喹诺酮类药物合理应用

喹诺酮类药物的合理应用

四川大学华西医院临床药师：严郁纲要一、背景情况二、喹诺酮类药物不合理应用主要表现：1）应用于非细菌性感染2）无指征围手术期预防使用3）不进行病原菌药敏测定,广泛用于泌尿生殖系感染。4）氟喹诺酮类药物一日多次给药三、喹诺酮类药物的安全性BACKGROUND喹诺酮类(quinolones),尤其氟喹诺酮类(fluo-roquinolones)药物是近20余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。喹诺酮类药物发展史第四代（1997-今）第三代（1980-1996）第二代（1969-1979）第一代（1962-1969）莫西沙星氟喹诺酮类吡哌酸萘啶酸喹诺酮类药物发展特点1234早期抗菌谱以阴性菌为主“抗菌谱增加”感染部位组织体液浓度高不良反应大多轻微化学结构的改变增加药物的抗菌谱氟喹诺酮通过抑制DNA复制过程中的DNA螺旋酶或拓扑异构酶IV，阻碍DNA合成而导致细菌死亡喹诺酮基本结构xR8R5R7R1R61234567860年代：吡哌酸Pipemidicacid增加对铜绿假单胞菌作用70/80年代：环丙沙星Ciprofloxacin增加对铜绿假单胞菌作用70/80年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋体)左旋氧氟沙星(左旋异构体)烷基增加对G+菌作用90年代：莫西沙星Moxifloxacin大分子/降低外排/增强对G+菌作用甲氧基/增强对厌氧菌作用氟喹诺酮具有良好的组织穿透率部位环丙沙星a左氧氟沙星a加替沙星a莫西沙星a房水0.130.23

脑脊液0.370.160.363

胆道胆道组织

1.53

4.42

胆汁5.081.28

42

炎性水泡液1.170.961.170.84前列腺前列腺液2.26

1.75

前列腺组织1.861.28

1.74

呼吸道肺泡巨噬细胞10.618.526.524.5支气管粘膜1.71.551.652.07上皮细胞粘膜液1.921.676.95唾液

0.730.80.83痰液0.581.371.27

皮肤1.91.44

0.461.ZhanelGGetal.Drugs.2002;62(1):13-59;2.SchwabDetal.AlimentPharmacolTher.2005;22:417-22.3.《热病》2008年第38版4.WagenlehnerFMetal.JChemother.2006Oct;18(5):485-9.5.WagenlehnerFMetal.IntJAntimicrobAgents.2008Jan;31(1):21-6.6.莫西沙星国外说明书a组织/血清的比值或组织液/血清的比值氟喹诺酮类具有良好的安全性抗菌药常见少见备注青霉素类过敏反应；皮疹(氨苄西林.阿莫西林尤为常见)；腹泻(氨苄西林尤为常见)胃肠道反应(口服制剂)；药物热；Coomb’s试验阳性；静脉炎及肌注处硬结；赫氏反应(用于梅毒及其他螺旋体感染时)可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，所有病人应用青霉素类药物前均必须做皮肤试验，肾功能不全时大剂量应用易引起抽搐、癫痫发作头孢菌素静脉炎；腹泻(头孢哌酮.头孢克肟尤为常见)；肌注时臀部疼痛过敏反应(过敏性休克少见)；腹泻及艰难梭菌肠炎；低凝血酶原血症而致出血(头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢)部分病人(5%～7%)应用头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏亚胺培南消化道反应；恶心；呕吐(快速滴注时多见)过敏反应；肝毒性(一过性)；癫痫发作(见于大剂量快速滴注、肾功能不全、老年人、有癫癎史)有癫癎史及肾功能不全者慎用氨基糖苷类肾功能损害；与合用肾毒性药及脱水等有关听力及前庭功能损害；与其他耳毒性药物合用时易发生有神经肌肉接头阻滞者慎用阿奇霉素胃肠道反应胃肠道反应(4%)低于红霉素；腹泻、恶心、腹痛；阴道炎腹泻、恶心、腹痛；阴道炎可发生可逆性听力丧失、多形红斑；艰难梭菌性肠炎；肝酶增高氟喹诺酮类——胃肠道反应；中枢神经系统反应；过敏反应；腹泻；光敏反应(司氟及洛美沙星多见)；肝酶增高；QT延长偶可发生癫痫；不推荐用于小于18岁以下儿童及孕妇汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2004年。

A、在治疗各类感染获得良好疗效的同时,也出现了病原菌耐药性的增长,且以大肠埃希菌为主

B、不良反应报告增加

喹诺酮药物的现状耐药菌的变迁以耐药性增长最显著的大肠埃希菌为例,对氟喹诺酮类药物的耐药率自1989年的0~<5%,至1992年的32%~41%,1993年至今已达50%~60%甚至更高。肺炎炎克克雷雷伯伯菌菌等等肠肠杆杆菌菌科科细细菌菌对对该该类类药药物物的的敏敏感感性性则则有有差差别别：：1、产产超超广广谱谱β内酰酰酶酶(ESBLs)者耐耐药药率率较较高高,可达达50%或更更高高,2、非非产产ESBLs者耐耐药药率率16%~40%。3、阴阴沟沟肠肠杆杆菌菌、、沙沙雷雷菌菌属属、、变变形形杆杆菌菌属属、、志志贺贺菌菌属属等等的的耐耐药药率率多多低低于于20%~30%,伤寒寒沙沙门门菌菌等等则则<10%摘自自华华西西医医院院2006年耐耐药药分分析析（（不不含含ICU）耐药药原原因因？？？？国内内大大肠肠埃埃希希菌菌对对氟氟喹喹诺诺酮酮类类药药物物耐耐药药性性迅迅猛猛增增长长的的原原因因尚尚不不完完全全清清楚楚：：然而而自自上上世世纪纪80年代代末末和和90年代代初初以以来来该该类类药药物物的的过度度临临床床应应用用,则是是耐耐药药性性迅迅速速升升高高的的重重要要原原因因之之一一。。有报报道道先先前前使使用用氟氟喹喹诺诺酮酮类类药药物物是是出出现现氟氟喹喹诺诺酮酮类类耐耐药药大大肠肠埃埃希希菌菌感感染染（（FREC）的的独独立立危危险险因因素素。。此外外FREC增多多也也可可能能与与饲养养食食用用动动物物中中应应用用喹喹诺诺酮酮类药药物物有有关关。。不合合理理的的应应用用喹喹诺诺酮酮类类药药物物也也是是造造成成其其耐耐药药原原因因之之一一。。常见见氟氟喹喹诺诺酮酮类类药药物物的不不合合理理应应用用类类型型：：①在一一些些非非细细菌菌性性感感染染患患者者中中应应用用氟氟喹喹诺诺酮酮类类药药物物：：病例例1基本本资资料料：：病案案号号XXXXXX，男男，，51岁，，门门诊诊输输液液治治疗疗。。诊诊断断：：急急性性咽咽喉喉炎炎。。未未作作任任何何检检查查。。用药药情情况况：头头孢孢曲曲松松5.0+NS100mlivgttst（第第一一组组）），，盐盐酸酸氨氨溴溴索索液液100ml静滴滴（（第第二二组组）），，左左氧氧氟氟沙沙星星100ml静滴滴（（第第三三组组））。。当当第第三三组组液液体体左左氧氧氟氟沙沙星星输输注注约约50ml时病病人人烦烦躁躁不不安安，，立立即即停停止止输输注注，，经经抢抢救救无无效效死死亡亡。。病例例2门诊患者，xx，女，31岁诊断：急性支气管炎医嘱：拜复乐（莫西沙星）0.4qdPO上呼呼吸吸道道感感染染（（URTIs）：：病原原体体以以病病毒毒最最为为常常见见，，而而细细菌菌、、真真菌菌、、螺螺旋旋体体亦亦有有所所见见。。急性性支支气气管管炎炎病因因中中最最要要的的是是病病毒毒感感染染，，包包括括腺腺病病毒毒、、冠冠状状病病毒毒、、流流感感病病毒毒等等。。----《《呼吸吸病病学学》②无无指指征征的的围围手手术术期期预预防防用用氟氟喹喹诺诺酮酮类类。。病例例3基本本资资料料：患者者、、男男、、70岁。。诊断断：：1.肝右右叶叶复复发发性性肝肝癌癌2.肝硬硬化化3.胆囊囊结结石石。。行行：：1.胆囊囊切切除除术术2.肝右右叶叶肿肿瘤瘤切切除除术术。。手手术术切切口口：：Ⅱ类。。围手手术术期期预预防防用用药药物物选选择择：：帕珠沙星0.3qdivgtt（术中）帕珠沙星0.3bidivgtt（术后，共用用药15天）除泌尿外科手手术外，其他他围手术期预预防用药均不不推荐喹诺酮酮类药物。----卫生部38号文泌尿外科手术术---第一、二代头头孢，环丙沙沙星③不进行病原原菌药敏测定定,广泛用于泌尿尿生殖系感染染。1.尿路感染:大肠埃希菌是是尿路感染的的主要病原菌菌,在社区获得性性急性膀胱炎炎和急性肾盂盂肾炎中,该菌可占病原原菌的80%~90%,在复杂性尿路路感染中也约约占1/3(32%)。鉴于目前大肠肠埃希菌对氟氟喹诺酮类药药物的耐药株株已达半数以以上,因此应参照细细菌药敏结果果选用氟喹诺诺酮类药物在选用品种中中需注意,由于诺氟沙星口服吸收不完完全(吸收给药量30%~40%),难以在感染组组织中达有效效药物浓度,因此仅宜选用用于急性膀胱胱炎。呼吸喹诺酮类药物物中的莫西沙沙星及吉米沙沙星并未批准准用于尿路感感染。2.淋菌性尿道炎炎、宫颈炎、、直肠炎及非非淋菌性尿道道炎、宫颈炎炎:由于淋病奈瑟瑟菌对氟喹诺诺酮类药物耐耐药者已达80%以上,现已不再推荐荐应用该类药药物,但由沙眼衣原原体等所致的的非淋菌性感感染,氧氧沙星和左左氧氟沙星仍仍可作为多西西环素或阿奇奇霉素等首选选药的替代选选用药物④有可能导致致细菌耐药的的一日多次小小剂量给药的的治疗方案在在我国仍普遍遍采用。对致病菌的杀杀菌作用取决决于峰浓度，，而与作用时时间关系不密密切，即血药峰浓度度越高，清除除致病菌的作作用越强。这类可以通过过提高血药峰峰浓度来提高高临床疗效。。AntibioticconcentrationTimeAreaunderthecurveoverMICPEAKConcentration-dependentkilling浓度依赖性抗抗生素浓度依赖性抗抗生素应注意在治疗疗中不能使药药物浓度超过过最低毒性剂剂量。评价本类药物物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）、Cmax/MIC应用环丙沙星星治疗急性下下呼吸道感染染时，Thomas等进行了针对对G-菌耐药的回顾顾性研究。AUIC与细菌耐药的的关系17.6%91%细菌耐药的形形成分为2步：一是耐药菌株株的突变二是耐药菌在在群体中形成成优势。细菌的耐药突突变可自然发发生，也可由由药物诱导产产生。MPC和MSW抗菌药物存在在一个可以对对耐药突变菌菌株选择性放放大的浓度窗窗，即突变选择窗(MutantSelectionWindow，MSW)，窗的上界为为防突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)，下界为细菌菌的MIC。药物浓度>MPCMIC<药物浓度<MPC药物浓度<MIC氟喹诺酮类MPC与MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU图：不同药代代动力学情况况下细菌生长长曲线与MPC关系药代动力学药药时曲线细菌生长曲线线药物浓度细菌菌落数一些呼吸喹诺诺酮类药物在在欧美国家一一日剂量一次次给予的给药药方案已证实实可获良效。。如左氧氟沙星星500mg1日1次给药治疗CAP等感染,以期在达到良良好临床和微微生物学疗效效的同时,也杀灭病灶中中细菌,以减少细菌耐耐药性的发生生。喹诺酮类类药物物的安全全性氟喹诺酮时间撤出市场或限制使用的原因依诺沙星1985年抑制细胞色素p450培氟沙星1985年肌腱损害，光毒性等氟罗沙星1990年光毒性，CNS作用西他沙星*1991年光毒性特马沙星*1992年溶血性尿毒症综合征洛美沙星1993年光毒性，CNS作用司帕沙星1994年光毒性、QT间期延长妥舒沙星1996年血小板减少，肾炎曲伐沙星*1999年肝毒性，CNS作用格帕沙星*1999年QT间期延长克林沙星*1999年光毒性，低血糖，抑制细胞色素P450加替沙星*2006年血糖异常病例4基本资料：患者，男，56岁，诊断为慢慢性阻塞性肺肺疾病急性加加重期给予静静脉滴注盐酸酸左氧氟沙星星氯化钠注射射液0.5qd。不良反应：第二天，患者出现胃部部不适，恶心心无呕吐。停用左氧氟氟沙星后好转转。胃肠道不良反反应胃部ADR发生率大小：：氟罗沙星、格格帕沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>环丙沙星、左左氧氟沙星>诺氟沙星>依诺沙星>氧氟沙星病例5基本资料：患者，男，72岁，因支气管管扩张伴感染染给予静脉滴滴注左氧氟沙沙星注射液0.4克、0.9％生理盐水注注射液100毫升。不良反应：约40分钟左右病人人出现精神异常、兴兴奋多语、坐坐立不安。处理：立即停药，改改用头孢哌酮酮舒巴坦，1天后恢复正常常。中枢神经系统统主要表表现：：头疼、、失眠眠、焦焦虑等等，严严重的的可出出现幻幻觉、、痉挛挛、惊惊厥和和癫痫痫。抽搐常常发生生在与与茶碱碱或NSAIDs合时；；既往往有癫癫痫史史更易易诱发发CNS不良反反应发发生率率托氟沙星>氟罗沙沙星>莫西沙沙星（（5.4%）>曲伐沙沙星（（4.4%）>格帕沙沙星>诺氟沙沙星>司帕沙沙星（（4.2%）>环丙沙沙星（（1.6%）>依诺沙沙星（（1.2%）>培氟沙沙星（（0.8%）>氧氟沙沙星（（0.6%）>左氧氟氟沙星星（0.2%-1.1%）病例例6基本资资料：患者，，女，，25岁，因因肺部部感染染给予予静脉脉滴注注盐酸酸左氧氧氟沙沙星氯氯化钠钠注射射液100ml，25滴/分。不良反反应：：10分钟后后患者者自诉诉胃部部不适适，四四肢麻麻木感感，恶恶心无无呕吐吐，面色苍苍白，，冷汗汗。立立即停停止输输液，，给予予吸氧氧平卧卧位，，测量量血压压60/30mmHg，脉搏搏48次/分，呼呼吸24次/分。给给予非非那根根25mg肌注，，地塞塞米松松10mg静脉注注射，，5％葡萄萄糖250ml快速滴滴注等等治疗疗，40分钟后后患者者好转转。过敏反反应临床主主要表表现为为：过过敏性性休克克、过过敏样样反应应、呼呼吸困困难、、多形形性红红斑型型药疹疹、喉喉头水水肿等等。过敏性性休克克anaphylaxis,anaphylacticshock是外界界某些些抗原原性物物质进进入已已致敏敏的机机体后后，通通过免免疫机机制在在短时时间内内发生生的一一种强强烈的的多脏脏器累累及症症群。。过敏敏性休休克的的表现现与程程度，，依机机体反反应性性、抗抗原进进入量量及途途径等等而有有很大大差别别。通通常都都突然然发生生且很很剧烈烈，若若不及及时处处理，，常可可危及及生命命。过敏反反应美国Johannes等一份份回顾顾性文文献表表明：：住院院患者者使用用氟喹喹诺酮酮类过过敏的的发生生率为为：莫西西沙沙星星：：2.0~2.1%环丙丙沙沙星星：：2.6%左氧氧氟氟沙沙星星：：2.9%~3.3%加替替沙沙星星：：3.2%~3.6%皮肤肤反反应应光敏敏反反应应：：光敏敏反反应应多多见见于于氟氟罗罗沙沙星星、、洛洛美美沙沙星星、、司司帕帕沙沙星星（（7.9%），，尤尤以以后后2者引引起起者者程程度度较较严严重重。。肌肉肉骨骨骼骼系系统统不不良良反反应应：：较多多发发生生于于培氟氟沙沙星星。。患者者可可有有关关节节病病变变、、肌肌腱腱炎炎或或肌肌腱腱断断裂裂等等。。可能能与与本本类类药药物物引引起起肌肌腱腱的的胶胶原原组组织织缺缺乏乏和和缺缺血血性性坏坏死死有有关关。。FDA要求求在在喹喹诺诺酮酮类类药药物物处处方方信信息息中中将将该该类类药药物物应应用用可可增增长长发发生生肌肌腱腱损损伤伤风风险险的的信信息息加加框框警警示示心脏脏毒毒性性：可出现Q-T间期延长综合合征，甚至可发展展为尖端扭转转型室性心动动过速。以司帕沙星的发生率最高高。危险因素包括括：已有Q-T间期延长的患患者、充血性性心力衰竭或或合并使用IA类及Ⅲ类抗心律失常常药、低钾血血症、低镁血血症等。与西西沙必利、红红霉素、三环环类抗抑郁药药合用时也需需加以注意。。病例7基本资料：患者，男，58岁，既往无糖糖尿病病史。。因肺部感染染给予注射用用甲磺酸加替替沙星0.4g加入0.9%氯化钠注射液液100ml中静脉滴注。。不良反应：输液过程中患患者出现神志模糊、烦烦躁不安，查查：血压、心心率正常，血血糖最低降至至0.66mmol/l。处理：停药，给予50%葡萄糖静脉推推注、5%葡萄糖静脉滴滴注后好转。。加替沙星的发生率较高高，患者服用用加替沙星后后血糖异常的的风险增加，，甚至有死亡亡病例，主要要发生于糖尿病患者。除了糖尿病以以外，其他危危险因素包括括老年患者、肾肾功能不全、、影响葡萄糖糖代谢的合并并用药（特别是降血血糖用药）。。血糖异异常血糖异常因此FDA和SFDA规定糖尿病患患者禁用加替替沙星，施贵贵宝公司已将将该产品撤出出美国市场。。FDA对1997年11月至2003年9月自愿报告系系统的不良反反应事件统计计发现：与加替沙星相相关的血糖异异常事件占总总事件的24%环丙沙星1.3%左氧氟沙星1.6%莫西沙星1.3%肝肾毒性：发生肝酶升高高者约占2~3%，程度大多轻轻微，停药后后可缓解。肾毒性少见最常见的是转转氨酶和碱性性磷酸酶升高高，偶有血尿尿、间质性肾肾炎、急性肾肾功不全，大大剂量使用喹喹诺酮类时，，部分患者可可出现结晶尿尿。华西医院住院院部抗菌药物物分线及医师师处方权限表表（最新）种类第一线第二线第三线科室主任审批药品名通用名药品名通用名药品名通用名药品名通用名喹诺酮类氟哌酸氟哌酸加替沙星(乐派)加替沙星左克注射液左氧氟沙星奎诺仙(环丙沙星)环丙沙星（口服剂）派斯欣(