延长循证医学与心衰治疗课件50年来CHF的变迁

50年代2000年病因高血压缺血性心脏病瓣膜病增加

机制心脏负荷过重神经体液的激活基因表达异常50年来CHF的变迁50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：

50年代60、70年代心肌损伤

心功能

代偿慢性加重

交感兴奋50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：

----2000年心肌损伤心功能急性期慢性期

（代偿）

（心脏重塑）

刺激SNSRASANP

炎症活性细胞因子分泌50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：50年来CHF的变迁

50年代初—60年代后期强心剂与利尿剂

60年代后期—70年代末血管扩张剂

---发现心衰伴NE

、交感活性、RAS过度激活

80年代后期—90年代ACEI、ß-阻滞剂

90年代以后ARB

醛固酮拮抗剂？CHF药物治疗策略的改变50年来CHF的变迁50年代初—60年代后期

心力衰竭一般药物治疗

●利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和死亡率●强心药：降低总住院率，提高生活质量； 但不降低死亡率●ACEI：改善症状，减少住院率，提高生活 质量和生存率尚无证据降低其心性猝死的危险性●硝酸酯类与利尿剂合用：适于对ACEI不能 耐受者心力衰竭一般药物治疗

心力衰竭的利尿剂治疗利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有效刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展对死亡率的作用尚不清楚心力衰竭的利尿剂治疗利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有强心甙研究组试验（DIG)老药终于有了随机分组试验的研究报告对死亡率呈中型作用降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率对收缩功能正常的患者使用安全毒性低不增加室性心律失常地高辛在心力衰竭中的应用强心甙研究组试验（DIG)老药终于有了随机分组试验的研究报告心力衰竭的治疗新策略

●阻断心肌细胞的异常生长和重建●阻断肾上腺素能神经系统

●阻断神经激素的过度激活心力衰竭的治疗新策略去甲肾上腺素血管紧张素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心律失常,重构,及纤维化

血管紧张素系统和交感神经系统对心脏的影响去甲肾上腺素血管紧张素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心BiologicalactionsofangiotensinIICHFReninsecretionAngiotensinISodiumretentionDirectvasoconstrictionAldosteronesynthesisACEAngiotensinII+++++++BiologicalactionsofangiotenACEI的研究和发展

---心血管疾病治疗领域的一个传奇故事80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率90年代,进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64ACEI的研究和发展

---心血管疾病治疗领域的一个传奇故事

ACEI改善CHF症状/体征

试验名称 药物例数时间卡托普利（开博通）多中心研究开博通/安慰剂9212周卡托普利-地高辛多中心研究开博通/地高辛1646月福辛普利（蒙诺）多中心研究蒙诺/安慰剂 241 6月福辛普利疗效/安全性研究（FEST）蒙诺/安慰剂 30812周

福辛普利/依那普利多中心研究蒙诺/依那普利25412月循证历程,步步坚实ACEI改善CHF症状/体征循证历程,步步坚实

ACEI改善CHF生存率试验名称 药物 例数时间北欧依那普利生存协作研究依那普利/安慰剂 253 平均188天（CONSENSUS-I） 左室功能异常研究治疗试验依那普利/安慰剂25641月（SOLVD-T） 血管扩张剂心力衰竭试验依那普利/氢氯噻嗪/8045年（V-HeFTII） 硝酸异山梨酯 急性梗死雷米普利疗效研究雷米普利／安慰剂200615月（AIRE）循证历程,步步坚实ACEI改善CHF生存率循证历程,步步坚实

ACEI治疗无症状的左室功能异常试验名称 药物 例数 时间生存与心室扩大试验开博通/安慰剂 2231 3.5年（SAVE）左室功能异常研究预防试验依那普利/安慰剂 4228 37月（SOLVD-P）群多普利心脏评价 群多普利/安慰剂 1749 24-50月（TRACE）循证历程,步步坚实ACEI治疗无症状的左室功能异常循证历程,步步坚实ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者试验名称 药物 例数 时间开博通预防研究 开博通/传统治疗 108006年(CAPPP)心脏预后预防评估研究 雷米普利/安慰剂 9297 5年(HOPE)福辛普利氨氯地平心 蒙诺/氨氯地平 380 2.5-3.5年血管事件研究(FACET)循证历程,步步坚实ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者循证历程,步步CAPPP10800HOPE9217FACET380SAVE2231SOLVD-P4228TRACE1749FEST308CONSENSUS-1253SOLVD-T2569AIRE2006改善CHF症状CHF生存率无症状的LVD无LVD的高危CVDACEI

在心衰中的大型临床研究CAPPPHOPEFACETSAVESOLVD-PTRACEGISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率10098969492071421283542累积生存率（%）心梗后时间(天)对照赖诺普利P=0.03

GruppoItalianoperloStudiodellaSopravvinenzanell’InfartoMiocardico.Lancet1994;343:1115-22入选患者：24小时内收治CCU的心肌梗死患者治疗药物：分别接受赖诺普利、硝酸酯类制剂(经皮GTN)、赖诺普利联合硝酸酯类制剂以及不使用试验用药GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率1000荟萃分析:早期用药的益处:1000人中

可多挽救5人的生命.1.08.06.04.02.000 5 10 15 20 25 30死亡概率ACE-I对照对照:3740/49269(7.59%)ACEI:3501/49214(7.11%)生存率提高0.48%P=0.004天汇总4项研究,98,496例心梗患者,在发病0-36小时内用药(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1)Circulation1998;97:2202-12荟萃分析:早期用药的益处:1000人中

可多挽救5人的生ACEI与心肌梗塞总结心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存率ACEI给药越晚则益处越少无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从ACEI中获得的益处最多ACEI与心肌梗塞总结心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存ACEI临床益处的机制(总结)抑制RAS预防内皮细胞功能不全延缓动脉粥样硬化改善血流动力学减缓左室重构降低内皮素水平减少心梗后猝死的发生阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤缩小心梗面积ACEI临床益处的机制(总结)抑制RASACE抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础●减轻神经体液的过度激活●改善血流动力学

—降低血压（后负荷）

—降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷）●减轻或防止左心室扩大（重塑）ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的●减轻神经体液的过度激活临床试验结果39个应用ACEⅠ试验8308例心力衰竭，1361例死亡LVEF＜45%死亡危险性下降24%（95%可信限13%～33%）亚组分析：延缓心室重塑、防止心室扩大ACEⅠ是心力衰竭治疗的基石和首选药临床试验结果39个应用ACEⅠ试验

ACEIINCHF

WHO? WHEN?HOWMUCH?HOWLONG?

ACEIINCHF★Captopril-Digoxin

300Ⅱ-ⅢCaptopril150mg/d运动耐量↑

Multicenter

急诊住院次数↓★SOLVD2569Ⅱ-Ⅲenalapril20-40mg/d总死亡↓26%★V-HFTⅡ804Ⅱ-Ⅲenalapril20mg/d总死亡↓28%

★CONSENSUS253Ⅳenalapril40mg/d总死亡↓27%

★AIRE2006Ⅱ-Ⅳramipril5-10mg/d总死亡↓27%A