参芪肝康胶囊市场定位说明

参芪肝康胶囊市场定位说明说明：参芪肝康胶囊市场原先定位应为急性肝病，慢性肝病（乙型肝炎，肝硬化，原发性肝癌等）的保肝治疗，由于时间关系，只将其应用于乙型肝炎联合核苷类抗病毒治疗的原因进行一简单的论述。流行病分析目前全世界慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染约有3.5亿人，而我国慢性无症状（HBV）携带者超过1.2亿，占全球总量的1/3.其中约有3000w最终发展成乙型肝炎［1］。如何避免乙型肝炎进一步发展成肝硬化，肝癌等疾病是目前传染病领域最为关注的问题。分析：治疗乙型肝炎药物市场巨大。来自南方所2010年肝病市场数据分析显示，病毒性肝炎按人均治疗费用3500-4000元计算，整个中国肝病用药的市场范围应在800亿元/年。从2000年-2009年统计每年肝病用药增长率都超过10%，2009年市场数据为163.8亿元［2］，其中核苷类药物无可争议占据最大的市场份额。乙型肝炎治疗药物探讨。乙型肝炎治疗目标：ALT(丙氨酸转移酶)恢复正常，HBeAG-HBeAb转换率，HBV-DNA载量降低，肝活检显示肝组织学改善。（一）乙型肝炎治疗药物分类1.抗病毒类药物干扰素类（IFN-α，β，γ），核苷类抗病毒药物（拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定等），其中前三种为常用的核苷类药物。2保肝类药物甘草甜素类，水飞蓟滨，谷胱甘肽，硫普罗宁，各类营养素等3中药类药物叶下珠制剂，苦参类药物4.免疫增强剂胸腺肽，灵芝多糖等。（二）抗乙肝药物分析（1）保肝药用药分析保肝药是具有肝脏保护功能，促进肝细胞再生，增加肝脏解毒功能，提高免疫力的药物。市场上种类繁多，例如水飞蓟滨，谷胱甘肽，中药复方制剂等。保肝药物由于缺乏严谨的循证医学证据，目前存在争议。正方观点认为慢性肝炎稳定期应用保肝药有利于患者预后，反方则认为治疗肝炎首要的是进行抗病毒治疗，保肝药物不能阻止病毒的复制，属于辅助用药［3］。。（另：保肝药物不仅仅是用于于乙型肝炎治疗中，在抗结核治疗，肿瘤化疗保肝中都属于其使用范围，可以思考一下参芪肝康胶囊在这方面的应用合理的证据。）关键词：保肝药物存在争议（2）抗乙肝病毒药物分析。乙肝病毒入侵人体后会产生一些列免疫反应，将乙肝病毒清除体是正常的免疫。但是由于HBV基因特殊的繁殖方式，与肝细胞合为一体等，逃避人体正常的免疫检测。使人体免疫处于不正常状态，出现免疫异常，出现肝细胞“细胞凋亡”不足或过度，出现一系列的症状，如急性乙型肝炎，慢性乙型肝炎等［4］。2007年亚太慢性肝病治疗指南中指出：慢性肝炎近期治疗目的是持续抑制病毒复制，减少肝脏炎症，改善组织学和使丙氨酸转氨酶(ALT)正常以减慢疾病进程。长期治疗目的是预防肝脏疾病进展到肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌，最终延长生存寿命［5］，抗病毒类药物是慢性乙型肝炎治疗的关键。干扰素类药物由于其副作用大且存在诸多的绝对禁忌，使用有一定的局限性。核苷类药物（NA）由于其使用方便，不良反应较小得到了广泛的使用［6］。核苷类药物可以清除HBV病毒的复制但是不能清楚病毒复制模板（cccDNA）,核苷类药物的使用应该是长期甚至终生使用［7］.核苷类药物需要长期使用，存在疗程不固定，停药后容易复发等问题，更重要的是核苷类药物在长期使用的过程中存在耐药性［8］。拉米夫定耐药率1、2、3、4年，分别为24％、42％、53％、70％；阿德福韦酯第1年未见耐药，第2、3、4、5年分别为2％、4％、18％、29％：恩替卡韦对初治病人第1、2、3年耐药变异<1％，但对LAM失败病人用ETV治疗，一年有7％患者出现ETV耐药置换，1％患者出现病毒学反弹，2年累计耐药病毒出现率10％［9］。HBV是逆转录病毒，其基因复制随即配对而缺乏校正功能，病毒在体内变异指数为其他病毒的10倍以上。耐药性会引起轻或重的肝脏炎症或者肝脏坏死，在应用核苷类药物时需随时监控其耐药性，并倡导联合用药，如拉米夫定联合阿德福韦酯，加用干扰素或者胸腺肽等药物。第三届慢性乙型肝炎会议纪要中万谟彬教授指出，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎在2年内虽然能持续维持对病毒的应答性，但其HBeAG/HBe-Ab转换率与单用拉米夫定比较任无显著性差异。成军教授也指出核苷类药物联合用药并不一定能有效提高病毒应答率，反而会加重患者负担［10］。目前国内也有研究表明使用核苷类药物联合增强免疫的药物提高核苷类药物对HBV病毒应答率（有研究指出患者抗HBV免疫越强，对乙型肝炎应答率越高），有学者指出对单方类中药（叶下珠，人参，灵芝）或者复方中药等做进一步的研究，提高核苷类药物对HBV病毒的应答率，防止核苷类药物耐药性的产生。目前已经有相对成熟的技术用于测试HBV变异，可以在体外进行核苷类药物HBV耐药性评价，分为基因型评价和表型评价［11］。国内另有学者指出核苷类各有其优缺点，例如拉米夫定耐药性高，阿德福韦酯抗病毒作用弱有时会出现病毒无应答情况，恩替卡韦停药会出现反弹等，提示核苷类药物除开耐药性外仍然存在其他应用中的缺点［12］。关键词：核苷类药物耐药性联合用药（3）中药类慢性乙肝治疗药物中医认为乙型肝炎首先是正气不足，《素问·遗篇·刺法论》中日：“邪之所凑，其气必虚”。正气不足主要病位在肝、脾、肾，而以脾肾不足为关键。正气不足而邪毒（疫毒，湿热）入侵，邪毒入侵损伤脏腑，又加重肝，肾，脾亏虚，故肝，肾，脾亏虚既是本病的原因，又是本病的演变结果。疫毒，湿热，郁，淤，虚相互胶着，互为因果，相互影响。最终邪毒羁留，气血两虚，阴阳失衡，缠绵难愈。本病是由感受湿热疫毒之邪所致，病变部位主要在肝脾肾三脏，临床多表现为以脾肾阳气亏损、肝肾阴虚为本，湿热毒邪、肝郁血瘀为标的本虚标实证，治疗法则为补益正气和祛除疫毒［13］。而补益亏虚则是乙型肝炎发病的根本原因和观点，中医学界对此毫无争议。乙型肝炎患者体内病毒也存在免疫识别，应答，调节障碍，提示乙型肝炎患者免疫功能失常，也就验证了这个理论［14］.中医药对乙型肝炎认识已经取得了很大的进展，从上世纪90年代已经进行了众多抗乙型肝炎病毒单味或者复方中药的研究，这些药物在体外显示出一定的抗病毒活性，但在体内抑制病毒复制等仍未得到确认［15］.目前中医药抗乙肝病毒并未取得突破性进展，这与乙型肝炎本身发病机制复杂以及以及中药作用机制中研究存在的各种问题关系密切。不应将中医药治疗乙肝单纯单纯放在在中药抗病毒方面，限制中医药对乙型肝炎治疗［16］.目前中医药治疗乙型肝炎存在众多的问题，目前SFDA上市的降酶保肝的中成药多大165种，相关临床实验(单用与核苷类抗病毒药物联用)众多，都是阳性结果，但是缺少大样本，随机，双盲安慰剂对照，缺乏随机概念，忽视安全性，其严格性和重复性经不起检验而得不到广大医学界的认可。中医药治疗乙型肝炎应该放在对乙型肝炎综合调理（抗炎症反应，抗纤维化，调整免疫和改善症状）上发挥独特优势，国内有专家指出应该中医药治疗乙型肝炎某一项或者某二项独特的优势（例如抗炎症效果，抗炎症效果加免疫调节效果），某两项治疗优势针对乙型肝炎的治疗可以起到“相乘”的效果［17］。也有学者提出针对中医药在调节免疫（扶正）方面的独特优势，很多中药对调节CD4，CD25，T细胞方面具有显著的效果，对于增加患者免疫能力，提高核苷类药物对乙型肝炎病毒的应答，减轻其耐药，对中药类药物在治疗乙型肝炎起到推动作用［18］。三．参芪肝康胶囊产品分析（一）处方分析（1）处方组成：茵陈300g党参150g黄芪300g当归200g水飞蓟150g五味子150g刺五加浸膏20g以上7味制成1000粒胶囊（2）处方解析茵陈，水飞蓟清热除湿，疏肝，利胆，退黄；党参，刺五加，五味子，三味药物补中益气，补肝肾，健脾胃；黄芪补益气升阳，固表止脱，补脾肺之气而助气之运化；当归为补血药首选，与党参等4味补气药一起达到补益正气，调理脾胃之功效。消除黄疸，解除肝脏微循环障碍，增加肝脏血流量，使肝细胞获得充分的营养物质，有利于肝细胞的修复和炎症的消退。（二）处方各味药药理药效分析（1）茵陈首载于《神农本草经》，性微寒，味苦、辛，有清热利湿，利胆退黄的功效，是临床上常用的保肝药物［19］。茵陈的水溶性多肽有很好肝保护作用，以及增强巨噬细胞吞噬作用［20］。常用于治疗急性黄疸肝炎和乙型肝炎，以茵陈为君药的很多复方制剂，如茵陈蒿汤等在治疗急性黄疸方面能迅速消退黄疸，降低转氨酶（ALT），缩短病程［21］。通过大多数有关茵陈的动物实验可以看出，无论是茵陈多肽或者含茵陈的中药制剂，都显示具有很好的具有促进白细胞分裂，增加白细胞数目，提高T细胞的免疫活性，参与机体免疫诃节和诱生干扰素等作用。（2）水飞蓟味苦，性凉，有清热除湿，疏肝利胆的功效。水飞蓟是欧洲民间的一种草药，用于治疗肝胆性疾病，我国在上世纪50年代引进。水飞蓟中主要含水飞蓟素类有效成分，包括水飞蓟滨等。水飞蓟素是一种多功能抗氧化剂，通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜，增强肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力。水飞蓟素促进酶及结构蛋白等的合成，并间接促进细胞DNA的合成，有利于肝细胞的修复和再生，这种作用可见于受损伤的肝细胞及部分切除的剩余肝细胞中。国内外研究证实，水飞蓟素通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对HSC的激活实现抗纤维化作用。水飞蓟素是临床上广为应用的保肝药物之一，可用于各种肝病，如慢性病毒性肝炎、肝纤维化或肝硬化、脂肪肝、酒精性肝损害以及其他中毒代谢性肝损害的治疗［22］。另有研究显示,水飞蓟不仅仅是对肝细胞有保护作用，还可以通过降低T淋巴毒细胞活性，NK细胞数目对肝脏过分免疫损伤起到调节作用［23］。（3）当归味甘平，性湿，具有补血活血，润肠通便，调经止痛功效。当归专于补血，还具备行血作用，故能补中有动，行中有补得效果，故为血中要药。当归有效成分主要是当归多糖，当归黄酮类。现代药理显示，当归对多个系统具有作用，如增加造血功能，清除自由基，抗氧化，抗肿瘤等效果［24］。在增强机体的免疫功能中发现，当归多糖在体内外均能促进小鼠腹腔Mφ释放TNF—a、IL一1B、IL一8中的一个或多个细胞因子；同时发现一定剂量的当归多糖在体内对小鼠血清巨噬细胞集落刺激因子(M—CSF)具有显著抑制作用［25］。故当归具有很好的增强免疫作用。（4）党参味甘平，入脾肺二经，具有补中益气，生津和胃的功效。现代药理研究显示，党参对多个系统作用，如可以对抗冠心病心绞痛血小板聚集，党参水煎液醇沉液可以预防大鼠实验性溃疡，说明党参可以抗胃粘膜损伤以及保护细胞膜的作用。在增强内网膜系统功能方面，与黄芪或灵芝联合应用时作用可超过卡介苗。由于其能增强网状内皮系统的吞噬功能，故能提高机体的抗病能力，这与中医治“气虚”是相吻合的，从而使机体达到“扶正”作用。实现“正气”存内、邪不可干的目的，即扶正祛邪［26］。（5）黄芪味甘，微温，归肺，脾，肝，肾，具有益气升阳，固表止汗，利水消肿的功效，古有“补气之长”的说法。黄芪主要含黄芪多糖，黄芪皂苷及多种微量元素。现代药理实验表明黄芪对心血管具有调节血压，强心，对心肌具有保护作用；研究显示黄芪具有通过抗自由基而延缓衰老，增加机体对各种应激的适应［27］；临床应用黄芪或者含黄芪的复方研究显示，慢性肝炎忠者Iga由治疗前高水平下降到正常范围，同时使肝炎患者总补体及各补体升高，具备很好的保肝功能［28］。研究显示黄芪水提液具备改善Cl4所致大鼠的肝细胞功能，具有降低ALT和AST的效果，其原因可能与其免疫调节有关［29］。黄芪与当归配伍时可以有效增加免疫功能低下小鼠的促进小鼠脾淋巴细胞、巨噬细胞、混合淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖反应，而对B细胞增殖有一定的抑制作用；显著增加培养的脾细胞中CD4T细胞亚群的比例［30］。（6）刺五加辛，微苦，温，归肾，脾，心经，具有益气健脾，补肾安神的功效。刺五加含有木脂素、三萜、香豆素、黄酮、多糖等多种活性成分。现代药理研究表明刺五加具备抗衰老，抗疲劳，增强免疫的效果。研究表明，刺五加多糖具有很强大免疫调节和抗氧化活性，抑制淋巴细胞的增殖。刺五加皂苷还能增强猪的免疫功能，显著促进血液中淋巴细胞的增殖。动物实验表明，刺五加在实验性胃缺血再灌注损伤防护效果实验中，能够保护胃粘膜受损，其对胃缺血再灌注损伤有防护作用，能够有效清除自由基，增加SOD活力及降低MDA含量，减轻脂质过氧化引起的粘膜损伤，增强机体的免疫能力［31］。（7）五味子其果实甘、酸、辛、苦、成五味俱全，故名五味子，同时归心肝脾肺肾五脏。功效为敛肺，滋肾，生津，收汗，涩精。主含五味子木质素，五味子多糖等，有“护肝降酶之王”的称号。现代药理证实其具有有加强和调节心肌细胞和心脏小动脉的能量代谢、改善心肌营养和功能，具有抗氧化抗疲劳的作用。今年来关于五味子保肝的作用成为研究的热点，很多研究显示五味子能保护肝细胞，降低各类肝炎ALT,AST升高的症状［32］。实验研究证实五味子多糖能抑制肿瘤体内IL-6、TNF-ol、VEGF表达而发挥抑制肿瘤的作用同时防止肿瘤细胞倍数增殖［33］。五味子具有免疫调节的作用，同时也有研究显示五味子的免疫调节是一种双向调节。（三）产品市场定位以及对以上内容的说明。参芪肝康胶囊上市时间接近10年，而且是独家品种。初看这个处方，从处方中可以发现参芪肝康胶囊含有的最多的为“补气”类药物，补气从中医上讲其实是是免疫调节或者增强免疫。与市场上大部分主推活血化瘀，利胆祛湿的中成药不大一样，参芪肝康胶囊利胆祛湿，活血化瘀等相比于其他中成药并无优势，更重要的是通过“扶助正气”即通过免疫调节治疗乙型肝炎（而市场上大部分中成药推广中忽略了乙型肝炎的复杂性，总相信或者是总让别人相信其能将乙型肝炎完全治愈）。目前医学界普遍是西风压倒东风，大多数西医对中药的看法任然是辅助类用药，或者可用可不用的搭配药，所谓的满足其贪欲的“黑心药”。虽然按照中医理论解释确实有其道理，临床也能反映出一些治疗效果，但总是缺乏充分的循证医学依据而重现性不高。与治疗乙型肝炎普遍使用的核苷类药物基本无法正面交锋（中医院以及落后或者极发达地区医院除外）。市场上治疗乙型肝炎的中成药主推保肝降酶等大多是体外动物实验，无充分依据说明到底是什么治疗效果在起作用，而中医药总是喜欢推自己什么都有效果，什么都能治---但其实给人“感觉”是什么也不能治！（少数通过长期试践能证明治疗效果的中药除外—比如一些中药的心脑血管药物）通过研究发现目前中医药治疗乙型肝炎的几大功能—保护肝细胞，增强免疫，抗乙肝病毒，结合参芪肝康胶囊增强免疫的优势，参芪肝康胶囊可以走增强机体免疫的治疗乙型肝炎的路线，而不是全部走。人体免疫系统虽然复杂，中药成分更加复杂，但是证明在体外或者体内参芪肝康胶囊具有增强乙型肝炎患者免疫系统功能可能不难，需要几个实验就能做到（不走以前保肝降酶老路，这路太多的人走过）。虽然市场上仍然有很多提示提高免疫力的药物，但其提示的是大免疫，而不是针对肝脏系统的免疫调节。核苷类药物是市场占有率最大的药物，有很多中成药与其联合应用的临床实验，但是普遍未明确说明两类药物协同治疗乙型肝炎比单用核苷类药物效果更好的作用机制。文献记载使用核苷类药物，病人的免疫应答越高（病人的免疫功能越好），核苷类药物治疗预后越好而且耐药率更低。同时发现核苷类药物耐药性是无法回避的问题，这也是核苷类药物面临的最大问题，即无论是单用或者是联合用药都存在耐药的问题。提示如果我们能证明（通过专家说明或者临床实验等）参芪肝康胶囊（本身就有这作用）与核苷类药物联用确实确切能降低核苷类药物耐药率，提高其对病毒的应答，我想对于参芪肝康胶囊的学术推广工作将起到很大的帮助，要解决这个问题可能需要联合做一些基础或者临床实验。以上为最近进行参芪肝康胶囊所看的部分文献和市场推广策略，（一）（二）（三）部分是按照做一个PPT的提示核苷类药物耐药性，解决核苷类药物耐药性的思路进行的。时间关系只涉及相关中文文献等，同时存在很多不满意的地方，例如xxxxxxx等等。谢谢各位的耐心观看，如有疑问欢迎探讨：qq—594312028参考文献：［1］梁尽旭慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展[J].《临床荟萃》200320(6)：352-354［2］中国肝病市场2010年用药报告［3］钟晓玲等关于乙型肝炎的治疗[J].《医学信息》200821(11)：2100-2103［4］薛培文关于乙型肝炎的治疗[J].《医学信息》200821(11)：2100-2103[5]LokASF，McmahonBJ．AASLDpracticeguidline：ChronichepatitisB[J]．Hepatology，2007，39：857—861［6］刘军等抗慢性乙肝用药分析[J].《解放军药学学报》201127(2)：181-186［7］罗振辉等核苷类药物必须长期使用[J].《肝病论坛》2010第五期：25-26［8］毛丽君等核苷类药物抗乙型肝炎病毒耐药性进展[J].《浙江临床医学》20098（11）：871-872［9］缪正秋核苷类似物抗乙型肝炎病毒耐药相关问题[J].《抗感染药学》20074（1）：46-48［10］袁平戈等第三居慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议纪要[J].《中华肝脏病杂志》201220（2）：151-153［11］张岩，等核苷类抗乙型肝炎病毒的药物耐药的分子机制与体外评价[J].《医学研究生学报》200518（7）：647-649［12］王振坤核苷类抗乙肝病毒有何缺点[J].《肝病驿站》［13］林晓春中医药在慢性乙肝中的应用[J].《光明中医》201227（7）：1429-1430［14］王长松中医药治疗乙型肝炎必须面对的几个问题[J].《光明中医》201025（3）：345-347［15］范涛中草药体外抗乙肝病毒活性及其机制研究[J].《中国实验与临床病毒学杂志》199610（1）：27-30［16］汪敬富活血补肝益肾法治疗肝硬化临床理论与实践[J].南京中医药大学博士论文2009［17］裴刚等运用现代科学技术，研发进入国际主流市场的新中药(NCM)[J]．《生命科学》2003，6：65—66．［18］蒋健