作用于胆碱能受体的药物

关于作用于胆碱能受体的药物第一页，共五十八页，2022年，8月28日第八章拟胆碱和抗胆碱药物

Cholinergic

Anticholinergic

Drugs拟胆碱药cholinergicdrugs抗胆碱药anticholinergicdrugs第二页，共五十八页，2022年，8月28日

传入神经

外周神经

传出神经植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统交感神经副交感神经第三页，共五十八页，2022年，8月28日Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾腺素第四页，共五十八页，2022年，8月28日§1.拟胆碱药CholinergicDrugs一.概述乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢突触前膜突触间隙突触后膜第五页，共五十八页，2022年，8月28日第六页，共五十八页，2022年，8月28日乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解)第七页，共五十八页，2022年，8月28日受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌第八页，共五十八页，2022年，8月28日二.药物拟胆碱药的分类胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂第九页，共五十八页，2022年，8月28日1.胆碱受体激动剂:胆碱受体—与乙酰胆碱结合M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M样作用N样作用第十页，共五十八页，2022年，8月28日1.胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留第十一页，共五十八页，2022年，8月28日（1）乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体均有作用,选择性不高.

发现过程第十二页，共五十八页，2022年，8月28日（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:第十三页，共五十八页，2022年，8月28日乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低BethanecholChloride第十四页，共五十八页，2022年，8月28日氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）＞R（-）氯贝胆碱

（BethanecholChloride）2.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响第十五页，共五十八页，2022年，8月28日2.生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药第十六页，共五十八页，2022年，8月28日硝酸毛果云香碱性质：

1．两个手性碳原子，3S－cis2．酯键：水解和差向异构，失活用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15第十七页，共五十八页，2022年，8月28日3.选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病第十八页，共五十八页，2022年，8月28日M受体亚型的选择性激动剂Arecoline第十九页，共五十八页，2022年，8月28日乙酰胆碱酯酶抑制剂第二十页，共五十八页，2022年，8月28日水解反应酶的复活可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂第二十一页，共五十八页，2022年，8月28日可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱

季铵类：溴新斯的明第二十二页，共五十八页，2022年，8月28日溴新斯的明(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵

3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第二十三页，共五十八页，2022年，8月28日溴新斯的明的发现第二十四页，共五十八页，2022年，8月28日发现及优化第二十五页，共五十八页，2022年，8月28日理化性质第二十六页，共五十八页，2022年，8月28日合成路线(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3第二十七页，共五十八页，2022年，8月28日第二十八页，共五十八页，2022年，8月28日作用机制第二十九页，共五十八页，2022年，8月28日临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,可用阿托品对抗.抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性AChE抑制剂)第三十页，共五十八页，2022年，8月28日溴新斯的明同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide第三十一页，共五十八页，2022年，8月28日1.他克林(Tacrine):氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱,对AD症状有明显改善；1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物.2.多萘培齐(Donepezil):对AChE具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻,无肝毒性.1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物.口服1次/日,用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症第三十二页，共五十八页，2022年，8月28日3.雷沃斯的明(Rivastigmine):1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物.4.美曲磷脂(Metrifonate):前药→体内经非酶促反应→活性物质敌敌畏→抑制AChE；口服1次/周(缓释药物)第三十三页，共五十八页，2022年，8月28日5.氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。2000年英国上市6.石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。1996年我国第三十四页，共五十八页，2022年，8月28日++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰胆碱酯酶复活剂第三十五页，共五十八页，2022年，8月28日1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周：第二节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵第三十六页，共五十八页，2022年，8月28日硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1％氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化学名：α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物第三十七页，共五十八页，2022年，8月28日氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：脂溶性极性中枢作用强于阿托品第三十八页，共五十八页，2022年，8月28日特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可氢溴酸山莨菪碱6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。第三十九页，共五十八页，2022年，8月28日丁溴东莨菪碱1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2. 显莨菪酸的特征反应3. 为东莨菪碱的季铵化物，中枢作 用较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。4. 口服不吸收，肌注或静注给药。第四十页，共五十八页，2022年，8月28日溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。

1.酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光第四十一页，共五十八页，2022年，8月28日M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH

3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。第四十二页，共五十八页，2022年，8月28日4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，第四十三页，共五十八页，2022年，8月28日5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向M1受体拮抗剂第四十四页，共五十八页，2022年，8月28日M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎第四十五页，共五十八页，2022年，8月28日M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕otenzepad喜巴辛himbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞第四十六页，共五十八页，2022年，8月28日M受体亚型选择性拮抗剂索利那新solifenacin达非那新darifenacinM3，治疗尿频、尿失禁咪达那新imidafenacin第四十七页，共五十八页，2022年，8月28日二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第四十八页，共五十八页，2022年，8月28日神经肌肉阻断剂去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第四十九页，共五十八页，2022年，8月28日合成N2胆碱受体拮抗剂四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵第五十页，共五十八页，2022年，8月28日苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate

避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。非去极化型肌松作用强度高，起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。第五十一页，共五十八页，2022年，8月28日对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。

第五十二页，共五十八页，2022年，8月28日阿曲库铵的主要代谢方式a:Hofmann消除反应