ACS抗凝与出血风险的再认识济南

ACS患者的抗栓治疗近20年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988

出血易感人群及相关因素患者年龄（岁）<55Yang.JACC46:149055-6465-74>75输血率根据抗凝和抗血小板药物使用情况，

评价年龄与输血的关系:CRUSADE注册研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素

低分子肝素

血小板糖蛋白(GP)

IIb/IIIa拮抗剂治疗:大出血(%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)AlexanderJAMA2004;294:3108药物剂量与大出血OASIS-5研究:肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系肌酐清除率(ml/min)大出血501001502000.020.040.060.08依诺肝素磺达肝癸钠SYNERGY研究表明从一种抗凝血药

转换为令一种会使TIMI大出血风险增加2倍TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90UFH

依诺肝素0全部

n=9978未转换抗凝药

n=9180转换抗凝药

n=7985101520患者比例(%)TIMI大出血针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期侵入治疗的随机开放研究ACS患者大出血的多变量模型Moscucci.EurHeartJ2003;24:1815变量经校正的比值比P值年龄(每10岁递增)1.220.0002女性1.360.0116肾功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014用GPIIb/IIIa拮抗剂经皮介入治疗1.862.24<0.001

<0.0001

ACS患者出血导致不良预后5.13.05.37.018.616.115.322.801020304050总体不稳定心绞痛非ST段抬高型MIST段抬高型MI死亡率

(%)未大出血大出血********P<0.001**MoscucciMetal.EurHeartJ2003;24:1815-23.

ACS患者大出血院内死亡率基于出血的30天死亡事件

OASIS注册、OASIS-2及CURE研究(n=34146)

EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

风险5倍

02468101214051015202530出血未出血累计事件发生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血ACS患者大出血

与院内死亡风险增加有关Moscuccietal.EurHeartJ2003;24:1815-2324,045ACS患者参加GRACE注册*Afteradjustmentforcomorbidities,clinicalpresentation,andhospitaltherapies**p<0.001fordifferencesinunadjusteddeathratesOR(95%CI)

1.64(1.18to2.28)*0所有ACSUANSTEMISTEMI10203040********16.15.315.37.022.8院内死亡率(%)院内大出血Yes

NoNSTEMI患者出血

与30天的存活率下降有关Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206N=26,452ACS患者来自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究Log-rankpvaluesare0.0001forall4categories,0.20dbleeding,0.0001

formildvs.moderatebleeding,and0.001formoderatevs.severebleeding.AdjustedHR

(95%CI)%Death 2.9% 1.03.5% 1.6(1.3-1.9)5.9% 2.7(2.3-3.4)25.7% 10.6(8.3-13.6)GUSTO出血无轻度中度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天数累积存活率(%)UA/NSTEMI患者出血

与6个月死亡率增加相关Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206N=26,452ACS患者来自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究

未调整死亡率

调整的HR(95%CI)无出血

5.2%(983/18,886) 1.0轻度出血 6.3%(273/4358) 1.4(1.2-1.6)中度出血

9.9%(253/2566) 2.1(1.8-2.4)重度出血

35.1%(107/305) 7.5(6.1-9.3)HazardRatioGUSTO出血-5151510UA/NSTEMI患者操作相关或操作无关的出血

与30天死亡率增加相关Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206操作相关

GUSTO出血操作无关

GUSTO出血死亡风险(HazardRatio)无1.0轻度1.3重度16.505201015无1.0轻度2.1中度2.5重度10.9中度3.7N=26,452ACS患者来自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关Raoetal.JAMA2004;292:1555-62N=24,112ACS患者来自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGON研究*Adjustedforbaselinecharacteristics,bleedingandtransfusionpropensityandnadirhematocritHR=3.94*;

95%CI:3.26to4.7530天死亡率输血未输血累积死亡率(%)Log-rankp<0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%院内死亡30天内死亡

6个月内死亡ACS患者出血

与下面事件增加显著相关:

ACS患者抗栓治疗的净收益收益血栓事件风险出血关键影响因素抗栓治疗:

ASA,UFH,LMWH,GPIIb/IIIa,氯吡格雷,溶栓药,联合用药患者因素(高龄,肾功能下降等)操作方式

ACS患者出血使死亡率升高的机制血流动力学障碍交感神经兴奋状态输血诱发的微循环失调、NO耗竭、免疫作用炎症反应停用抗血栓药

出血的评估CRUSADE评分基础项目变量推导队列(N=71,277)验证队列(N=17,857)

年龄(岁)*67.0(56.0,79.0)67.0(56.0,79.0)

性别60.2%60.3%

有冠状动脉家族史33.9%33.9%

高血压史70.5%70.6%

糖尿病32.7%32.5%

血管疾病史18.4%18.1%

抽烟/抽烟史28.4%27.8%

高脂血症52.0%51.7%

既往心肌梗死史28.1%27.9%

既往CABG18.2%18.5%

基线HCT(%)*40.7(36.5,44.2)40.7(36.6,44.1)CrCl(mL/min)*‡70.3(43,8,101.9)70.8(44.0,102.0)

院内事件

死亡>48小时

2.7%2.6%

大出血9.4%9.6%Circulation.2009;119:1873-1882出血评估的指征

变量2推导队列OR95%CI验证队列OR95%CI

基线HCT<36%(vs.≥36%)434.62.282.11-2.462.171.92-2.44CrCl(每10mL/min下降)40-9-1.13

心率(每10bpm增加)159.21.081.07-1.101.091.07-1.12

女性77.81.311.23-1.391.331.19-1.50

心衰体征5-1.311.131.01-1.28

既往血管疾病2-1.271.100.98-1.24

糖尿病0-2-1.40SBP≤110mmHg(vs.110-180)12.61.261.16-1.361.271.10-1.47SBP≥180mmHg(vs.110-180)1.241.14-1.351.181.02-1.37c-Statistic0.720.71Circulation.2009;119:1873-1882预估范围分数基线血细胞比容(%)<3131-33.934-36.937-39.9≥4097320肌酐清除率(mL/min)≤15>15-30>30-60>60-90>90-120>1203935281770心率(bpm)≤7071-8081-9091-100101-110111-120≥121013681011性别男性女性08心力衰竭体征是否07血管疾病病史否是06糖尿病否是06收缩压(mmHg)≤9091-100101-120121-180181-200≥2011085135CRUSADE出血风险评价表注:血管疾病病史指PAD或卒中病史

Circulation.2009;119:1873-1882风险分级*风险N最低分最高分出血率很低19,4861203.1%低12,54521305.5%中度11,53031408.6%高10,961415011.9%很高15,210519119.5%*TheCRUSADEBleedingScoretoAssessBaselineRiskofMajorBleedinginNon–ST-SegmentElevationMyocardialInfarctionCirculation.2009;119:1873-1882大出血或严重出血的定义血红蛋白下降2g/dL或至少需输血2个单位或某个重要脏器有明显的出血（颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内或心包,或伴发骨筋膜室综合征的肌肉内出血）或致死性的出血出血明显且血红蛋白下降>5g/dL或颅内出血TIMI至少需输血2个单位，需要手术治疗，颅内或眼内出血OASIS血流动力学障碍或颅内出血GUSTO出血定义研究名称ISTH

ACS出血的处理出血事件病因治疗危险因素或诱发因素停药或减量明确减少出血的药物（GI出血应用PPI）特异性拮抗药物华法林维生素K(INR)

肝素100u＝鱼精蛋白1mg

低分子肝素:鱼精蛋白部分拮抗

出血事件病因治疗鱼精蛋白只中和低分子肝素60％的抗因子Xa活性

ACCP7:

低分子肝素<8小时,100抗因子Xa单位=1mg鱼精蛋白出血继续,100抗因子Xa单位=0.5mg鱼精蛋白

一般止血药物促进凝血活性的止血药维生素K、醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白抗纤溶药

氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶血管止血药

酚磺乙胺、止血敏、安洛血（卡络柳钠）、芦丁局部止血药

凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵血液制品全血与新鲜冷冻血浆凝血酶原复合物凝血因子血小板浓缩液

预防出血可以改善长期预后OASIS5:

41个国家、多中心随机双盲研究20,078UA/NSTEMI患者磺达肝癸钠2.5mgs.c.odupto8days随机化依诺肝素1mg/kgs.c.bidfor2-8days1mg/kgs.c.odifClCr<30mL/min2.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76

纳入统计分析20,066(99.9%)

第9天失访9:磺达肝癸钠:n=7

依诺肝素:n=5阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂根据当地实际情况制定导管/PCI计划OASIS5研究治疗9天的大出血风险

磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险48%时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依诺肝素磺达肝癸钠出血发生率降低，可以改善长期预后

磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%时间（天）累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.83P=0.022依诺肝素磺达肝癸钠OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治疗30天死亡事件使用UFH后明显避免磺达肝癸钠的导管相关血栓依诺肝素全部8例(发生率:8/3104=0.26%)6例发生在PCI前6小时内使用依诺肝素而未加用UFH(发生率:6/1431=0.4%)1例为接受研究规定UFH的患者1例PCI的时间不能确定磺达肝癸钠全部29例(依照研究方案没有常规给予UFH)发生率:29/3135=0.9%PCI术前加用开放标签UFH（50-60IU/kg,平均4340IU）后没有导管血栓发生OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76Mehtaetal.JACC2006;abstract821-5磺达肝癸钠加用UFH(平均5000U)后无任何导管血栓FUTURA--OASIS8试验的目的主要目的:确定接受磺达肝癸钠治疗的NSTE-ACS患者PCI术中，固定低剂量与ACT监测调整剂量UFH比较，是否降低围PCI出血和血管通路并发症发生次要目的:确定FUTURA(磺达肝癸钠加普通肝素)大出血发生率是否高于OASIS5PCI(单用磺达肝癸钠)人群*围PCI定义为PCI后48小时内研究设计NSTEACSFonda2.5mgsc造影

无PCI随访30天造影并PCIR标准剂量普通肝素(85U/kg或60U/kg联用

GPIIb/IIIa)

ACT监控*随访30天低剂量普通肝素(50U/kg不考虑GPIIb/IIIa)–

无ACT监控随访30天符合以下至少两项:

年龄>60

生物标记物升高

ECG改变由于临床病情不稳定，需要紧急冠脉造影(<120min)的不纳入。PCI术中辅加治疗双盲登记*ACT监控符合当前指南拟72小时内进行冠状动脉造影/PCI观察终点主要终点:PCI围手术期出血或主要血管通路并发症关键次要终点:PCI围手术期大出血，30天死亡、心肌梗死或靶血管血运重建30天随访完成率99.9%

研究终点的定义大出血(OASIS5)

致命性的

症状性颅内出血（ICH）

腹膜后出血

眼内出血以致视力丧失

需要外科干预

Hb下降≥3g/dL

输血>2单位RBCs小出血任何其他的明显出血以致输血1单位或抗栓治疗中止。主要血管通路并发症

大血肿(≥5cm或需要干预的)

需要治疗的假性动脉瘤

动－静脉瘘

其他血管通路处相关的手术基线特征标准剂量UFHN=1002低剂量UFHN=1024年龄(岁)65.565.3男(%)68.567.3糖尿病(%)27.926.1ECG改变(%)74.675.3肌钙蛋白I或T的升高(%)78.881.3阿司匹林(%)96.195.4氯吡格雷(%)96.394.6GPIIb/IIIa

的应用(%)26.425.8股动脉穿刺(%)62.464.2支架放置(%)94.093.7时间，中位数(IQR)标准剂量UFHN=1002低剂量UFHN=1024症状出现距PCI术时间(小时)27(16-42)28(17-43)最后一次使用磺达肝癸钠距PCI术（小时）4:07(2:43-14:20)4:26(2:45-14:44)磺达肝癸钠应用时间（天）3(2-5)3(2-5)住院时间（天）4(3-7)4(3-7)PCI术中ACT监测未使用IIb/IIIa抑制剂使用IIb/IIIa抑制剂监测仪器标准剂量组300-350s200sHemochron/HemochronJrdevice,InternationalTechnidyneCorp250-300s200sHemotech,MedtronicHemotec低剂量组不调整UFH剂量，如手术时间超过一小时按40U/kg添加UFHACT(S),中位数（IQR）标准剂量（n=1002）低剂量(n＝1024)起始值318(271-368)268(230-313)最大值333(300-380)273(236-324)终末值331(300-379)265(229-313)PCI术中给予UFH首剂5分钟后开始测量ACT，标准剂量组术中按ACT调整剂量PCI术中肝素使用情况UFH剂量,中位数（IQR）标准剂量（n=1002）低剂量(n=1024)U/kg85(82-88)50(48-51)总计（U）6400(5200-8000)3800(3200-4400)追加UFH例数，N(%)227(22.7)82(8)48小时的主要终点标准剂量UFH(n=1002)低剂量UFH(n=1024)OR95%CIPPCI围手术期

大出血,小出血和血管通路并发症5.8%4.7%0.800.54-1.190.27组成:

大出血1.2%1.4%1.140.53-2.490.73

小出血1.7%0.7%0.400.16-0.970.04主要血管通道通路并发症4.3%3.2%0.740.47-1.180.2130天时次要终点标准剂量UFH(n=1002)低剂量UFH(n=1024)OR95%CIP

PCI围手术期

大出血，

死亡,心梗,靶血管血运重建3.9%5.8%1.511.00-2.280.05死亡,心梗,靶血管血运重建2.9%4.5%1.580.98-2.530.06

死亡0.6%0.8%1.310.45-3.78心梗2.5%3.0%1.220.72-2.08靶血管血运重建（TVR）0.3%0.9%2.950.80-10.9支架血栓0.5%1.2%2.360.83-6.730.11导管血栓0.1%0.5%*4.910.57-42.10.15*Oneeventoccurredduringcoronaryangiographyafterrandomization30天时的终点事件不同年龄，性别，GPIIb/IIIa,BMI,CrCl,动脉穿刺部位结果一致低剂量组2.2%vs.标准剂量组1.8%,HR1.20(95%CI0.64-2.23,p=0.57)30天时大出血Days3691215182124273036912151821242730000.00.010.020.030.040.05标准剂量低剂量No.atRisk标准剂量低剂量1002986981980980978102410021001998997994Days0369121518212427300369121518212427300.00.010.020.030.040.0530天时死亡/心梗/目标血管重建标准剂量低剂量No.atRisk标准剂量低剂量10029809759759749711024997988982981978低剂量组4.5%vs.标准剂量2.9%HR1.56(95%CI0.98-2.48,p=0.06)与OASIS5大出血事件发生率比较

(PCI后<48h)大出血发生率(95%CI)OASIS5PCI磺达肝癸钠大出血发生率OASIS5PCI依诺肝素大出血发生率FUTURA标准剂量UFH1.1%(0.6-2.1)1.5%3.6%FUTURA低剂量UFH1.2%(0.6-2.2)标准剂量普通肝素+磺达肝癸钠不会增加围PCI大出血的发生率；大出血发生率显著低于依诺肝素小