应对MDR的挑战我们如何使用亚胺培南课件

应对MDR挑战，如何使用亚胺培南？复旦大学附属中山医院何礼贤应对MDR挑战，如何使用亚胺培南？复旦大学附属中山医院何礼贤1NOESK©APE-无法逃避•Enterococcusfaecium屎肠球菌•Staphylococcus

aureus(MRSA)金黄色葡萄球菌(MRSA)•Klebsiellapneumonia‐‐‐‐Clostridium

difficile肺炎克雷伯菌‐‐‐‐难辨梭菌•Acinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌•Pseudomonas

aeruginosa铜绿假单胞菌•Enterobacterspecies肠杆菌属NOESK©APE-无法逃避•Enterococcus2/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010

可供选择在减少10x'20Initiative

情况越来越糟 细菌耐药性/badbu3Beta-lactamsQuiOxazolidinonescopeptidesnolonesGlyMTeAminoglAntibodiycoses/vNovtracyclinesidesaccinesacrolideseltargets6543210

TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌药物及其进展Phase1Phase2Phase3/NDABeta-lactamsQuiOxazolidinonesc4应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选52006200820022003200120002004200520072009ESBL(+)%大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升18212440604654585933323544 3445 374451545010 0205040307060大肠埃希菌克雷伯菌属朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413.上海地区细菌耐药性监测2000-20092006200820022003200120002004206产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高

产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%

不同肠杆菌血流感染患者21

天死亡率：

•大肠埃希菌31.7%(33/104)

•肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)

•奇异变形杆菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高Tumbarell7起始未充分治疗患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治疗

21天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者

OR=6.46，P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治8起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10123456781471肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)<0.0016.46(3.17–13.33)<0.0014.17(1.99–8.84)<0.001起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10129患者21天死亡率起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率

起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上

P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗患者21天死亡率起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率Tum10类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星(?)院内感染亚胺培南/美罗培南阿米卡星(?)产ESBL肠杆菌科细菌感染抗生素治疗Drugs2010;70:313-33.肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星(?)院内感染11Ãô¸ÐÂÊ£¨£¥£©98.598.496.786.58077.170.870.807060

51.450403020108090100汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.美罗培南亚胺培南厄他培南卡星他唑巴坦/舒巴坦阿米哌拉西林/头孢哌酮头孢吡肟头孢他啶环丙沙星2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好Ãô¸ÐÂÊ£¨£¥£©98.598.496.786.5801214天死亡率(%)产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症) 14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31- 7.

(n=27)碳青霉烯类

(n=11)氟喹诺酮类

(n=5)头孢菌素类

(n=4)

β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂14天死亡率(%)产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症13百分比(%)•对97例起始充分治疗患者亚群分析•β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素OR=0.14P=0.01亚胺培南/

美罗培南

(n=28)

OR=0.55 P=0.24β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制 剂(n=33)

OR=1.48 P=0.40氨基糖苷类

(n=20)

OR=4.05 P<0.001环丙沙星

(n=16)

碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.百分比(%)•对97例起始充分治疗患者亚群分析•β-内14无论我们是否愿意…•日趋增加的ESBLs,

AmpC氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用…无论我们是否愿意…•日趋增加的ESBLs,

AmpC15选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗应对MDR挑战，在现有药物的基础上，16敏感率（％）阿米卡星头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林庆大霉素环丙沙星亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦氨曲南80.275.873.7717068.968.266.366.262.558.853.949.65040302010 090807060

铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性

CHINET2009100汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.敏感率（％）阿米卡星头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林庆大霉素17不动杆菌属，总菌株数：4796不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战

CHINET2009•似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的

•敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感率为50%，两者相当

•值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.不动杆菌属，总菌株数：4796不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑18ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案ATS/IDSA.AmJRespirCritCar19联合治疗方案铜绿假单胞菌─亚胺培南+氨基糖苷类─亚胺培南+磷霉素鲍曼不动杆菌─亚胺培南+舒巴坦─亚胺培南+多粘菌素联合治疗方案铜绿假单胞菌─亚胺培南+氨基糖苷类鲍曼不动杆菌20铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用•对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC•FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0部分协同作用；1.0<FICIs≤4.0无关作用；4.0<FICIs拮抗作用•MIC50/90:亚胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合5021有效率(%)铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素

亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率>70%•对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究•研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC•ETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI≥8非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42头孢吡肟氨曲南美罗培南亚胺培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素有效率(%)铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素•对30株铜22不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二线用药不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯Curre23百分比亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24•FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC•文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用•国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用百分比亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(X24病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012是是是否

(n=26)(n=29)碳青霉烯类+氨苄否

(n=5)(n=24)含氨苄西林/舒巴坦否(n=12)(n=17)

含碳青霉烯类KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼 不动杆菌感染病死率

西林/舒巴坦•一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析病死率(%)OR=0.58OR=0.27OR=25

亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性

体外协同作用研究,4例患者舒巴坦亚胺培南亚胺培南+

舒巴坦b

(部分协同) (部分协同) (部分协同) (部分协同)∑FIC=部分抑菌浓度指数.a琼脂稀释法

b舒巴坦为固定浓度8μg/mL

LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.

棋盘法设计(∑FIC)亚胺培南+舒巴坦 亚胺培南和舒巴坦联合舒巴坦亚胺培南亚胺培南+ (部26菌落计数(LogCFU/mL)HsuehPR,etal.Unpublisheddata

鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素

亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应

时间(小时)MIC：亚胺培南(I),64μg/mL;多粘菌素(C),2.0μg/mL菌落计数(LogCFU/mL)HsuehPR,et27抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量

药物名称亚胺培南

美罗培南 多利培南

舒巴坦

多粘菌素E

替加环素

给药剂量

500mgq6h—1gq6-8h

500mgq8h—1hq8h 500mgq8h

6g/天

500mg/kg/天分2-4次给药

1-3百万单位q8h首次给药100mg,随后50mgq12h给药途径

IV

IV IV

IV

IV

吸入

IV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量 药物名称 28选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗应对MDR挑战，在现有药物的基础上，29T>MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，T>MIC是评估此类药物PK/PD的重要参数

•动物研究显示，当碳青霉烯类 药物T>MIC达给药间隔的40%

时，具有较好的杀菌活性

•

另一项对重症感染患者的研究 显示，当血药浓度达4ⅹMIC

时，具有最佳杀菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.T>MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数亚胺培南对致病菌30%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%

期40%以上亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间均>给药间期的40%

MICJaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达31平均血浆浓度(mg/L)亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高

给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度 亚胺培南0.5g0.5h输注 亚胺培南1g2h输注 亚胺培南0.5g2h输注 时间(h)JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.平均血浆浓度(mg/L)亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较32%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注明显增加%T>4ⅹMICP<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.

MIC=4mg/L当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间期60%以上

P<0.05

应使用亚胺培南1gq6h,2小时内静脉输注

亚胺培南%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注明显增加%T>4ⅹMI33参数0.5h输注2h输注亚胺培南0.5g亚胺培南0.5g亚胺培南1gCmax(mg/L)34.77±12.1918.40±4.235.65±9.58Cmin(mg/L)2.01±2.062.74±2.236.67±6.61AUC0–∞(mg.h/L)66.68±28.6267.55±27.53

*144.22±73.63V(L)16.68±5.3318.19±3.6915.7±4.69亚胺培南1g2h输注明显增加浓度—时间曲线下面积JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.*P<0.05vs胺培南0.5g0.5h输注和0.5g2h输注参数0.5h输注2h输注亚胺培南0.5g亚胺培南0.5g亚胺34参数0.5h输注2h输注亚胺培南0.5g亚胺培南0.5g亚胺培南1g

-1kel(h)0.55±0.170.47±0.160.55±0.32CLToT(L/h)8.69±3.278.37±2.748.12±3.55清除T1/2(h)1.45±0.711.64±0.531.69±0.96亚胺培南1g2h输注不影响药物清除速率JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.参数0.5h输注2h输注亚胺培南0.5g亚胺培南0.5g亚胺35延长给药:Imp/Cis0.5q6h,180min常规给药：Imp/Cis0.5q6h,30min庞晓军。中国现代应用药学2010,27（12）：1134延长给药:Imp/Cis0.5q6h,180min庞晓军36治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75

药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案

延长T>MIC的时间可达到最佳疗效研究显示，当β内酰胺类药物T>MIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效当T>MIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效时间依赖性药物，延长T>MIC的时间可达到最佳疗效治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用37应对MDR的挑战我们如何使用亚胺培南课件38应对MDR的挑战我们如何使用亚胺培南课件39SAMJ2004;94(10):SAMJ2004;94(10):40胜兵若以镒称铢，败兵若以铢称镒。——《孙子兵法》胜兵若以镒称铢，——《孙子兵法》41面对耐药：态度？行动？•态度高度重视，沉着应对研究先行，科学为尊•行动上中下游，齐抓共管植根教育，创新开发面对耐药：态度？行动？•态度高度重视，沉着应对•行动上中42OutcomeGroupAllImipenem

(R)MortalityCases40%44%Controls28%24%Attributable

mortality

12%P=NS

20%P=NSLength

of

ICU

stay

(median)Cases35

daysControls37

daysExcess

ICU

LOS‐2

days P=NS

ImpactofA.baumaniiVentilator-AssociatedPneumoniaintheICUGarnachoJetal.CritCareMed2003;10:2478-2482.Historicalcohortstudyof60patientswithA.baumaniiVAPmatched1:1topatientswithoutA.baumaniiinfectionControlswerematchedtocaseson:age,APACHEIIscore,admissiondate,principaldiagnosis,LOSatleastaslongascaseuntilonsetofpneumonia,chronichealthstatusOutcomeGroupAllImipenem

(R)Mor43ThankYou!ThankYou!44应对MDR挑战，如何使用亚胺培南？复旦大学附属中山医院何礼贤应对MDR挑战，如何使用亚胺培南？复旦大学附属中山医院何礼贤45NOESK©APE-无法逃避•Enterococcusfaecium屎肠球菌•Staphylococcus

aureus(MRSA)金黄色葡萄球菌(MRSA)•Klebsiellapneumonia‐‐‐‐Clostridium

difficile肺炎克雷伯菌‐‐‐‐难辨梭菌•Acinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌•Pseudomonas

aeruginosa铜绿假单胞菌•Enterobacterspecies肠杆菌属NOESK©APE-无法逃避•Enterococcus46/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010

可供选择在减少10x'20Initiative

情况越来越糟 细菌耐药性/badbu47Beta-lactamsQuiOxazolidinonescopeptidesnolonesGlyMTeAminoglAntibodiycoses/vNovtracyclinesidesaccinesacrolideseltargets6543210

TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌药物及其进展Phase1Phase2Phase3/NDABeta-lactamsQuiOxazolidinonesc48应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选492006200820022003200120002004200520072009ESBL(+)%大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升18212440604654585933323544 3445 374451545010 0205040307060大肠埃希菌克雷伯菌属朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413.上海地区细菌耐药性监测2000-200920062008200220032001200020042050产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高

产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%

不同肠杆菌血流感染患者21

天死亡率：

•大肠埃希菌31.7%(33/104)

•肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)

•奇异变形杆菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高Tumbarell51起始未充分治疗患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治疗

21天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者

OR=6.46，P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治52起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10123456781471肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)<0.0016.46(3.17–13.33)<0.0014.17(1.99–8.84)<0.001起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一-101253患者21天死亡率起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率

起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上

P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗患者21天死亡率起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率Tum54类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星(?)院内感染亚胺培南/美罗培南阿米卡星(?)产ESBL肠杆菌科细菌感染抗生素治疗Drugs2010;70:313-33.肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星(?)院内感染55Ãô¸ÐÂÊ£¨£¥£©98.598.496.786.58077.170.870.807060

51.450403020108090100汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.美罗培南亚胺培南厄他培南卡星他唑巴坦/舒巴坦阿米哌拉西林/头孢哌酮头孢吡肟头孢他啶环丙沙星2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好Ãô¸ÐÂÊ£¨£¥£©98.598.496.786.5805614天死亡率(%)产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症) 14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31- 7.

(n=27)碳青霉烯类

(n=11)氟喹诺酮类

(n=5)头孢菌素类

(n=4)

β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂14天死亡率(%)产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症57百分比(%)•对97例起始充分治疗患者亚群分析•β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素OR=0.14P=0.01亚胺培南/

美罗培南

(n=28)

OR=0.55 P=0.24β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制 剂(n=33)

OR=1.48 P=0.40氨基糖苷类

(n=20)

OR=4.05 P<0.001环丙沙星

(n=16)

碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.百分比(%)•对97例起始充分治疗患者亚群分析•β-内58无论我们是否愿意…•日趋增加的ESBLs,

AmpC氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用…无论我们是否愿意…•日趋增加的ESBLs,

AmpC59选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗应对MDR挑战，在现有药物的基础上，60敏感率（％）阿米卡星头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林庆大霉素环丙沙星亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦氨曲南80.275.873.7717068.968.266.366.262.558.853.949.65040302010 090807060

铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性

CHINET2009100汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.敏感率（％）阿米卡星头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林庆大霉素61不动杆菌属，总菌株数：4796不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战

CHINET2009•似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的

•敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感率为50%，两者相当

•值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.不动杆菌属，总菌株数：4796不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑62ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案ATS/IDSA.AmJRespirCritCar63联合治疗方案铜绿假单胞菌─亚胺培南+氨基糖苷类─亚胺培南+磷霉素鲍曼不动杆菌─亚胺培南+舒巴坦─亚胺培南+多粘菌素联合治疗方案铜绿假单胞菌─亚胺培南+氨基糖苷类鲍曼不动杆菌64铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用•对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC•FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0部分协同作用；1.0<FICIs≤4.0无关作用；4.0<FICIs拮抗作用•MIC50/90:亚胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合5065有效率(%)铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素

亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率>70%•对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究•研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC•ETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI≥8非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42头孢吡肟氨曲南美罗培南亚胺培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素有效率(%)铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素•对30株铜66不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二线用药不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯Curre67百分比亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24•FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC•文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用•国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用百分比亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(X68病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012是是是否

(n=26)(n=29)碳青霉烯类+氨苄否

(n=5)(n=24)含氨苄西林/舒巴坦否(n=12)(n=17)

含碳青霉烯类KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼 不动杆菌感染病死率

西林/舒巴坦•一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析病死率(%)OR=0.58OR=0.27OR=69

亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性

体外协同作用研究,4例患者舒巴坦亚胺培南亚胺培南+

舒巴坦b

(部分协同) (部分协同) (部分协同) (部分协同)∑FIC=部分抑菌浓度指数.a琼脂稀释法

b舒巴坦为固定浓度8μg/mL

LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.

棋盘法设计(∑FIC)亚胺培南+舒巴坦 亚胺培南和舒巴坦联合舒巴坦亚胺培南亚胺培南+ (部70菌落计数(LogCFU/mL)HsuehPR,etal.Unpublisheddata

鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素

亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应

时间(小时)MIC：亚胺培南(I),64μg/mL;多粘菌素(C),2.0μg/mL菌落计数(LogCFU/mL)HsuehPR,et71抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量

药物名称亚胺培南

美罗培南 多利培南

舒巴坦

多粘菌素E

替加环素

给药剂量

500mgq6h—1gq6-8h

500mgq8h—1hq8h 500mgq8h

6g/天

500mg/kg/天分2-4次给药

1-3百万单位q8h首次给药100mg,随后50mgq12h给药途径

IV

IV IV

IV

IV

吸入

IV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量 药物名称 72选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗应对MDR挑战，在现有药物的基础上，73T>MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，T>MIC是评估此类药物PK/PD的重要参数

•动物研究显示，当碳青霉烯类 药物T>MIC达给药间隔的40%

时，具有较好的杀菌活性

•

另一项对重症感染患者的研究 显示，当血药浓度达4ⅹMIC

时，具有最佳杀菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.T>MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数亚胺培南对致病菌74%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%

期40%以上亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间均>给药间期的40%

MICJaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达75平均血浆浓度(mg/L)亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高

给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度 亚胺培南0.5g0.5h输注 亚胺培南1g2h输注 亚胺培南0.5g2h输注 时间(h)JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.平均血浆浓度(mg/L)亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较76%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注明显增加%T>4ⅹMICP<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.

MIC=4mg/L当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间期60%以上

P<0.05

应使用亚胺培南1gq6h,2小时内静脉输注

亚胺培南%T>4ⅹMIC亚胺培南1g2h输注明显增加%T>4