血脂异常基础和治疗课件

脂质生理学脂质生理学什么是血脂异常?糖尿病和代谢综合征2型糖尿病并发症的预防和治疗血脂异常的管理脂质可以分为4类脂质特性脂肪酸肌肉细胞能量的主要来源甘油三酯包含三种脂肪酸的脂质体内最常见的脂质脂肪组织（体脂）中包含这种类型的脂质胆固醇细胞膜的成分合成类固醇激素的前体发生动脉粥样硬化的重要危险因素*磷脂细胞膜的主要成分*.风险取决于转运胆固醇的脂蛋白类型，具体在本模块的后面讨论InselPetal.Nutrition(4thEdition)Chapter5–Pages183-192,199and202.脂蛋白可升高或降低心血管风险包含在高密度脂蛋白颗粒中的高水平胆固醇（HDL-胆固醇）具有预防CVD的保护作用致密小颗粒HDL的保护作用更强包含在低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白中的高水平胆固醇（LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇）会升高CVD的风险致密小颗粒LDL的甘油三酯浓度较高，因此致动脉粥样硬化性更强餐后，乳糜微粒将脂肪从肠道转运到肝脏和脂肪组织中InselPetal.Nutrition(4thEdition).Chapter5–Pages208-10.脂蛋白根据密度分类脂蛋白根据密度分类，而密度与大小成反比InselPetal.Nutrition(4thEdition).Chapter5–Pages208-10.密度直径乳糜微粒VLDLLDLHDL载脂蛋白是脂蛋白的蛋白成分脂蛋白中的蛋白被称为载脂蛋白1

有些载脂蛋白主要是结构性的，而其他载脂蛋白则调节代谢1酯化的胆固醇+甘油三酯胆固醇磷脂载脂蛋白脂蛋白结构21.RaderDJandHobbsHH.Harrison'sendocrinologyChapter18–Page3342.InselPetal.Nutrition(4thEdition)Chapter5–Page208.脂蛋白有不同的载脂蛋白成分•Apo(a)•Apo-H•Apo-D••••Apo-CI•Apo-B48••Apo-AIV••Apo-AIIHDLLDLIDLVLDL乳糜微粒RaderDJandHobbsHH.Harrison'sendocrinologyChapter18–Page335外源性途径将饮食中的脂质分布到体内BrunzellJDetal.DiabetesCare.2008;31(4):811-22.VergèsB.DiabetesMetab.2005;31:429-39.饮食中的脂肪乳糜微粒在小肠内形成，然后进入循环乳糜微粒中的甘油三酯被脂蛋白脂肪酶分解为游离脂肪酸…LPL脂肪酸进入肌肉和脂肪组织…剩下甘油三酯比例较低的乳糜微粒残粒残粒进入肝脏，在肝内被降解为胆固醇和甘油三酯胆固醇90%甘油三酯乳糜微粒乳糜微粒残粒乳糜微粒LDL通过两种不同的机制进入细胞LDL进入细胞根据胆固醇需求调节取决于LDL的细胞外浓度LDL受体介导的途径非LDL受体介导的途径ThabrewIetal.BiochemistryforclinicalmedicineChapter7–Page96.胆固醇酯转运蛋白(CETP)可在不同的脂蛋白之间

交换脂质CETP:胆固醇酯转运蛋白外周组织LDL受体细胞膜胆固醇VLDLCETPHDL肝脏IDLLDL甘油三酯胆固醇BarterP.ArteriosclerThrombVascBiol.2000;20;2029-2031CETP活性增强时，例如2型糖尿病和高甘油三脂血症中，胆固醇从HDL中被转移到促动脉粥样硬化性颗粒中Bilesaltsynthesisisthepredominantmechanismforsecretionofexcess

胆固醇

胆盐合成是分泌过多胆固醇的主要机制肠肝循环胆固醇是胆盐合成的底物来自胆汁的胆固醇量比来自饮食的胆固醇量高5倍肠肝循环确保有足够的胆盐肝脏结肠胆汁转运和储存十二指肠空肠回肠SherwoodL.Fundamentalsofphysiology:ahumanperspective.Chapter15–Pages490-1.要点小结脂质分为4类:脂肪酸:肌肉细胞的主要能量来源甘油三酯:体内最常见的脂质。可被分解为脂肪酸和甘油，作为能量来源胆固醇:细胞膜及合成激素和胆汁的必需营养素磷脂:细胞膜的主要成分脂质不溶于水，在血流中以脂蛋白（由脂质和载脂蛋白构成）形式转运脂蛋白根据密度分类，包括乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL要点小结脂蛋白的水平和性质可提示CHD风险：高水平的HDL=CHD风险下降高水平的LDL，特别是致密小颗粒LDL=CHD风险高有三种主要的途径在体内转运脂质:外源性途径-从小肠到组织；涉及乳糜微粒内源性途径–从肝脏到组织；涉及VLDL、IDL和LDL反向胆固醇转运途径–从组织到肝脏；涉及HDL和酶CETP什么是血脂异常?血脂异常是冠心病的危险因素无法改变的危险因素可改变的危险因素年龄增大吸烟男性无体力活动家族史高血压种族血脂异常糖尿病肥胖和代谢综合征高卡路里高脂饮食新出现的危险因素炎症血栓调节作用涉及的纤维蛋白原和其他因子同型半胱氨酸?氧化应激冠心病的危险因素总胆固醇LDL-CHDL-C甘油三酯mmol/L<5.0<3.0≥1.0<1.7mg/dL<190<115≥40<150非糖尿病患者心血管病一级预防的推荐血脂水平Friedewald公式(ESC2007)ThirdReportoftheNational胆固醇EducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,and

TreatmentofHighBlood胆固醇inAdults(AdultTreatmentPanelIII)FinalReport.NCEPNHLBI.September2002FourthJointTaskForceofEuropeanSocietiesEurHeartJ2007ESCGuidelines*LDL单位为mg/dL。如果TG>400mg/dL,则采用不同方法计算LDL。LDL*=(总胆固醇水平)-(HDL胆固醇水平)-(甘油三酯水平/5)TGTC比值血清Fredrickson类别原发性高胆固醇血症TC/TG>2.5透明IIa混合型高脂血症0.4<TG/TC<2.5乳白色IIb,III严重高甘油三脂血症TG/TC>2.5乳状I,IV,V=升高;/=正常或略升高;=正常;=下降血脂异常的DeGennes分类标准IIa型血脂异常:

原发性高胆固醇血症特征是LDL-C升高全世界每500个人中大约1个有家族性高胆固醇血症高胆固醇血症患者中的相对血脂水平LDL-CHDL-CTG相对水平高胆固醇血症患者的相对血脂水平IV型血脂异常:

严重高甘油三脂血症特征是甘油三酯升高糖尿病可引起VLDL-C过度生成，降低脂蛋白脂肪酶活性重度高甘油三脂血症肝脏VLDL-C生成增加和甘油三酯升高（V型）4%的法国人有IV型血脂异常约30%的美国人有高甘油三脂血症每1000个成人中，1个有重度高甘油三脂血症LDL-CHDL-CTG相对水平致动脉粥样硬化性血脂异常2型糖尿病或代谢综合征患者有典型的致动脉粥样硬化性脂蛋白特征:

甘油三酯升高HDL-C下降致密小颗粒LDL升高总LDL-C无明显升高这些患者发生CHD的风险特别高小颗粒致密

LDLHDL-CTG致动脉粥样硬化性血脂异常患者的相对血脂水平LDL-CHDL-CTG相对水平FENOFRANCHISE培训计划血脂异常患者的管理体重下降可改善血脂水平，降低心血管风险体重下降约10%可改善血脂水平，降低心血管疾病的风险16年内体重增加2.25kg或以上使男性的危险因素总和上升20%，女性上升37%体重下降至少2.25kg可使男性的危险因素总和下降48%，女性下降40%WilsonPWFetal.ArchInternMed.1999;159:1104-1109.体重改变幅度与CHD危险因素总和之间的关系:FraminghamOffspring研究16年随访期间的体重改变幅度*P<0.001vs基线**下降≥2.25kg增加≥2.25kg男性女性-48%*+20%-40%*+37%-60-40-200204060危险因素总和的改变(%)血脂异常可通过药物的单药治疗或联合治疗来管理单药治疗1他汀类贝特类胆汁酸螯合剂烟酸肠道胆固醇吸收抑制剂其他调脂药2:Omega3联合治疗1他汀和非诺贝特非诺贝特和依折麦布贝特类和烟酸他汀类和烟酸他汀类和依折麦布他汀类和非诺贝特及依折麦布他汀类和omega321.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-4212.YokoyamaMetal.Lancet.2007;369(9567):1090-8.他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂细胞内胆固醇乙酸乙酰-CoA还原酶甲羟戊酸HMG-CoAHMG-CoA他汀类可抑制HMG-CoA还原酶StatinsinhibittheenzymeHMG-CoAreductase,preventingtheformationofmevalonicacid,aprecursorof胆固醇2,3,4

StatinsalsoincreasethenumberofhepaticLDLreceptorsonthesurfaceofcells,increasingLDLuptakebytheliver2,3,4终止1.IstvanE.Atherosclerosis.2003;Supplement4:3-82.Lipitor®PrescribingInformation.3.Lescol®PrescribingInformation.4.Crestor®PrescribingInformation.他汀类商品名他汀类是降低LDL-C的强效药物通常作为一线药物用于有风险患者的CVD预防（包括一级和二级预防）1

LDL-C下降18-55%HDL-C下降5-15%甘油三酯下降7-30%不同的他汀类药物效力有差异。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀被认为是效力最强的他汀类药物。1Mevacor®7/Altocor®洛伐他汀Zocor®6辛伐他汀Pravachol®5/Elisor®普伐他汀Lipitor®4阿托伐他汀Lescol®3氟伐他汀Crestor®2瑞舒伐他汀1.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-4212.Crestor®(瑞舒伐他汀)PrescribingInformation.3.Lescol®(氟伐他汀)PrescribingInformation.4.Lipitor®(阿托伐他汀)PrescribingInformation.5.Pravachol®(普伐他汀)PrescribingInformation.6.Zocor®(辛伐他汀)PrescribingInformation.7.Mevacor®(洛伐他汀)PrescribingInformation.他汀类一览*最初未纳入参考文献中市场上供应的药物洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀*对血脂/脂蛋白的影响LDL胆固醇HDL胆固醇甘油三酯18-55%5-15%7-30%治疗目的降低LDL胆固醇禁忌症绝对相对活动性或慢性肝病合用环孢素、大环内酯类抗生素、各种抗真菌药物和细胞色素P450抑制剂（贝特类和烟酸应慎用）有效性降低CHD和卒中的风险安全性在临床试验中的副作用很小主要的副作用/不良反应肌病，肝脏转氨酶升高NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421贝特类贝特类通过活化PPAR-alpha发挥作用

甘油三酯

HDL-C

致密小颗粒LDLPPAR对血脂和脂蛋白的影响

富含甘油三酯颗粒的脂肪分解

富含甘油三酯颗粒的血浆清除率

脂肪酸的β-氧化反应

甘油三酯合成

致密LDL亚组分的水平

HDL-C对载脂蛋白的影响

ApoAI水平

ApoAII水平

ApoB水平对胆固醇转运蛋白的影响上调胆固醇

转运蛋白的合成其他作用

血浆纤维蛋白原水平

C反应蛋白

尿酸水平KeatingGM,OrmrodD.Drugs.2002;62:1909-1944.贝特类一览市场上供应的药物吉非罗齐，非诺贝特，氯贝特，苯扎贝特*，环丙贝特*对血脂/脂蛋白的影响LDL胆固醇5-20%(在非高甘油三脂血症患者中）；在高甘油三脂血症患者中可能会升高HDL胆固醇10-35%(较严重的高甘油三脂血症)甘油三酯20-50%治疗目的甘油三酯,HDL-C,调整致动脉粥样硬化性血脂水平禁忌症重度肝功能不全或肾功能不全有效性临床试验显示CHD风险下降安全性长期临床研究中良好的安全性主要的副作用/不良反应消化不良，各种上消化道不适，胆固醇结石，肌病*最初未纳入参考文献中纤维酸衍生物的小结NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421.非诺贝特是一种特别强效的贝特类药物非诺贝特适用于饮食治疗无效的Iia、Iib、III、IV和V型高脂血症患者的治疗非诺贝特有效性LDL-C20-30%

HDL-C10-30%甘油三酯40-55%Lipanthyl®Summaryofproductcharacteristics.Lipanthyl®/Tricor®非诺贝特Lipanor®/Modalim®CiprofibrateBezalip®/Zimbacol®BezafibrateLopid®Gemfibrozil贝特类商品名吉非罗齐苯扎贝特环丙贝特烟酸烟酸的作用机制不明确潜在作用机制1减少VLDL合成抑制脂肪细胞释放脂肪酸

有效性2

HDL-C15-35%

LDL-C5-25%

甘油三酯20-50%游离脂肪酸的动员肝细胞体循环减少肝脏内VLDL和apoB的生成1TG合成VLDL分泌ApoBVLDLVLDLLDLHDL血清LDL血清VLDL

导致转化为LDL的脂肪分解减少1.LipidsOnlineWebpage2.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421.烟酸的耐受性差，主要原因是面部潮红短效烟酸制剂常引起胃肠道副作用和重度面部潮红1

烟酸的缓释剂(Niaspan)似乎耐受性较好，但仍可见面部潮红1,2烟酸主要引起高血糖、高尿酸血症或肝脏毒性21.GuytonJRetal.AmJCardiol.2007;99(6A):22C-31C.2.NiaspanPrescribingInfor,mation.市场上供应的药物1,2结晶烟酸

缓释(或定时释药)烟酸

缓释烟酸(Niaspan®)烟酸/拉罗匹仑固定剂量复方制剂(Tredaptive®)对血脂/脂蛋白的影响1LDL胆固醇HDL胆固醇甘油三酯5-25%15-35%

20-50%治疗目的可用于治疗多数血脂和脂蛋白异常禁忌症1绝对相对慢性肝病，重度痛风高尿酸血症，2型糖尿病中的大剂量有效性1降低CHD风险的临床试验证据安全性1结晶形式的严重长期副作用罕见；缓释剂的严重肝脏毒性可能更常见主要副作用/不良反应1面部潮红，高血糖，高尿酸血症或痛风，上消化道不适，肝脏毒性，特别是缓释剂烟酸一览1.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421.2.Tredaptive®Summaryofproductcharacteristics.OMEGA-3脂肪酸

处方omega-3脂肪酸:尚未完全了解其作用机制潜在的作用机制包括2:抑制乙酰辅酶A:1,2-二酰基甘油酰基转移酶促进肝脏内线粒体和过氧化物酶的脂肪酸β-氧化反应抑制肝脏内的脂肪生成1.BaysHEetal.ExpRevCardiovascTher.2008;6(3):391-4092.Omacor®PrescribingInformation.1处方omega-3脂肪酸可降低甘油三酯水平，但会升高LDL-C水平处方-3脂肪酸(Lovaza®-US,

Omacor®-Eur/US)包含2种长链多不饱和脂肪酸–二十碳五烯酸

(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)1,2

处方-3

胶囊的适应症是作为饮食疗法的辅助治疗，用于降低成人极高的甘油三酯水平(≥500mg/dL)1,2剂量：4g/day（4粒1g的胶囊每日1次或2粒1g的胶囊每日2次）1,2

有效性特征2:

降低甘油三酯(-45%)

降低非HDL-C(-14%)

升高LDL-C(+45%)

升高HDL-C(+9%)1.Omacor®PrescribingInformation.2.Lovaza®PrescribingInformation.处方omega-3脂肪酸的耐受性好omega-3脂肪酸最常见的不良事件包括嗳气、消化不良和味觉障碍1临床试验中，omega-3脂肪酸组导致治疗终止的不良事件发生率为3.5%，安慰剂组为2.6%1近期的GISSI-Prevenzione研究中，omega-3脂肪酸治疗明显降低了死亡率、非致死性心肌梗死和卒中的发生率21.Omacor®PrescribingInformation.2.GISSIinvestigators.Lancet.1999;354(9177):447-55树脂胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂一览市场上供应的药物