2014卫生统计-10实验设计

1第八章实验设计2

医学研究工作是医学实践的重要组成部分。

是医学实践的基础。

3医学科研的分类按研究对象分类动物实验

动物实验是在动物身上进行实验，根据获得的结果，逐步过渡到人体。临床试验

临床试验一般局限于对病人身心无损伤的试验。多数临床试验的目的是了解某种治疗措施的疗效。社区干预试验

社区干预试验是在某个地区内人群中进行，持续时间一般较长，目的是通过干扰某些危险因素或施加某些保护性措施，观察其对人群产生的预防效果。4医学科研的分类按取得资料的手段分类

调查性研究对研究对象不施加干预（即处理因素）进行观察取得资料。

实验性研究在人工控制的条件下考察客观事物。整理资料性研究专门从事整理、分析与综合他人的资料进行研究。

文献资料的综合研究循证医学系统性评价，META－ANALYSIS5实验性研究实验性研究的特征是为了明确的科学目的，完全在人工控制的条件下考察客观事物。由于进行了较为完全的人工控制，较好地排除了外界因素的干扰，因而可以获得较为可靠的科学数据。

将一组随机抽取的实验对象随机分配到两种或多种处理组，观察比较不同处理因素的效应（或结果），这种研究称为实验研究。6789

医学科研的基本程序

1.选题过程

初始意念或提出问题

文献查阅

假说形成

陈述问题10

2.实验过程实验设计实验观察

数据资料积累这三个步骤是围绕验证假说安排实验内容和从事实验，搜集论证假说的证据，积累资料的过程。11

3.数据处理过程

数据资料管理

统计分析

4.完成报告、提出结论

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专业设计就是运用已有的专业知识设计一种研究方案，选择适合于本专业的具有严格科学性的方法，以回答研究课题所提出的问题或验证科学假说。专业设计是科研设计的主线。

统计设计是运用统计学原理，保证专业设计的科学性，减少由于偏因所造成的系统误差，以保证科研设计可靠性的方法。

13第一节医学实验设计概述

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一、医学科研的特点

医学科研的最终对象是人。（一）人具有生物学属性和社会属性，不应简单地一般生物学规律来解释。（二）由于人的个体变异性大，样本中的实验单位的一致性较差，观察结果的离散程度大。医学科研更需要科学的、复杂的分析资料及处理信息的方法。（三）一般不允许在人体上直接进行试验，需要先进行动物试验，对人体无害的情况下再应用在人体。（伦理问题）15二、医学实验中的误差

随机误差是由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的实测值与真值之差。这种波动是随机的，在一次测定中随机误差的大小、方向无法预言，但在大量重复测定中，具有统计规律性。一般来说随机误差包括个体差异和测量误差。16例：血压测量

多次测定同一病人的血压。假定在一个较短的时间内人的血压不会发生变化，此时多次重复得到的血压的观测只之间的差异是由于测量误差造成的同时检测30名正常成人的血压。不同人之间血压的差异主要是由于个体差异造成的，也存在测量误差。17系统误差又称为偏倚(Bias)，

是实验因素之外的某些非实验因素干扰造成的实测值与真值之差。测量值呈现一定的方向性。选择偏倚(selectionbias)：是由于受试对象未能按照纳入标准随机分配进入实验队列。测量偏倚(measurementbias)：发生在全部测定过程或观察过程，主要由于实验条件、操作标准与方法以及主观方面等因素所造成。18第二节医学实验设计的要素19实验设计的基本要素处理因素受试对象实验效应。实验的目的是要阐明某些处理因素作用于受试对象后所产生的实验效应。饮酒大鼠高同型半胱氨酸20处理因素(studyfactor)

研究者根据研究目的施加于受试对象，在实验中需要观察并阐明其处理效应的因素。处理因素强度称为处理因素水平。调查性研究，虽然未加处理因素，但实际上我们是通过比较固有因素的方法来实现的。传统的医学研究的实验设计，强调处理因素尽量减少，最好只有一个处理因素。21有多个影响实验结果的因素时抓住实验中的主要因素明确处理因素与非处理因素处理因素要标准化。22受试对象

实验前必须对受试对象的条件作严格规定，明确的纳入标准(inclusioncriteria)

排除标准(exclusioncriteria)

以保证他(它)们的同质性。首先受试对象应满足两个基本条件：①对处理因素敏感；②反应必须稳定。志愿受试者，23实验效应

处理因素作用于受试对象后出现实验效应。用各项观察指标来反映的。观察指标按其性质可分为：计数、分类、有序指标和计量指标。选择好观察指标是关系研究成败的重要环节。选择指标的依据是：指标应满足实验设计所要求的有效性、精确性、敏感性和稳定性。24第三节实验设计的基本原则25实验设计的基本原则设计时必需遵守三个基本原则对照原则随机化原则重复原则。知情同意原则（受试对象为人时）研究方案需要得到伦理委员会的批准26

一、对照原则（一）对照的意义

1．通过对照可排除或控制自然变化和非处理因素对观察结果的影响。疾病的自然转归

2．通过对照可消除或减少实验误差27

T＋S＝e＋sT：处理因素e：实验效应S：非处理因素s：S的影响结果

T＋S1＝e＋s1如果S1=S2O＋S2＝o＋s2

s1=s2Te

28（二）设立对照应注意的问题

1．组间应具有可比性应尽可能求组间除处理因素外，其余各种条件均保持一致。所谓“保持一致”，不可能是绝对一致，只要在主要因素上做到组间一致就可以了。

292．以人为试验对象的研究，组间对比时应考虑受试者心理因素的影响，需采用安慰剂和盲法进行观察。

3．对照组与试验组的例数应均衡，不要相差太大(统计效率的问题)。如果样本数相等，则此时的检验效率最高。30

如果有充足的理由试验组的疗效较好，而对照组由于没有疗效会给病人带来不必要的痛苦，此时处于伦理学的考虑我们可以牺牲费用上的利益，可以使用较少的对照，增大试验组的例数。有时出于费用的考虑我们也可以将费用较高一组的例数减少。314．自身前后对照应注意评价指标是否随时间的改变而变化。

5．受试对象的病理强度应适当。非正常对照的病理变化应较轻，否则药物或治疗方法的效果不易显示出来。

32（三）对照的形式成组对照、配对对照

1．空白对照：对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察对照。临床上一般用“安慰剂”作为“空白”对照。

2．阳性对照：肯定能够出现结局。

3．实验对照：在某种有关的实验条件下进行观察的对照。(相互对照)334．标准对照：不设立对照组，用标准值或正常值做对照。但应注意两者实验条件不一致，会影响对比效果。

5．自身对照：对照与实验在同一受试对象身上进行。

34历史对照对照的问题历史对照：又称文献对照或回顾对照。以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作对照。历史对照要注意对比资料的可比性。只有当影响实验的因素作用小，指标明确，才能采用。

35肺癌发病率的问题肺癌的发病率逐年增加！可能的原因：空气污染汽车保有量增加所致的空气污染家庭环境好，密闭性好烟草销量增加由吸烟引起诊断的技术提高，导致原来不能发现的肺癌被检出。36等效性问题例如，有两种（新药与常规用旧药）降血压药物，已知其均有效，只是不清楚它们的疗效程度、治愈快慢和副作用大小有何不同。若要比较其差异，只需比较新、旧药物在上述指标上的差异即可，不必再设空白对照组。但统计方法需要使用专门的方法。37等效性检验不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-δ0δT–S38非劣效性检验劣效(inferior)非劣效(noninferior)-δ0T–S39优效性检验40二、随机原则（一）随机的意义在实验研究中，不仅要求有对照，还要求各组间除了处理因素外，其他可能产生混杂效应的非处理因素尽可能保持一致，即均衡性要好。贯彻随机化原则是提高组间均衡性的一个重要手段，也是资料统计分析时进行统计推断的前提。在实验中能使两者趋于一致或均衡的手段是随机化。41试验设计中的随机化有三层含义

样本是从研究总体中随机抽取――总体中每个单位都有同等的被抽取的机会，使样本对总体有较好的代表性，。受试对象随机地被分配接受不同的处理因素或水平――各处理组间的均衡性。受试对象接受实验的顺序是随机的42随机化的意义一是避免有意无意夸大或缩小组间差别所导致的实验结果的偏差；二是各种统计分析方法都是建立在随机化基础上的，要求实验设计遵循随机原则。一般地说，动物实验比较容易做到，临床研究由于受多种因素的影响，较为困难。43产生随机数的一般方法

随机数产生方法的研究已有较长的历史。大致可分为以下阶段。手工方法抽签、掷骰子（色子）、抽牌、摇号、模球等。编制随机数表

1927年4万个随机数

1939年10万个随机数

Rand公司100万随机数44将随机数表存在计算机的磁盘或磁带上占存储空间，长度有限在计算机上安装物理随机数发生器把具有随机性质的物理过程变换为随机数真正的随机数，随机性和均匀性好，数量无限。不能再现（重复），维护费用高。用数学方法在计算机中产生随机数占存储空间小、速度快、可重复。具有类似于均匀随机变量的独立抽样的性质，伪随机数。45随机数字表常用于随机抽样研究及对患者、标本、实验动物等的随机分组。

随机数字表内数字互相独立，无论从横行。纵列或斜向等各种顺序读取，均呈随机状态。随机排列表适用于分组、排列等的随机化，用法比随机数字表更为简便，但不适用于随机抽样研究。46随机抽样的基本步骤1．将试验对象编号动物可按体重大小，患者可按就诊顺序等。

2．取随机数得到随机数的方法很多，抽签、掷骰子、抽牌、查随机数表及利用计算机产生随机数。3．对产生的随机数进行排序按从小到大的顺序进行排序。

4．将前n,个试验对象5．最后再按试验对象编号排序。47从100份病例从随机抽去10份病例。INPUTPROGRAM. LOOPNO=1TO100. SETSEED20050527. COMPUTERandomNumber=UNIFORM(1). ENDCASE. ENDLOOP. ENDFILE. ENDINPUTPROGRAM. RANKVARIABLES=RandomNumber(A)/RANKINTOr/PRINT=YES/TIES=MEAN.48从100份病例从随机抽去10份病例。USEALL.SELECTIF(r<=10).FORMATSNO(F3.0)group(F3.0). EXECUTE. DElETEVARIABLESRandomNumberr. SAVEOUTFILE='D:\plan_RANS.sav'PRESSED. SAVETRANSLATEOUTFILE='D:\plan_RANS.xls'/TYPE=XLS/VERSION=8/MAP/REPLACE/FIELDNAMES/CELLS=VALUES. FILTEROFF.4950随机分组的基本步骤1．将试验对象编号动物可按体重大小，患者可按就诊顺序等。

2．取随机数得到随机数的方法很多，抽签、掷骰子、抽牌、查随机数表及利用计算机产生随机数。

3．对产生的随机数进行排序按从小到大的顺序进行排序。

4．将前n1,个试验对象分到第一组，其后n2个试验对象分到第二组，余此类推。5．最后再按试验对象编号排序。51例52随机分组INPUTPROGRAM.LOOPNO=1TO18.SETSEED20050527.COMPUTERandomNumber=UNIFORM(1).ENDCASE.ENDLOOP.ENDFILE.ENDINPUTPROGRAM.RANKVARIABLES=RandomNumber(A)/RANKINTOr/PRINT=YES/TIES=MEAN.53随机分组COMPUTEgroup=TRUNC((r-1)/6)+1.FORMATSNO(F3.0)group(F3.0).EXECUTE.DElETEVARIABLESRandomNumberr.SAVEOUTFILE='D:\plan_RAN.sav'PRESSED.SAVETRANSLATEOUTFILE='D:\plan_RAN.xls'/TYPE=XLS/VERSION=8/MAP/REPLACE/FIELDNAMES/CELLS=VALUES.54

三、重复原则（一）重复的意义重复是指在相同的试验条件下进行试验全程的重复。重复程度表现为样本含量的大小和重复次数的多少。是消除非处理因素影响的又一重要手段。贯彻重复的原则，是为了保证实验结果具有一定可靠性的条件下，确定最小的样本含量，节省人力和经费。55

（二）样本含量大小的估计

1．影响样本含量大小的因素：主要有以下几方面：（l）资料的性质和统计方法（2）误差的大小：误差大的所需样本要多些，误差小样本例数少些（3）处理因素效应的强弱：实验组数据与对照组数据差值大则所需样本例数少，反之应多些。562．确定样本含量统计学上的基本要求

假设检验的方法

（l）第一类错误的概率(检验水准）（2）检验效能（Power＝1－）检验效能也称把握度，即在特定的水准下，若总体间确实存在差异，该次试验能发现此差异的概率。为第二类错误的概率，通常取=0.l或=0.2。57

（3）总体标准差（）：常用预试验的样本标准差来估计。（4）所比较的两个总体参数间的差值。58596061626364656667686970717273置信区间样本量的计算76有一些专门用于计算样本量和Power的软件，如nQueryAdvisorsamplepowerorpowerandprecision,PASS等商业软件，它们提供了大量的算法。

77知情同意原则

如果实验对象是人，则应在试验前，向受试者或受试者有行为能力的亲属提供有关试验的情况，并告之有关的权益，包括试验目的、方法、可能受益的预期结果，可能发生的危险与不适，有权不同意参加试验和无条件退出试验，受到损害应得到补偿及恰当的治疗。受试者则了解上述信息后，如果同意参加试验，要在知情同意书(informedconsent)上签字。78以人为试验对象的试验，试验方案应得到伦理委员会的批准。79第四节

常用的几种设计方案80基本类型完全随机设计

（单因素/多因素）配伍组设计

（配对设计/随机区组设计）自身比较设计

（被试内设计/重复测量）嵌套设计

81试验设计的步骤根据试验的目的确定试验对象、效应指标、处理因素和处理水平。确定试验类型。根据效应指标的类型和处理因素的情况选择统计方法。确定样本量。确定分组方案。完成试验方案的报告。82完全随机设计（单因素实验设计）（一）分组方式完全随机设计有两种分组方式：

1将受试对象随机分配到各处理组中；

2分别从不同总体中进行随机抽样，获取代表各不同总体的随机样本。83（二）应用根据试验效应（指标）的不同均数的比较率的比较构成比（分布）的比较危险度的比较生存资料的比较可以是多个效应(指标)的比较。84（三）优缺点优点：实验设计和统计分析比较简单；缺点：只能分析比较一个因素的实验效应。85特点受试对象有相同的机会被分配到不同的处理水平中。实验的误差通常表现为组内误差（个体差异）。

86实施方案

1.确定处理水平。

2.随机选择一定数量的受试对象。

3.将选定的受试对象随机地分配到不同处理水平和不同处理因素水平的组合（处理组）。

8788区组化设计

区组化设计是一类采用局部控制的方法减少试验误差，提高试验效率的设计方法。经常使用的有随机区组设计，平衡不完全区组设计，裂区设计等。区组(block)是由若干特征相似的试验对象组成。区组内随机化是指在每个区组内的处理顺序要随机排列。8990析因设计

析因设计是将两个或多个处理因素的各个处理水平进行组合，交叉分组的试验设计方法。如有两个处理因素，A有a个水平，B有b水平，则每一次重复都包括了a×b个处理组合。

91主效应一个因素的效应定义为当这个因素的水平改变时所产生响应的变化。交互作用当一个因素的水平间的响应差，随其它因素的水平不同而不同。Simple单纯（简单）效应当有交互作用时，主效应已经不能反映改因素的真实作用，因此要计算一个因素在另一因素的某一特定水平上的效应。92析因设计的特点是完全随机设计。效率比单因素设计的效率高。可以考察因素间的交互作用。组合数等于各因素水平数的乘积