优化应用MPA的临床策略

优化应用MPA的临床策略宫念樵陈知水华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所摘要麦考酚酸的临床应用显著改善了移植物和受者的存活，但也存在消化道不良反应、血液系统并发症和感染增加等副作用。吗替麦考酚酯目前一种广泛使用的麦考酚酸前体药物，但药物的不良反应降低了患者的耐受性和对药物的依从性，影响了麦考酚酸的药物暴露量。新近开发的麦考酚钠以钠盐代替酯基团，并采用肠溶剂型，明显降低了消化道不良反应的发生，有利于维持麦考酚酸的有效暴露量，提高了免疫抑制的效果和患者的生存质量。麦考酚钠的应用可以推进钙调神经素抑制剂减量方案的实施，使初期大剂量应用麦考酚酸后再恢复常规剂量的强化治疗方案得以实施，推动免疫抑制治疗方案的进一步优化。麦考酚酸(Mycophenolicacid，MPA)免疫抑制剂的进步推动着器官移植的持续发展，移植患者和移植物的长期而且良好的生存依赖于合理应用疗效好、副作用小的免疫抑制剂。在免疫抑制剂的发展史中，MPA的发现具有里程碑式的意义。MPA是次黄嘌吟核苷-5’-单磷酸脱氢酶的抑制剂，它优先耗竭T淋巴细胞和B淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷，从而抑制细胞增殖，抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成［1-3］。吗替麦考酚酯(Mycophenolatemofetil，MMF)的优点和不足目前在临床上广泛应用的MMF是MPA的前体药，已被证明是一种强效的高选择性的免疫抑制剂。MMF可以明显延长移植物的长期存活。一项临床研究比较了使用MMF(8485例)和使用AZA(48436例)的移植病例，发现MMF可以减少27%的慢性移植物丢失，结果表明MMF的使用是一项能够独立预测排斥反应发生的因素（RR=0.8）[4]。另有二项临床研究表明，与使用AZA相比，使用MMF可使术后一年内急性排斥反应发生率减少65%,术后二年内急性排斥反应的发生率减少79%；在长期存活的患者中，MMF组的患者血肌酎水平较AZA组低20%[5,6]尽管MMF在应用中体现出明显的优势，但存在相关并发症，主要包括骨髓抑制、胃肠道副作用和感染。Knoll等连续对213例使用MMF的患者进行了回顾性分析，发现其中59%的患者需要调整剂量，其中，55%的患者为白细胞减少，22%为胃肠道并发症，7%为感染。多因素分析结果表明，如果MMF在应用中被迫减量低于标准剂量（每日2g），急性排斥反应的发生率增加4%[7]。Pelletier对721例肾移植者随访一年发现，有70%的患者曾经调整过MMF的剂量，达1702人/次，人均调整3.38次；在调整剂量的患者中，70.7%发生在术后120天以内，原因分别骨髓抑制（37%），复发感染（29%），胃肠道副作用（21%）和其它原因（11%）。该研究同时发现，MMF剂量的下调与急性排斥反应发生存在关联：未调整剂量的患者发生率为3.7%，调整剂量患者发生率为23.3%，两组间存在极显著差异（P<0.0001）[8]。针对MMF的胃肠道副作用，Bunapradist发现，69%的病例出现于术后1年之内，平均临床诊断时间是术后166天。在作出胃肠道副作用诊断之后，34%患者停用MMF，12%患者剂量减少超过50%，8%患者剂量减少低于50%，46%患者未调整MMF用量。MMF剂量调整明显增加了移植物丢失的比例，其风险比例（hazardratio）在未调整剂量组（n=1681）、减量少于50%者（n=299）、减量超过50%者（n=455）和停用组（n=1240）分别为1.0、1.64、2.36、2.72。除减量少于50%组外，各组间均存在显著性差异[9]良好的疗效需要患者获得足够的MPA暴露量。Takemoto等在研究中发现，胃肠道不良反应的发生降低了患者对MMF的依从性，同时医生也被迫让患者减量或停用药物，导致MPA不能达到治疗剂量，从而增加了急性排斥反应的发生率，不利于移植物长期存活，最终也增加了医疗总费用[10-16]在MMF的消化道不良反应发生后，需要建立合适的治疗方案，尽量维持MPA的暴露量。在各种消化道不良反应中，腹泻是比较常见的，Maes等发现，移植几个月后仍有可能发生严重腹泻，甚至会导致脱水并威胁到移植物存活。但并非所有的腹泻都由MPA直接引起，其它原因还包括既往腹部手术史、其它移植并发症、感染、合并用药等等。在对消化道不良反应的原因进行细致分析后，在调整免疫抑制剂之前，需要首先应用其它的干预手段，如停用相关药物、治疗感染、经验治疗、观察等等，仍然无效时再调整MPA的用量［17-20］MPA家族新成员：麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)近来以MPA为基础，发展了一种新的药物:麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)°EC-MPS与MMF在分子结构上的差异在于以钠盐替代了酯基团。由此带来两个效应：1，去除了酯基团对消化道的不良反应；2,EC-MPS具有更小的分子量，为达到足够的MPA暴露量，通常EC-MPS的标准剂量为1440mg/天，MMF为2000mg/天。此外，肠溶片剂型也减轻了MPA对胃的刺激。因此，理论上，EC-MPS具有较MMF为小的消化道不良反应。Chan等观察了MMF和EC-MPS对患者消化道的耐受性状况，发现EC-MPS在腹痛、反流综合症、腹泻、消化不良和便秘的临床表现均较MMF为轻［21］。Bolin比较了应用MMF和应用EC-MPS1月及EC-MPS3月后各项消化道不良反应的情况，表明EC-MPS明显减轻了患者消化道的负担［22］EC-MPS的临床药代动力学特点MPA一般与钙调神经素抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)类免疫抑制剂如CsA或tacroliums联用。Vincenti发现，CsA+MPA方案中，95%的患者能够耐受足量的EC-MPS，而仅86%患者能够耐受MMF；在tacroliums+MPA方案中，87.2%的患者可以耐受EC-MPS，而仅70.7%患者能够耐受MMF；此外，观察了520例使用MMF和112例使用EC-MPS的患者，其中，在与CsA联用者中36.3%使用MMF者需要减量，使用EC-MPS者14.3%需要减量；在与tacroliums联用时，47%MMF使用者需要减量，46.4%EC-MPS使用者需要减量；全部患者中有41.7%MMF使用者需要减量，而仅30.4%EC-MPS使用者需要减量［23］由于MPA和CNI联用时其血药浓度会受到影响，Kaplan等观察了EC-MPS分别与Neoral和Tacroliums联用时血液中MPA及代谢产物MPAG的浓度，其中，与Neoral联用时，MPA的峰值为23.7pg/ml，AUC为47.6pg•hr/ml，MPAG峰值为128.9.g/ml，AUC为1105pg•hr/ml；与tacroliums联用时，MPA的峰值为19.0.g/ml，AUC为58.8.g-hr/ml，MPAG峰值为96.g/ml，AUC为761ix,g•hr/mlo总体来看，同等剂量EC-MPS在与tacroliums联用时其血液中的暴露量较与neoral联用高19%，这也解释了为何MPA在与tacroliums联用时有更多的患者减少药物剂量[24]优化应用MPA的治疗方案比较MMF与EC-MPS在临床应用中的情况，发现在术后六月时，应用MMF者有11.2%出现治疗失败，包括活检证实的急性排斥反应(biopsy-provenacuterejection,BPAR)、移植物丢失和患者死亡。在应用EC-MPS的患者中，治疗失败的发生率为8.9%。如果单独比较BPAR，则MMF使用者发生率为8.1%，EC-MPS使用者为7.1%。总之，无论何种情况，减少MPA用量都会明显增加BPAR和治疗失败的风险。因此，在维持治疗的患者中，优化应用MPA的治疗方案具有重要的意义。仅应在出现严重副作用(CMV感染、白细胞/血小板减少、贫血)时才考虑MPA减量疗法。在出现消化道不良反应时，首先建议考虑转换应用新剂型的MPA(MMF一EC-MPS)；在排除其它致病原因后，可以考虑减量应用MPA。目前，在以tacroliums为基础的免疫抑制方案中如何优化使用MPA尚无准确数据，有待进一步观察。MPA与CNI的减量/撤除方案肾移植后近期如果使用不含CNI的免疫抑制方案是不安全的。Vincenti观察了98例采用MMF+激素+达利珠单抗的免疫抑制方案，术后6月发现48%的患者肾穿刺发现存在BPAR，术后12月有53%存在BPAR[25]。Smak-Gregoor的一项研究表明，MMF+CsA+激素方案和MMF+CsA方案术后病理证实的排斥反应发生率间无明显差异，但采用MMF+激素方案的患者排斥反应发生率明显上升。因此，移植后近期撤除激素是可行的，但不用CNI类药物则不安全[26]Dudley对一群移植后五年的患者进行了一项撤除CNI的研究。患者随机分为二组，自观察日起，持续4周监测血肌酎值，二组无显著性差异；自第4周至第12周，CNI撤除组的患者逐步减少CsA用量直至停用，随后一直监测血肌酎值直至第60周。结果表明，CNI撤除组在第8周血肌酎水平出现下降，第60周时CNI撤除组患者血肌酎水平明显低于CsA维持组。测算肌酎清除率CNI撤除组较CsA维持组高5.7ml/min,因此认为移植远期撤除CNI对移植肾是有利的[27]移植后在不同时间段撤除CNI对排斥反应发生率具有不同的影响。目前认为在移植近期比较突出，Vincenti报道的排斥反应发生率为53%，Caesar为13%，Dutch为22%；移植1年之后撤除CNI排斥反应发生率逐渐下降，Abramowicz报告为8%；在移植远期撤除CNI后排斥反应发生率则无明显变化，Weir报道为2.5%，Dudley和Suwelack认为不会导致排斥。Nankivell的研究也表明，在移植术后的前半年是急性排斥反应的高发期，而移植的远期，尤其是达到十年之后，发生的可能就大为下降了[28]。综合而言，移植后五年之内撤除CNI会增加排斥反应的发生，但五年之内则有利于肾脏功能的维持。那么，使用MPA与CNI减量方案之间具有怎样的关联呢？Frimat观察了两组足量应用MPA的患者，一组31例，术后CsA谷值起始浓度为140ng/ml，术后一年调整为117ng/ml，另一组术后谷值浓度为131ng/ml，术后一年减量为70ng/ml，结果发现CsA减量组的肌酎清除率相对高出11.1ml/min[29]。可见，为了避免CNI的肾毒性等副作用，在将MPA作为基础性免疫抑制剂的情况下，可以将CNI减量。有效使用MPA：EC-MPS和MMF的比较患者术后服用MPA类药物后，MPA的血药浓度有一个逐步升高的过程，目前的临床经验将MPA的AUC治疗窗界定为30-60〃g・hr/ml。Hale发现，若患者术后每日仅服用1gMMF，其MPA浓度始终难以达到治疗窗，若每日服用2gMMF，则患者在术后十天以后才进行MPA治疗窗下限，若患者每日服用4gMMF，患者的血药浓度将迅速进入治疗窗内，至术后接近20天时AUC将超出治疗窗的上限[30]。由此可见，服用标准剂量的MMF，在移植后的一段时间内MPA的有效暴露量是不足的。MPA类药物的吸收有其特点。将48例患者随机分成二组，分别服用标准剂量的MMF和EC-MPS。第15天发现两组患者MPA的AUC值在不同个体间均呈较大的散在分布。MMF组大部分病例AUC值低于治疗窗，EC-MPS组有近一半患者AUC低于治疗窗范围。第90天时，EC-MPS组大部分患者AUC位于治疗窗内，有少数患者分别低于治疗窗和高于治疗窗，MMF组的分布更为散在，多数患者的AUC位于治疗窗的偏低范围。第180天时，两个患者群的AUC值散在分布特征仍然存在，EC-MPS组AUC值位于或超过治疗窗，MMF组患者的AUC在低于、位于和高于治疗窗的三个区间均有分布。这一观察表明，标准剂量MPA用药在术后的二周内存在药物暴露量不足的情况，即使到了术后较长时间，由于MPA的个体差异性，仍有部分患者位于治疗窗以下的不安全范围内，这种趋势MMF较EC-MPS更为突出。考虑到MPA的暴露量与排斥反应的发生率之间存在明显的负相关性，这一药代动力学特点对移植物的存活具有隐患。那么，为了避免或减少因MPA个体间药代动力学的差异而致使部分患者不能处于有效的治疗窗内而导致并发症，是否应该监测MPA的药物浓度呢？例如，临床上已经常规监测CsA等药物的浓度。如果需要监测，那么应该如何监测呢？此外，相关的监测真的能够提高临床疗效吗？VanGelder主持了一项随机多中心的临床研究［31］。901例欧洲和巴西的肾移植新患者被随机分成二组，一组控制MPA的浓度（concentrationcontrol,CC组），共449例，另一组控制MMF的用量（fixed-dosage,FD组），共452例。患者随机选用CsA（483例）或tacroliums（418例），其它治疗还包括激素和诱导治疗。在CC组，MPA的浓度控制为AUC30-60〃g・h/ml，FD组使用MMF1g每日二次。全部患者均于术后3天、10天、4周、3月和6月检查MPA的AUC。术后12月对治疗失败（包括BPAR、移植物丢失、死亡、停用MMF）进行统计发现，CC组有115例（25.6%），FD组有116例（25.7%），两组间无统计学差异，尤其是其中各项指标之间也未观察到统计学差异的存在。进一步观察CC组和FD组的MPA在不同时间点AUC值，并将使用CsA和tacroliums的患者分别进行统计。在使用CsA的患者中，尽管CC组和FD组的AUC均值在各个观察点均位于治疗窗内，但两者术后一月，尤其是十天内的AUC均偏低，甚至接近下限，使用tacroliums者的AUC值均在治疗窗内。结果表明，有50%使用CsA者术后近期存在MPA暴露量偏低的情况。将数据汇总，观察MPA的AUC值与BPAR之间的关联发现，用药后3天的AUC值与术后1年内BPAR之间密切关联（P=0.03），用药后10天为P=0.04，则用药后4周P=0.56。因此，MPA的暴露量,尤其是2周内的浓度，与疗效间存在紧密的联系。在采用tacroliums方案的患者中，MMF剂量为2g/d时，MPA可以达到较好的暴露量，BPAR发生率也较低，在使用CsA的患者中，起始剂量为3g/d可能更为有利。MPA强化治疗方案既然MPA的暴露量与排斥反应间关系紧密，而标准用量的MPA仅有50%患者在移植后早期可以进入有效AUC治疗窗范围内，而且对MPA的浓度监测对临床调整药物用量而言意义有限且不及时，那么能否设计一种移植后的早期强化治疗方案，能在术后近期迅速达到有效的MPA治疗窗，从而提高移植的效果呢？强化方案的目标是移植后尽早使MPA的AUC值超过30mg・h/L。患者随机分为EC-MPS强化治疗组和EC-MPS常规剂量组。Hale已经证明，在使用MMF4g/d的患者中，术后MPA的浓度将立即达到治疗窗，并在二周时维持在治疗窗正中的浓度，而使用MMF3g/d的患者在一月左右浓度位于治疗窗中间［30］。借鉴这个发现，在EC-MPS强化治疗方案中，在术后二周内将EC-MPS用量设为2880mg/d，术后三周至六周，设为2160mg/d，六周之后，将EC-MPS用量恢复为1440mg/d；在常规剂量组，患者用量一直维持于1440mg/d。全部患者的其它免疫抑制治疗包括CsA+激素+Simulet，这项随机对照开放的研究在德国三个移植中心和多个国家的移植中心开展，观察强化治疗方案中MPA达到有效AUC(>40pg・h/ml)的可行性和安全性，同时比较该方案的疗效［30,32-33］患者随机分组，在年龄、性别、移植次数、活体移植、供体年龄和HLA错配率上均不存在显著性差异。在用药后3天、10天、3周、6周、8周和12周分别观察二组患者MPA的AUC。常规剂量组在3周之内AUC值均偏低，六周之后才逐渐接近40pg-h/ml；强化治疗组在第3天起即达到40pg-h/ml以上，其后一直稳定维持于该水平。结果表明强化治疗可以使患者MPA快速、稳定地达到有效的AUC治疗窗。进一步观察不良反应发生率，两组在胃肠上不适、感染、血液系统紊乱及总体指标上均无显著性差异；具体分析消化道并发症发生率，两组患者在腹痛、便秘、腹泻、腹胀等事件上无显著性差异。在BK病毒感染、CMV感染、伤口感染及肺炎发生上，两组间无差异。血液系统并发症如贫血、白细胞减少、血小板减少上也无显著差异。在总体临床疗效上，两组在移植物丢失及受者死亡上无统计学差异，但强化治疗组BPAR发生率仅3%，而常规治疗组为17%，两组间存在显著性差异，P=0.016。由此可见，强化治疗方案可使MPA的暴露量迅速达到有效治疗窗，具有良好的耐受性和有效性，能够明显减少排斥反应的发生。强化治疗方案为移植后的免疫抑制治疗提供了一个新的选择，尤其是在CNI撤除方案的制定和高危患者术后的治疗中，可能会发挥更重大的作用。这一新的治疗方案的安全性和有效性有待进行更深入的临床研究。参考文献EuguiEM,AllisonAC.Immunosuppressiveactivityofmycophenolatemofetil.AnnNYAcadSci.1993Jun23;685:309-29.SollingerHW.Mycophenolatemofetilforthepreventionofacuterejectioninprimarycadavericrenalallograftrecipients.U.S.RenalTransplantMycophenolateMofetilStudyGroup.Transplantation.1995Aug15;60(3):225-32.AllisonAC,EuguiEM.Mechanismsofactionofmycophenolatemofetilinpreventingacuteandchronicallograftrejection.Transplantation.2005Oct15;80(2Suppl):S181-90.OjoAO,Meier-KriescheHU,HansonJA,LeichtmanAB,CibrikD,MageeJC,WolfeRA,AgodoaLY,KaplanB.Mycophenolatemofetilreduceslaterenalallograftlossindependentofacuterejection.Transplantation.2000Jun15;69(11):2405-9.Meier-KriescheHU,SteffenBJ,HochbergAM,GordonRD,LiebmanMN,MorrisJA,KaplanB.Mycophenolatemofetilversusazathioprinetherapyisassociatedwithasignificantprotectionagainstlong-termrenalallograftfunctiondeterioration.Transplantation.2003Apr27;75(8):1341-6..Meier-KriescheHU,SteffenBJ,HochbergAM,GordonRD,LiebmanMN,MorrisJA,KaplanB.Long-termuseofmycophenolatemofetilisassociatedwithareductionintheincidenceandriskoflaterejection.AmJTransplant.2003Jan;3(1):68-73.KnollGA,MacDonaldI,KhanA,VanWalravenC.Mycophenolatemofetildosereductionandtheriskofacuterejectionafterrenaltransplantation.JAmSocNephrol.2003Sep;14(9):2381-6.PelletierRP,AkinB,HenryML,BumgardnerGL,ElkhammasEA,RajabA,FergusonRM.Theimpactofmycophenolatemofetildosingpatternsonclinicaloutcomeafterrenaltransplantation.ClinTransplant.2003Jun;17(3):200-5.BunnapradistS,LentineKL,BurroughsTE,PinskyBW,HardingerKL,BrennanDC,SchnitzlerMA.Mycophenolatemofetildosereductionsanddiscontinuationsaftergastrointestinalcomplicationsareassociatedwithrenaltransplantgraftfailure.Transplantation.2006Jul15;82(1):102-7.TakemotoSK,PinskyBW,SchnitzlerMA,LentineKL,WilloughbyLM,BurroughsTE,BunnapradistS.Aretrospectiveanalysisofimmunosuppressioncompliance,dosereductionanddiscontinuationinkidneytransplantrecipients.AmJTransplant.2007Dec;7(12):2704-11.Epub2007Sep14.BennettWM.Immunosuppressionwithmycophenolicacid:onesizedoesnotfitall.JAmSocNephrol.2003Sep;14(9):2414-6.TriemerHL,PearsonTC,OdomKL,LarsenCP.Analysisofasingle-centerexperiencewithmycophenolatemofetilbasedimmunosuppressioninrenaltransplantation.ClinTransplant.2000Aug;14(4Pt2):413-20.TierceJC,Porterfield-BaxaJ,PetrillaAA,KilburgA,FergusonRM.Impactofmycophenolatemofetil(MMF)-relatedgastrointestinalcomplicationsandMMFdosealterationsontransplantoutcomesandhealthcarecostsinrenaltransplantrecipients.ClinTransplant.2005Dec;19(6):779-84.HardingerKL,BrennanDC,LowellJ,SchnitzlerMA.Long-termoutcomeofgastrointestinalcomplicationsinrenaltransplantpatientstreatedwithmycophenolatemofetil.TransplInt.2004Nov;17(10):609-16.SchnitzlerMA,WhitingJF,BrennanDC,LentineKL,DesaiNM,ChapmanW,AbbottKC,KaloZ.Thelife-yearssavedbyadeceasedorgandonor.AmJTransplant.2005Sep;5(9):2289-96.BunnapradistS,LentineKL,BurroughsTE,PinskyBW,HardingerKL,BrennanDC,SchnitzlerMA.Mycophenolatemofetildosereductionsanddiscontinuationsaftergast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