喜普妙西酞普兰药理学的特点

是否所有的SSRI都一样？－－

喜普妙®（西酞普兰）药理学的特点重性抑郁和心境抑郁的病理基础－1HPA轴活性增高。尿游离皮质醇升高。ACTH对CRF负荷试验反应性增高。脑脊液CRF升高。肾上腺增生。皮质醇分泌增多。脂肪组织重新分布，骨钙丢失。抑郁症的病理基础－2甲状腺轴。TSH对促甲状腺素释放激素（TRF）反应迟缓。脑脊液TRF水平升高。自身免疫性甲状腺炎。其他改变-脑脊液生长激素释放抑制因子水平降低。抑郁症的病理基础－3免疫系统改变。免疫激活(巨嗜细胞、单核细胞、小胶质细胞，星型胶质细胞）－由于血浆和脑脊液致炎细胞因子水平升高

（IL-1、-6，肿瘤坏死因子；血浆急性期蛋白升高；抗炎细胞因子降低（IL-4,-10）。免疫抑制－自然杀伤细胞活性降低；T-cell应答减低。抑郁症的病理基础－4脑结构改变-神经退行性证据。皮层下和脑室周围密度增高。海马和颞叶体积减小。大脑，神经发育减缓和细胞凋亡。痴呆的诱因。抑郁症的病理基础－5神经递质功能改变。血小板－2密度增高，淋巴细胞－肾上腺素受体增高。大脑M1受体和胆碱能活性增加。脑脊液内高香草酸浓度减少。抑郁症病理基础－65－羟色胺系统改变。自杀者脑脊液内5-HIAA水平降低。大脑血小板转运子活性降低；转运子异常等位基因频率升高。血小板膜上5HT2A受体密度升高，但是对5HT的反应降低。血浆色氨酸水平降低，由于吲哚胺－2，3－二氧化酶通路代谢增快。抗抑郁药带来的思索单胺递质系统功能低下仅是抑郁症的表象，真正的机制有待进一步研究。基于单胺递质开发的抗抑郁剂（无论高选择性药物或者多重作用药物）都通过调节突触间隙单胺递质的浓度，最终影响突触后的变化达到抗抑郁作用。目前的研究显示，不同单胺递质通路的抗抑郁剂总体疗效相当。对临床医师而言，抗抑郁剂的选择是一个挑战。大量的临床经验和研究对急性期和长期治疗的疗效与TCAs比较具有高度安全性和耐受性心血管系统的安全性高对焦虑症状的疗效对老年患者的疗效、耐受性和安全性在全球范围公认的一线抗抑郁药物西酞普兰是欧洲目前处方最多的抗抑郁剂西酞普兰在美国和加拿大上市最晚，但是成长最快，并且成为美国新患者的处方最多的抗抑郁剂。StahlSM.JAffectDisord1998;51:215-235JoubertA,SteinDJ.ReviewsinContemporaryPharmacotherapy;10:79-13为什么SSRIs是一线抗抑郁药物?简单&熟悉StephenStahl.JClinPsychiatry,1998是否所有的SSRIs都一样？同一类型的5个药物还是5个各不相同的药物?

虽然都具有5-HT再摄取抑制的共同作用机制，但各种SSRIs是不同的。抑郁症：神经经生物学基础础抑郁症的神经经生物学机制制：单胺假说说单胺神经递质质系统必须同同时出现下列两种变化，，才能表现抑抑郁症症状：：１、突触间隙隙单胺递质浓度下降２、、突突触触后后膜膜单胺胺受受体体向上上调调节节SSRI的作作用用机机制制选择择性性作作用用于于5-HT神经元突突触前膜膜的再摄摄取泵（（一种主主动摄取取单胺类类神经介介质入突突触前神神经元的的耗能过过程，为为膜上蛋蛋白质）），抑制制5-HT的再摄取取，提高突触触间隙中中5-HT的水平，使5-HT系统功能能增强。。长期给药药由于提提高5-HT对突触后后膜受体体作用而而导致受体密度度或活性性下调。。SSRIsAction:Antidepressantblocks5HTreuptakebothatthedendritesandattheaxon6-36StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreasein5HTcausestheautoreceptorstodesensitize/down-regulate6-37StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Thedown-regulationoftheautoreceptorscausestheneurontoreleasemore5HTattheaxon6-38StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreaseof5HTattheaxoncausesthepost-synapticreceptorstodesensitize/down-regulate,reducingsideeffects6-39StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)喜普妙的的一些数数据西酞普兰兰－－消消旋化合合物不同SSRI之间的药药代动力力学差异异94644480100吸收率(%)NoNoYesNoYes是否线性性药代动动力学NoNoYesNoNo是否受进进食影响响50–30010–5050–20020–8020–60剂量范围围(mg/day)15202524–7235半衰期t1/2(hour)2–82–86–86–83–4达峰时间间(hour)7795999480蛋白结合合率％帕罗西汀汀舍曲林氟伏沙明明西酞普兰兰VanHarten,1993;Preskorn,1994;Preskorn,1997;Dataonfile.氟西汀汀2C192D63A4西酞普普兰去甲基基西酞酞普兰兰去二甲甲基西西酞普普兰36%34%30%100%2D6稳态血血浆浓浓度相相对对5-HT再摄取抑制制力(40mg)(citalopram=1)nmol/L2601.01000.1<100.01代谢途途径：：CYP同工酶酶Basedon:vonMoltkeetal.DrugMetabDispos29:1102-1109,2001喜普妙妙及其其代谢谢物结结构活性代代谢物物浓度度低,几乎乎不产产生临临床意意义去二甲基-西酞普兰喜普妙去甲基西酞普兰西酞普兰-N-氧化物NHHCH2CH2CH2NCH3CH3NHCH3NCH3CH3ONCFN西酞普普兰去甲基基西酞酞普兰兰去二甲甲基西西酞普普兰Steady-stateconcentrations(mmol/L)5004003002001000Citalopramdose(mg)10203040506070西酞普普兰的的血药药浓度度非常常稳定定喜普妙妙具有有线性性药代代动力力学特特点必要时时，加加量可可以进进一步步获得得疗效效疗效特特点Medline检索30篇篇文献献：已已发表表或在在重要要医学学大会会演讲讲的有有关西西酞普普兰治治疗抑抑郁症症随机机双盲盲临床床试验验的研研究结结果。。结果：：西酞酞普兰兰短期期和长长期疗疗效非非常明明确抗抑郁郁总体体效应应与TCA，其他SSRI相当；；改善抑抑郁伴伴焦虑虑非常常明确确（与与帕罗罗西汀汀相当当）；；起效快快于氟氟西汀汀，舍舍曲林林，丙丙咪嗪嗪和米米安舍舍林；；完全缓缓解率率50－70％％西酞普普兰的的特色色特色一一：喜喜普妙妙是选选择性性最强强的SSRIHyttelJetal,1995选择性性比较invitro(IC50NA/IC505-HT)西酞普普兰舍曲林林帕罗西西汀氟伏沙沙明氟西汀汀体外实实验(IC50NA/IC505-HT)3500300025002000150010005000特色二二：喜喜普妙妙引起的的药物物相互互作用用少代谢酶(常见底物)氟西汀（去甲氟西汀）舍曲林（去甲舍曲林）帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰（去甲基代谢物）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，＋（＋）＋（＋）＋＋＋＋＋（0）CYP2C9甲苯磺丁脲＋＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）CYP2C19华法令，甲苯磺丁脲＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋（＋/＋＋）＋＋＋＋0（0）CYP2D6抗心律失常药，b受体阻滞剂，抗精神病药，阿片类，三环类＋＋＋（＋＋＋）＋（＋）＋＋＋＋0（＋）CYP2E1茶碱，乙酰氨基酚，乙醇－（－）－（－）－－0（0）CYP3A4钙通道阻滞剂，华法令，大环内酯类抗生素，抗组胺药＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）0=少或无无抑制制;+=轻轻度度抑制制;++=中中度抑抑制;+++=强强抑制制;-=不详1.GreenblattDJetal,19982.陈陈彦方方CCMD-3相关精精神障障碍的的治疗疗与护护理3.顾顾牛范范精神神医学学新进进展大鼠LD50测试中中极低低的毒毒性西酞普普兰氟氟西西汀帕帕罗西西汀舍舍曲林林LD50(mg/kg)218615827482043特色三：喜喜普妙过量量安全性高高特色三：喜喜普妙过量量安全性高高瑞典中毒信信息中心的的资料（N=108）西酞普兰<600mg（n=41）-恶心,头头晕,心心悸,震震颤,思思睡西酞普兰600mg-1.9g（n=34）-惊厥6/34（18%）西酞普兰1.9g-5.2g（n=19）-惊厥9/19（47%）“…另有约35%的患者者ECG出现非特异性性ST-T改变和QRS增宽，但未发发现具有临床床意义的心律律失常…”特色四：喜普普妙的心血管管安全性高不导致直立性性低血压1在长期治疗中中，未发现血血压的改变2对QTc间期无影响31.ChristensenPetal.Psychopharmacol1985;86:383-385.2.LybyKetal.Long-termsafetyofcitalopram.Presentedat:XVIthCINPcongress,Munich1988.3.Dataonfile.H.LundbeckA/S.(PhaseI,II,III).１、对精神运动性性行为几无负负面影响（Fairweather等，1997）２、镇静作用用轻微（Lader等，1986）３、能改善痴痴呆伴抑郁患患者的认知功功能（Nyth等，1992）特色五：影响响认知功能较较少特色六：喜普妙没没有明显的激激活作用和过过度镇静作用用镇静作用激活作用氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰氟西汀舍曲林以上结果来自自加拿大抑郁郁症诊断和药药物治疗指南南以及药物制制造厂家关于于不良反应发发生率的报告告1.GuidelinesfortheDiagnosisandPharmacologicalTreatmentofDepression,FirstEdition19992.CompendiumofPharmaceuticalsandSpecialties,36thed.Canadian

PharmacistsAssociation,2001ReesalR.Diagnosis2001帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰舍曲林氟西汀抗抑郁需要考考虑全面症状状的恢复抑郁症患者极极有可能同时时出现疲乏和和失眠＝失眠疲乏86％的抑郁症患者者感到疲乏79％的抑郁症患者者出现失眠NakaoM,YamanakaG.KubokiT.Majordepressionandsomaticsymptomsinamind/bodymedicineclinic.Psychopathology2001;34:230-5WadeAetal,1999特色七：喜普普妙不影响体体重抑郁患者一年的体体重变化>+10+7.5to10+5to7.5+2to5.5+1to2.5-1to+1-2.5to–1-5to–2.5-7.5to–5-10to7.5>+10051015202530354045体重变化（kg）病人的百分数05.5019.540.381.520.38体重增加体重减少特色八：喜普普妙不良反应应少*p<0.053020101020030******%ofpatients视物模糊心悸腹泻便秘震颤头昏出汗增加衰弱嗜睡失眠口干恶心头痛安慰剂(N=486)西酞普兰(N=1083)感冒样样症状状失眠恶心不平衡衡，易摔到到感觉异异常易激惹惹(激越)F