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骨髓增生异常综合征

Myelodysplasticsyndrome,MDSMDS难治性贫血骨髓增生异常病态造血全血细胞减少转变为白血病一、概述1.定义一组异质性的综合征，临床上以难治性贫血伴白细胞和/或血小板减少，骨髓增生正常或亢进，伴病态造血的易发生急性白血病转变的综合征，其病变基础为干细胞水平克隆性疾病。造血干细胞克隆性疾病无效造血和外周血全血细胞减少白血病前期（preleukemicdisorder）2.病因和发病机制-病毒作用和/或细胞原癌基因发生突变-经常接触苯、化疗药物、放射线等KnownmolecularabnormalitiesinMDS病理生理学干细胞首先受损:克隆生长优势增加伴有p53,FLT3(fam样酪氨酸激酶3),RAS突变促进继发性遗传事件的发生(e.g.-5,-7,etc.)病理生理学干细胞改变干细胞中抗原的改变直接针对骨髓的自身免疫反应:最终结局:无效造血病理生理学异常的细胞因子生成:干细胞粘附至基质/内皮发生改变:导致凋亡增加骨髓微环境异常病程早期:无效造血和骨髓衰竭急性白血病转变:凋亡减少主要为成成人发病病轻微的男男性发病病优势3.流行行病学4.分分类原发性继发性原发性MDS幼儿粒单单核细胞胞白血病病（JMML））婴儿7号染染色体单单体综合合征先天性MDS成人型MDSRefractoryAnemiaRefractoryAnemiawithRingSideroblasts(RARS)RefractoryAnemiawithExcessBlasts(RAEB)RAEBinTransformation(RAEB-t)CMML继发性MDS家族性MDS可见于先先天性骨骨髓衰竭竭综合征征治疗后MDS可发生于于细胞毒毒性药物物化疗后后或辐射射可继发于于AA烷化剂相关病例例~85%•环磷酰胺胺,马利兰,苯丁酸氮氮芥（瘤可宁））,MOPP,亚硝基脲脲•间隔时间间通常为为5-7年年表鬼臼毒毒素相关病例例~15%•VP-16,依托泊甙甙,替尼泊甙甙•间隔时间间短于2年BothrapidlyprogressivetoAML-poorprognosis5.临临床表现现可无症状状贫血症状状二、实验验室检查查1.外外周血下一张2.骨骨髓象下一张见图3.骨骨髓活检检：ALIP现象4.祖祖细胞培培养：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5.染染色体检检查：染色体易易位、缺缺失等6.免免疫异常常7.其其他下一张8.血血型改变变或血型型抗原减减弱下一张全血细胞胞减少或或红细胞胞减少合合并白细细胞减少少或合并并血小板板减少，，很少见见有白细细胞合并并血小板板减少者者。一系系血细胞胞减少则则更少见见红细胞形形态体积积偏大，，MCV常>95fl。红细细胞可见见大小不不等，异异形红细细胞增多多，色素素减低、、嗜碱性性点彩和和泪滴状状细胞等等。偶见见巨大红红细胞（（直径>正常红红细胞的的2倍））网织红细细胞减低低或增高高中性粒细细胞绝对对值<2×109/L,可可见单核核细胞粒细胞的的形态异异常包括括颗粒减减少或缺缺乏、分分叶减少少（假性性Pelger-Huët异常））。这二二种异常常见于90％以以上病例例，有助助于和其其他骨髓髓增殖性性疾患相相鉴别白细胞减减少者多多有淋巴巴细胞％％增高血涂片中中有时可可见幼稚稚粒细胞胞缺少颗粒粒的中性性粒细胞胞：血小板减减少见于于1/2-2/3病例例，伴有有血小板板形态异异常，如如巨大血血小板和和病态的的颗粒形形成超微结构构检查可可见膜系系统延伸伸。如能能见到血血小板由由ADP诱导的的聚集反反应表现现第二波波异常以以及由肾肾上腺素素诱导的的第一、、第二波波异常有有助于和和其他疾疾患鉴别别个别患患者的的血涂涂片可可见淋淋巴样样小巨巨核或或单圆圆核小小巨核核细胞胞返回骨髓增增生程程度多多为明明显活活跃红细胞胞系多多增生生亢进进，骨骨髓表表现各各系的的细胞胞形态态学异异常。。以红红细胞胞系的的形态态异常常显著著中性粒粒细胞胞的过过氧化化酶和和碱性性磷酸酸酶缺缺乏返回50％％的患患者有有幼稚稚前体体细胞胞异常常定位位（ALIP）），表表现原原始及及幼稚稚粒细细胞不不是沿沿骨内内膜分分布而而呈簇簇状（（5－－8个个以上上）聚聚集于于骨髓髓腔的的中央央骨髓涂涂片中中有时时亦可可见三三个或或三个个以上上的原原始细细胞簇簇，此此与ALIP有有同等等意义义返回多向祖祖细胞胞（CFU-mix）多多表现现为生生长不不良，，证明明MDS病病变从从多能能干细细胞开开始。。CFU-GMCFU-E,BFU-ERA,RAS正正常常/减减少正正常/减少少RAEB减减少减减少少RAEBt减减少减减少少CMMOL增增加减减少少返回MDS骨髓髓细胞胞染色色体异异常检检出率率为40％％~70％％常见染染色体体异常常为+8,20q-,-5/5q-,-7/7q-MDS病人人的染染色体体异常常还可可能累累及多多条染染色体体。RAEB表表现出出复杂杂的染染色体体畸变变，预预示白白血病病即将将发生生返回幼红细细胞异异常：：MDS-DysplasticErythroblasts红细胞胞生成成障碍碍(dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesisHowell-Jolly小体：多核巨巨幼红红样细细胞和和双核核粒细细胞：：巨晚幼幼粒细细胞：巨核细细胞异异常：：巨核细细胞异异常：MDS-RARS(铁染色色)：RingedsideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:MDS-RAEBt(小巨核核细胞胞)：返回红细胞胞方面面：有有PNH样样红细细胞缺缺陷；；HbF升高高中性粒粒细胞胞：粒粒细胞胞功能能减低低血小板板：功功能减减低返回三、分分型及及诊断断分型诊断临床表表现以以贫血血症状状为主主,可可兼有有发热热、出出血和和感染染；部部分病病人可可有肝肝、脾脾、淋淋巴结结肿大大血象：：全血血細胞胞减少少或任任何一一、二二系血血細胞胞減少少，可可有巨巨大紅紅細胞胞、巨巨大血血小板板，有有核紅紅細胞胞等病病态造造血現現象骨髓增增生旺旺盛有有３系系血細細胞或或任何何兩系系血細細胞的的病态态造血血除外其其他引引起病病态造造血的的疾病病如慢慢粒、、紅白白血病病、骨骨髓纤纤维化化、原原发性性血小小板减减少性性紫癜癜除外其其他紅紅系統統增生生性疾疾病如如溶貧貧、巨巨幼貧貧除外其其他引引起全全血細細胞减减少性性疾病病如再再障FABClassificationWHOClassificationSystemMyelodysplasticSyndromes（MDS）:RefractoryAnemia(RA):Withringedsideroblasts(RARS)WithoutringedsiderblastsRefractoryCytopenia(MDS)withMultilineageDysplasia(RCMD)RefractoryAnemiawithExcessBlasts(RAEB)5q-syndromeMyelodysplasticsyndrome,unclassifiableWHOClassificationSystemMyelodysplastic/MyeloproliferativeDiseases:ChronicMyelomonocyticLeukemia(CMML)AtypicalChronicMyelogenousLeukemia(aCML)Leukemia(幼年型型粒单单核细细胞白白血病病JMML)四、与其其他疾病病关系AAAMLMDSALALLPNH混混合型MPD预后（Prognosis））longestmediansurvivalforRARSandRA(生存期常常＞5年)worstforRAEBandRAEB-T(常＜1年)increasedriskofdevelopingAML,especiallyforRAEB-T50%患患者在转转变为急急性白血血病之前前死于感感染或出出血感染、出出血及向向AML转化为主主要死亡亡原因CytogeneticsandprognosisGoodriskNormal,isolated5q-,isolated20q-,-YPoorriskComplexchanges(>3abnormalities)Chromosome7abnormalitiesIntermed