结肠癌的围手术期化疗医学培训课件

结肠癌的围手术期化疗医学结肠癌的围手术期化疗医学1（优选）结肠癌的围手术期化疗医学（优选）结肠癌的围手术期化疗医学2仅供医药卫生专业人士参考GLOBOCAN2012万人仅供医药卫生专业人士参考GLOBOCAN2012万人3中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）排名发病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４结直肠癌结直肠癌5肝癌食管癌乡村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌结直肠癌AnnTranslMed2014;2(7):61.中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）排名发病率死亡率城市1肺癌4全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势1.GLOBOCAN2012;2.2006年WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):39；2007年WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):18；2008年WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171−180；2009年WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;1021；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):26572671.发达国家死亡率的下降可能得益于3早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）发达国家1中国2全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势1.GLOBO5结肠癌辅助化疗的发展

推动结肠癌治疗的进步5FU/LV优于5FU/lev，Lev不是必须5FU/LV6个月不劣于12个月LV高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似19601990199820012002开始探索肠癌辅助化疗的临床应用辅助化疗进入5-FU时代术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4辅助化疗进入后5-FU时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.结肠癌辅助化疗的发展

推动结肠癌治疗的进步5FU/LV优于6提纲结肠癌辅助化疗的指证什么病人需要辅助化疗规范的辅助化疗方案有那些5FU与卡培他滨的比较研究卡培他滨的优势辅助化疗中需要关注的几个问题II期肠癌的化疗错配修复表型的肿瘤老年人化疗辅助化疗开始的时间辅助化疗应该持续多久提纲结肠癌辅助化疗的指证7什么病人需要辅助化疗为什么需要化疗？化疗的好处有多少？什么病人需要辅助化疗89结肠癌的规范化治疗临床病理分期适用分期系统UICC/AJCCTNM分类法（2010年第七版）T分期Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构N分期Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有13枚区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.20149结肠癌的规范化治疗临床病理分期适用分期系统UICC/92022/12/1610结肠癌的规范化治疗临床病理分期M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期期别TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.20142022/12/1410结肠癌的规范化治疗临床病理分期M分期10结直肠癌的病理分期T1N0M0T2N0M0T3N0M0T4N0M0T3N+M0T4N+M0I期II期III期结直肠癌的病理分期T1N0M0T2N0M0T3N0M0T3N11结肠癌辅助化疗的指征Ⅰ期结肠癌（T12N0M0)Ⅰ期结肠癌的90－95％的5年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗副作用以及费用一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的结肠癌辅助化疗的指征12结肠癌辅助化疗的指征Ⅱ期结肠癌（T34bN0M0)低危II期复发转移风险低，5年生存率高（>68%）除非有以下高危因素外，不推荐辅助化疗组织学分化差（Ⅲ/Ⅳ级）T4脉管淋巴管（+）术前肠梗阻/肠穿孔淋巴结检出数＜12枚结肠癌辅助化疗的指征Ⅱ期结肠癌（T34bN0M0)13结肠癌辅助化疗的指征高位II期大肠癌III期大肠癌结肠癌辅助化疗的指征高位II期大肠癌14什么病人需要辅助化疗为什么需要化疗？化疗的好处有多少？什么病人需要辅助化疗15AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.避免中心静脉置管的并发症NEnglJMed.2009年WChen,etal.ESMO/ECCO2009Saltzetal.19605FU被应用于CRC辅助化疗2007年WChen,etal.数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）JClinOncol.JClinOncol1998;16:295-300.开始探索肠癌辅助化疗的临床应用全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势2015年：大肠癌患者确诊时年龄≤70岁或年龄＞70岁但符合Bethesda指南的患者应考虑Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）SEER：医疗保险数据库NYSCR：纽约州癌症登記NCCN：美国国家综合癌症网络ITTpopulation5FU/LV优于5FU/lev，Lev不是必须仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南卡培他滨作为优选单药*Medianobservationtime:57.1612345067801.00.8123450678ACCENT20,898患者汇集分析显示

辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存II期III期随访(年)仅手术：66.8%手术+FU为基础的化疗：72.2%仅手术：42.7%手术+FU为基础的化疗：53.0%∆=5.4%

p=0.026∆=10.3%

p<0.00018年OS8年OSSargentetal.JCO2009;27:872-877.01.00.8AnnalsofOncology2013;24(S16结肠癌的辅助化疗的发展史19605FU被应用于CRC辅助化疗19905FU/LEV>单独外科治疗19945FU/LV>单独外科治疗19955FU/LV>5FU/LEV1998辅助化疗6月=12月90年代的研究确立了5FU/CF标准治疗地位结肠癌的辅助化疗的发展史19605FU被应用于CR17辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂

Mosaic研究辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂

Mosaic研究18仅供医药卫生专业人士参考NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂DFS1.000123456时间（年）DFS1.00时间（年）024681.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.2000年后的一系列研究证明了奥沙利铂的价值仅供医药卫生专业人士参考NEJM2004MOSAICNSA19仅供医药卫生专业人士参考辅助（联合）化疗奥沙利铂+卡培他滨/5FuFOLFOX4LV5FU2Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2492R0切除术后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)Ⅲ例结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA3RRR仅供医药卫生专业人士参考辅助（联合）化疗奥沙利铂+卡培他滨/2021奥沙利铂联合方案在

辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，仅保留mFOLFOX6推荐FOLFOX1类优选，FLOX1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案

CapeOX上升为1类推荐;

FOLFOX仍然是1类优选更改辅助化疗方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:同为1类且优选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年开始至今21奥沙利铂联合方案在

辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/21“规范的”辅助化疗方案有那些结肠癌的围手术期化疗医学培训课件22结直肠癌辅助化疗药物选择Andre´，JCO2009VanCutsem，JCO2009MOSAIC研究（LV5FU2

±奥沙利铂）PETACC-3研究（LV5FU2±伊立替康）结直肠癌辅助化疗药物选择Andre´，JCO2009Van2324仅供医药卫生专业人士参考Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未报道NCCN指南:“不”推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐试验DFS

HRDFS∆(%)

pOS

HROS∆

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.6924仅供医药卫生专业人士参考Saltzetal.JCO24规范的辅助化疗方案联合化疗FOLFOXXELOX（CAPOX）单药化疗5FU/卡培他滨/S1？规范的辅助化疗方案联合化疗255FU与卡培他滨的比较研究卡培他滨≈或≧5FU卡培他滨的优势5FU与卡培他滨的比较研究26XACT多元分析:

X单药较5FU/LV生存获益更优Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基线CEA（低于vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203XACT多元分析:

X单药较5FU/LV生存获益更优T27N016968DFS:

XELOX获益并增加XELOX

5-FU/LV

1.00.00.2.400.60.80123456YearsITTpopulationΔ

at4years:6.1%Δat5years:6.3%Δat3years:4.5%70.9%

68.4%3-year

DFS66.5%

62.3%4-year

DFS5-year

DFS59.8%66.1%N016968DFS:

XELOX获益并增加XELOX28BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.SEER：医疗保险数据库NYSCR：纽约州癌症登記NCCN：美国国家综合癌症网络n=3,351(15%>70岁)AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.化疗所获的生存率改善极小II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗2012年一项回顾性分析探讨

75岁以上老年人辅助化疗获益情况仅供医药卫生专业人士参考辅助治疗在术后12周开始，死亡率升高25%。基于X-ACT最终结果，删除以上表述结直肠癌辅助化疗药物选择JCO2009;ITTpopulation“规范的”辅助化疗方案有那些ChinJCancerRes2012;24(1):18；NCCN指南:“不”推荐伊立替康用于术后辅助治疗Ⅱ期辅助化疗的风险评估

MMR（DNA错配修复基因）检测RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)除非有以下高危因素外，不推荐辅助化疗ITTpopulation全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势1.00.60.81.

Andréetal.JCO200912345678交叉比较OSMOSAICvsXELOXAYearsXELOX(n=944)FOLFOX4(n=672)–5-yrOS6-yrOS72.9%77.6%NO16968(XELOXA)*MOSAIC1**–*Medianobservationtime:57.0months**Medianfollow-up:81.9monthsITTpopulation0.40BritishJoumalofCancer1998;29静脉输注5FU和卡培他滨

是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗单药1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.静脉输注5FU和卡培他滨

是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗30卡培他滨的优势用药方便，顺应性好老年人耐受性好卡培他滨的优势31有效DFS和OS都优于快速静推5FU方案交叉对比试验显示与5FU持续泵入方案疗效相当安全性优于快速静推5FU方案应用灵活和成本效益比高避免中心静脉置管的并发症降低住院治疗时间和费用增加患者的自由度有效32专业资料,仅供医药卫生专业人士参考Patient'sselfreportedadherencetocapecitabineoncapecitabineplusoxaliplatinasadjuvanttherapyforcoloncancer.

KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.在卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)进行辅助治疗的结肠癌患者中患者自我报告的卡培他滨依从性专业资料,仅供医药卫生专业人士参考Patient'ssel33专业资料,仅供医药卫生专业人士参考XELOX辅助治疗中卡培他滨的依从率卡培他滨的中位相对剂量强度为76.7%KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.10090095.496.597.697.998.597.698.198.3卡培他滨依从率(%)第1周期N=139第2周期N=136第3周期N=132第4周期N=129第5周期N=125第6周期N=125第7周期N=124第8周期N=121专业资料,仅供医药卫生专业人士参考XELOX辅助治疗中卡培他34专业资料,仅供医药卫生专业人士参考依从性与年龄的相关性KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.卡培他滨依从率与患者年龄之间没有明显的相关性(P=0.850，Fisher's确切检验)年龄分类中位依从率P值依从(≥90%)不依从(<90%)n%n%≤503594.525.40.85051-603288.8411.161-704990.759.271-801191.618.3专业资料,仅供医药卫生专业人士参考依从性与年龄的相关性Kaw35专业资料,仅供医药卫生专业人士参考降低卡培他滨依从性的因素KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.其他3.2%(22)腹泻34.7%(240)20.3%恶心/呕吐(140)10.7%周围神经毒性(74）10.6%剂量缺失(73)发热9.3%(64)手足综合征2.9%(20)脑膜炎2.5%(17)上腹部不适2.2%(15)PD2.0%(14)便血1.7%(12)专业资料,仅供医药卫生专业人士参考降低卡培他滨依从性的因素K36辅助化疗中需要关注的几个问题II期肠癌联合化疗是否获益微卫星不稳定（错配修复表型）的肿瘤老年人化疗辅助化疗开始的时间辅助化疗应该给多久辅助化疗中需要关注的几个问题37382012年MOSAIC试验公布最终结果

II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%∆=7.7%∆=8.0%∆=1.7%高危Ⅱ期的生存结果NCCN指南对Ⅱ期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。382012年MOSAIC试验公布最终结果

II期肠癌患者38NCCN指南对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类±奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2006年2009年2013开始至今NCCN指南对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/39仅供医药卫生专业人士参考辅助化疗中需要关注的几个问题仅供医药卫生专业人士参考T1 肿瘤侵犯黏膜下层（优选）结肠癌的围手术期化疗医学推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂

Mosaic研究AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.仅供医药卫生专业人士参考伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐（优选）结肠癌的围手术期化疗医学手术+FU为基础的化疗：53.2008年WChen,etal.NCCN指南:“不”推荐伊立替康用于术后辅助治疗2015年：大肠癌患者确诊时年龄≤70岁或年龄＞70岁但符合Bethesda指南的患者应考虑Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）5%62.5FU/卡培他滨/S1？Sanoff,etal.40ESMO指南推荐与NCCN不尽相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）*复发的高危因素包括：，送检淋巴结<12枚，组织学低分化，淋巴管/血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）仅供医药卫生专业人士参考40ESMO指南推荐与NCCN不尽相40仅供医药卫生专业人士参考2005年5-FU/LV（1类证据）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2006年基于铂类联合的研究，Ⅲ期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2010年至今保留RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案(deGramont)仅供医药卫生专业人士参考2005年氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐41仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2011年及以前：卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推2012年至今：基于X-ACT最终结果，删除以上表述仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更4243仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南卡培他滨作为优选单药静脉输注和口服5-FU相较于推注应作为优选口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选在特殊情况下，卡培他滨与5-FU/LV输注可相互替换。卡培他滨疗效确切，毒性可控，花费可能更少AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.43仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南卡培他滨作为优选单药4344MSIH（微卫星高度不稳定）的

II期患者没有从5FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微卫星不稳定）：5-FU无获益MSS（微卫星稳定）：5-FU能获益44MSIH（微卫星高度不稳定）的

II期患者没有从5FU的44Ⅱ期辅助化疗的风险评估

MMR（DNA错配修复基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：<50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR2015年：大肠癌患者确诊时年龄≤70岁或年龄＞70岁但符合Bethesda指南的患者应考虑Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）II期病人均应检测MMRⅡ期辅助化疗的风险评估

MMR（DNA错配修复基因）检测204546仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南MMR的疗效预测价值不明在做治疗决策时，MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.46仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南MMR的疗效预测价值46老年患者同样能从辅助化疗中获益7个试验汇集分析，结果：年龄与疗效间无明显关系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70岁)5-FU+Lev/LVvs单纯手术年龄≤70岁年龄>70岁无复发生存率（%）无复发生存率（%）老年患者同样能从辅助化疗中获益7个试验汇集分析，结果：年龄与47仅供医药卫生专业人士参考2012年一项回顾性分析探讨

75岁以上老年人辅助化疗获益情况一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）共有2004〜2007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四个大型随访数据库病例：the

SEER

program

cancer

registry

(SEER-Medicare)the

New

York

State

Cancer

Registry(NYSCR)the

National

Comprehensive

Cancer

Network

(NCCN)

Outcomes

Databasethe

Cancer

Care

Outcomes

Research

&

Surveillance

Consortium(CanCORS)仅供医药卫生专业人士参考2012年一项回顾性分析探讨

75岁484975岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER：配对OSn=4226NYSCR：配对OSn=998NCCN：未配对OSn=144术后时间（月），+30天HR95%CI0.840.69-1.04HR95%CI0.820.51-1.33HR95%CI1.250.43-3.68SEER：医疗保险数据库NYSCR：纽约州癌症登記NCCN：美国国家综合癌症网络4975岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sano492022/12/1650MOSAIC最终结果≥70岁者奥沙利铂无生存获益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.6632022/12/1450MOSAIC最终结果≥70岁者奥沙利50仅供医药卫生专业人士参考XACT研究老年人分析

卡培他滨在老年患者中有生存获益更优的趋势Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%仅供医药卫生专业人士参考XACT研究老年人分析

卡培他滨在老51

NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）

NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015

NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用70岁以上52ESMO同样对

老年人使用奥沙利铂联合方案持谨慎态度AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.70岁以上老年人：化疗安全性与较年轻患者类似辅助化疗疗效与普通人群类似研究结果证实老年人无法从含奥沙利铂联合方案中获益ESMO同样对

老年人使用奥沙利铂联合方案持谨慎态度Anna53辅助化疗开始时间荟萃分析（2010ASCOGI364）

纳入9项研究，14357例结直肠癌（CRC）结果辅助治疗在术后8周开始，死亡率升高12%辅助治疗在术后12周开始，死亡率升高25%。CRC患者辅助治疗开始时间每延迟4周，患者死亡危险约升高12%应采取必要措施，尽可能缩短CRC患者术后辅助治疗的开始时间。辅助化疗开始时间荟萃分析（2010ASCOGI364）

541998年NCCTG和NCI的大型研究

奠定肠癌6个月辅助化疗的基础1.AiZheng.

2009;28(7):743-8;2.MichaelJ,etal.JClinOncol1998;16:295-300.123450010060402080生存（%）随机后时间（月）1998年以前：肠癌术后辅助化疗的持续时间为1年1；1998年：NCCTG和NCI两大组织评估了术后6个月和12个月辅助化疗时间的有效性，结果显示12个月的辅助化疗并不优于6个月（左图）2一项前瞻性随机对照研究，研究有2个目的，一是评估高危结肠癌患者5-FU联合左旋咪唑和叶酸术后辅助化疗的疗效，二为对比6个月化疗和12个月化疗的疗效。n=891。1998年NCCTG和NCI的大型研究

奠定肠癌6个月辅助化55结肠癌的围手术期化疗医学结肠癌的围手术期化疗医学56（优选）结肠癌的围手术期化疗医学（优选）结肠癌的围手术期化疗医学57仅供医药卫生专业人士参考GLOBOCAN2012万人仅供医药卫生专业人士参考GLOBOCAN2012万人58中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）排名发病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４结直肠癌结直肠癌5肝癌食管癌乡村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌结直肠癌AnnTranslMed2014;2(7):61.中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）排名发病率死亡率城市1肺癌59全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势1.GLOBOCAN2012;2.2006年WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):39；2007年WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):18；2008年WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171−180；2009年WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;1021；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):26572671.发达国家死亡率的下降可能得益于3早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）发达国家1中国2全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势1.GLOBO60结肠癌辅助化疗的发展

推动结肠癌治疗的进步5FU/LV优于5FU/lev，Lev不是必须5FU/LV6个月不劣于12个月LV高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似19601990199820012002开始探索肠癌辅助化疗的临床应用辅助化疗进入5-FU时代术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4辅助化疗进入后5-FU时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.结肠癌辅助化疗的发展

推动结肠癌治疗的进步5FU/LV优于61提纲结肠癌辅助化疗的指证什么病人需要辅助化疗规范的辅助化疗方案有那些5FU与卡培他滨的比较研究卡培他滨的优势辅助化疗中需要关注的几个问题II期肠癌的化疗错配修复表型的肿瘤老年人化疗辅助化疗开始的时间辅助化疗应该持续多久提纲结肠癌辅助化疗的指证62什么病人需要辅助化疗为什么需要化疗？化疗的好处有多少？什么病人需要辅助化疗6364结肠癌的规范化治疗临床病理分期适用分期系统UICC/AJCCTNM分类法（2010年第七版）T分期Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构N分期Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有13枚区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.20149结肠癌的规范化治疗临床病理分期适用分期系统UICC/642022/12/1665结肠癌的规范化治疗临床病理分期M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期期别TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.20142022/12/1410结肠癌的规范化治疗临床病理分期M分期65结直肠癌的病理分期T1N0M0T2N0M0T3N0M0T4N0M0T3N+M0T4N+M0I期II期III期结直肠癌的病理分期T1N0M0T2N0M0T3N0M0T3N66结肠癌辅助化疗的指征Ⅰ期结肠癌（T12N0M0)Ⅰ期结肠癌的90－95％的5年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗副作用以及费用一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的结肠癌辅助化疗的指征67结肠癌辅助化疗的指征Ⅱ期结肠癌（T34bN0M0)低危II期复发转移风险低，5年生存率高（>68%）除非有以下高危因素外，不推荐辅助化疗组织学分化差（Ⅲ/Ⅳ级）T4脉管淋巴管（+）术前肠梗阻/肠穿孔淋巴结检出数＜12枚结肠癌辅助化疗的指征Ⅱ期结肠癌（T34bN0M0)68结肠癌辅助化疗的指征高位II期大肠癌III期大肠癌结肠癌辅助化疗的指征高位II期大肠癌69什么病人需要辅助化疗为什么需要化疗？化疗的好处有多少？什么病人需要辅助化疗70AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.避免中心静脉置管的并发症NEnglJMed.2009年WChen,etal.ESMO/ECCO2009Saltzetal.19605FU被应用于CRC辅助化疗2007年WChen,etal.数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）JClinOncol.JClinOncol1998;16:295-300.开始探索肠癌辅助化疗的临床应用全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势2015年：大肠癌患者确诊时年龄≤70岁或年龄＞70岁但符合Bethesda指南的患者应考虑Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）SEER：医疗保险数据库NYSCR：纽约州癌症登記NCCN：美国国家综合癌症网络ITTpopulation5FU/LV优于5FU/lev，Lev不是必须仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南卡培他滨作为优选单药*Medianobservationtime:57.7112345067801.00.8123450678ACCENT20,898患者汇集分析显示

辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存II期III期随访(年)仅手术：66.8%手术+FU为基础的化疗：72.2%仅手术：42.7%手术+FU为基础的化疗：53.0%∆=5.4%

p=0.026∆=10.3%

p<0.00018年OS8年OSSargentetal.JCO2009;27:872-877.01.00.8AnnalsofOncology2013;24(S71结肠癌的辅助化疗的发展史19605FU被应用于CRC辅助化疗19905FU/LEV>单独外科治疗19945FU/LV>单独外科治疗19955FU/LV>5FU/LEV1998辅助化疗6月=12月90年代的研究确立了5FU/CF标准治疗地位结肠癌的辅助化疗的发展史19605FU被应用于CR72辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂

Mosaic研究辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂

Mosaic研究73仅供医药卫生专业人士参考NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂DFS1.000123456时间（年）DFS1.00时间（年）024681.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.2000年后的一系列研究证明了奥沙利铂的价值仅供医药卫生专业人士参考NEJM2004MOSAICNSA74仅供医药卫生专业人士参考辅助（联合）化疗奥沙利铂+卡培他滨/5FuFOLFOX4LV5FU2Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2492R0切除术后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)Ⅲ例结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA3RRR仅供医药卫生专业人士参考辅助（联合）化疗奥沙利铂+卡培他滨/7576奥沙利铂联合方案在

辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，仅保留mFOLFOX6推荐FOLFOX1类优选，FLOX1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案

CapeOX上升为1类推荐;

FOLFOX仍然是1类优选更改辅助化疗方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:同为1类且优选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年开始至今21奥沙利铂联合方案在

辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/76“规范的”辅助化疗方案有那些结肠癌的围手术期化疗医学培训课件77结直肠癌辅助化疗药物选择Andre´，JCO2009VanCutsem，JCO2009MOSAIC研究（LV5FU2

±奥沙利铂）PETACC-3研究（LV5FU2±伊立替康）结直肠癌辅助化疗药物选择Andre´，JCO2009Van7879仅供医药卫生专业人士参考Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未报道NCCN指南:“不”推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐试验DFS

HRDFS∆(%)

pOS

HROS∆

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.6924仅供医药卫生专业人士参考Saltzetal.JCO79规范的辅助化疗方案联合化疗FOLFOXXELOX（CAPOX）单药化疗5FU/卡培他滨/S1？规范的辅助化疗方案联合化疗805FU与卡培他滨的比较研究卡培他滨≈或≧5FU卡培他滨的优势5FU与卡培他滨的比较研究81XACT多元分析:

X单药较5FU/LV生存获益更优Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基线CEA（低于vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203XACT多元分析:

X单药较5FU/LV生存获益更优T82N016968DFS:

XELOX获益并增加XELOX

5-FU/LV

1.00.00.2.400.60.80123456YearsITTpopulationΔ

at4years:6.1%Δat5years:6.3%Δat3years:4.5%70.9%

68.4%3-year

DFS66.5%

62.3%4-year

DFS5-year

DFS59.8%66.1%N016968DFS:

XELOX获益并增加XELOX83BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.SEER：医疗保险数据库NYSCR：纽约州癌症登記NCCN：美国国家综合癌症网络n=3,351(15%>70岁)AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.化疗所获的生存率改善极小II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗2012年一项回顾性分析探讨

75岁以上老年人辅助化疗获益情况仅供医药卫生专业人士参考辅助治疗在术后12周开始，死亡率升高25%。基于X-ACT最终结果，删除以上表述结直肠癌辅助化疗药物选择JCO2009;ITTpopulation“规范的”辅助化疗方案有那些ChinJCancerRes2012;24(1):18；NCCN指南:“不”推荐伊立替康用于术后辅助治疗Ⅱ期辅助化疗的风险评估

MMR（DNA错配修复基因）检测RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)除非有以下高危因素外，不推荐辅助化疗ITTpopulation全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势1.00.60.81.

Andréetal.JCO200912345678交叉比较OSMOSAICvsXELOXAYearsXELOX(n=944)FOLFOX4(n=672)–5-yrOS6-yrOS72.9%77.6%NO16968(XELOXA)*MOSAIC1**–*Medianobservationtime:57.0months**Medianfollow-up:81.9monthsITTpopulation0.40BritishJoumalofCancer1998;84静脉输注5FU和卡培他滨

是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗单药1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.静脉输注5FU和卡培他滨

是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗85卡培他滨的优势用药方便，顺应性好老年人耐受性好卡培他滨的优势86有效DFS和OS都优于快速静推5FU方案交叉对比试验显示与5FU持续泵入方案疗效相当安全性优于快速静推5FU方案应用灵活和成本效益比高避免中心静脉置管的并发症降低住院治疗时间和费用增加患者的自由度有效87专业资料,仅供医药卫生专业人士参考Patient'sselfreportedadherencetocapecitabineoncapecitabineplusoxaliplatinasadjuvanttherapyforcoloncancer.

KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.在卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)进行辅助治疗的结肠癌患者中患者自我报告的卡培他滨依从性专业资料,仅供医药卫生专业人士参考Patient'ssel88专业资料,仅供医药卫生专业人士参考XELOX辅助治疗中卡培他滨的依从率卡培他滨的中位相对剂量强度为76.7%KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.10090095.496.597.697.998.597.698.198.3卡培他滨依从率(%)第1周期N=139第2周期N=136第3周期N=132第4周期N=129第5周期N=125第6周期N=125第7周期N=124第8周期N=121专业资料,仅供医药卫生专业人士参考XELOX辅助治疗中卡培他89专业资料,仅供医药卫生专业人士参考依从性与年龄的相关性KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.卡培他滨依从率与患者年龄之间没有明显的相关性(P=0.850，Fisher's确切检验)年龄分类中位依从率P值依从(≥90%)不依从(<90%)n%n%≤503594.525.40.85051-603288.8411.161-704990.759.271-801191.618.3专业资料,仅供医药卫生专业人士参考依从性与年龄的相关性Kaw90专业资料,仅供医药卫生专业人士参考降低卡培他滨依从性的因素KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.其他3.2%(22)腹泻34.7%(240)20.3%恶心/呕吐(140)10.7%周围神经毒性(74）10.6%剂量缺失(73)发热9.3%(64)手足综合征2.9%(20)脑膜炎2.5%(17)上腹部不适2.2%(15)PD2.0%(14)便血1.7%(12)专业资料,仅供医药卫生专业人士参考降低卡培他滨依从性的因素K91辅助化疗中需要关注的几个问题II期肠癌联合化疗是否获益微卫星不稳定（错配修复表型）的肿瘤老年人化疗辅助化疗开始的时间辅助化疗应该给多久辅助化疗中需要关注的几个问题92932012年MOSAIC试验公布最终结果

II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%∆=7.7%∆=8.0%∆=1.7%高危Ⅱ期的生存结果NCCN指南对Ⅱ期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。382012年MOSAIC试验公布最终结果

II期肠癌患者93NCCN指南对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类±奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2006年2009年2013开始至今NCCN指南对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/94仅供医药卫生专业人士参考辅助化疗中需要关注的几个问题仅供医药卫生专业人士参考T1 肿瘤侵犯黏膜下层（优选）结肠癌的围手术期化疗医学推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX辅助化疗5FU基础上+奥沙利铂

Mosaic研究AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.仅供医药卫生专业人士参考伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐（优选）结肠癌的围手术期化疗医学手术+FU为基础的化疗：53.2008年WChen,etal.NCCN指南:“不”推荐伊立替康用于术后辅助治疗2015年：大肠癌患者确诊时年龄≤70岁或年龄＞70岁但符合Bethesda指南的患者应考虑Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）5%62.5FU/卡培他滨/S1？Sanoff,etal.95ESMO指南推荐与NCCN不尽相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）*复发的高危因素包括：，送检淋巴结<12枚，组织学低分化，淋巴管/血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）仅供医药卫生专业人士参考40ESMO指南推荐与NCCN不尽相95仅供医药卫生专业人士参考2005年5-FU/LV（1类证据）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2006年基于铂类联合的研究，Ⅲ期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2010年至今保留RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案(deGramont)仅供医药卫生专业人士参考2005年氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐96仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2011年及以前：卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推2012年至今：基于X-ACT最终结果，删除以上表述仅供医药卫生专业人士参考卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更9798仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南卡培他滨作为优选单药静脉输注和口服5-FU相较于推注应作为优选口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选在特殊情况下，卡培他滨与5-FU/LV输注可相互替换。卡培他滨疗效确切，毒性可控，花费可能更少AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.43仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南卡培他滨作为优选单药9899MSIH（微卫星高度不稳定）的

II期患者没有从5FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微卫星不稳定）：5-FU无获益MSS（微卫星稳定）：5-FU能获益44MSIH（微卫星高度不稳定）的

II期患者没有从5FU的99Ⅱ期辅助化疗的风险评估

MMR（DNA错配修复基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：<50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR2015年：大肠癌患者确诊时年龄≤70岁或年龄＞70岁但符