周宏灏药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发

药物基因组学与个体化用药及新药创制周宏灏中国工程院院士中南大学临床药理（遗传药理）研究所新药创制前沿理论全国研究生暑期学校，2010-7-16,长沙人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划,2003年完成。

识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列各种“组学”（omics）应运而生蛋白质组学(Proteomics)过敏原组学(Allergenomics)文献组学(Bibliomics)生物组学(Biomics)心血管基因组学(Cardiogenomics)细胞组学(Cellomics)化学基因组学(Chemogenomics)化学蛋白质组学(Chemogenomics)染色质组学(Chromonomics)染色体学(Chromosomics)组合多肽组学(CombinatorialPeptidomics)计算RNA组学(ComputationalRNomics)低温生物组学(Cryobionomics)结晶组学(Fragonomics)细胞色素组学(Cytomics)降解组学(Degradomics)生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics)脂类组学(Eicosanomics)胚胎基因组学(Embryogenomics)环境组学(Epitomics)表观基因组学(Epigenomics)表达组学(Expressomics)通量组学(Fluxomics)碎片组学(Fragonomics)等等药物基因组学和遗传药理学药物基因组学(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt)

:

研究DNA变异如何引起药物反应差异属于药物基因组学的范畴=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量传统用药的新变革药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2)无效安全有效毒性有效率:25%-80%药物ADR严重全球死亡主要原因第

4~6位我国因药物不良反应住院人数：250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年80-60-40-20-0-年龄老年人儿童新生儿

性别身高/体重

并发症病程

药物个体差异的影响因素脏器功能肝,肾,心环境因素饮食

/吸烟/合并用药药物反应个体差异基因多态性药物代谢遗传因素的决定性基因环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:双香豆素C:阿司匹林B:安替比林A:保泰松H:二苯妥因F:水杨酸钠E:异戊巴比妥

亲脂性药物生物转化亲水性代谢产物药物重吸收药物重吸收肝脏药物代谢G:锂盐排泄10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys单核苷酸多态性（SNP）导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变野生型突变型服用40mg奥美拉唑后Mean±95%可信区间

奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因剂量效应AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2CYP2D6基因型/表型传统用药个体化用药药100mg500mg100mg10mg超强代谢者者强代谢者中等代谢者者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择择去甲替林林剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325––337药物作用受受药物代谢谢、转运、、靶点多态态性控制药代动力学学药效动力学学药物疗效和和毒性的个个体差异基因组基因变异(单核苷酸多多态性)药物靶点药物转运体体药物代谢酶酶举例:6-巯基嘌呤代代谢和巯巯基嘌呤呤甲基转移移酶6-巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代谢硫尿酸巯基嘌呤次黄嘌呤磷磷酸核糖基基转移酶硫基次黄嘌嘌呤单磷酸酸盐(6-TIMP)Yimercaptopurinenucleotides(6-MMP)Thioguaninenucleotides(6-TGN)TPMT内消旋肌醇醇单核苷酸酸酶脱氢酶酶IMPDH与DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黄嘌呤氧化化酶XOTPMTTPMT基因多态性性及6-MP毒性s放射性肿瘤瘤累计发生生率放射治疗后后时间(年)McLeodetal.,200010.80.60.40.20突变纯合子突变杂合子野生纯合子00.511.522.5AmerJHumGen63(1),11-16,1998500040003000200010000突变纯合子突变杂合子野生纯合子TGN(pmol/8·106RBC)1086420051015202530TPMT活性%根据TPMT基因型调整整6-MP剂量010203005005000毒性风险高高毒性风险低低CellularTGN常规剂量01020300246810*2,*3A,*3C*1TPMTActivityConventionaldose010203005005000CellularTGN6-10%65%基于TPMT基因型的剂剂量基因检测急性淋巴性性白血病是是小儿白血血病中最常常见的一类类基因检测可可确定小儿儿白血病的的亚型，从从而有助于于及时和正正确的诊断断小儿白血病病治愈率由由1960s的4%提高到现在在的80%基因检测和和依据基因因型的化疗疗药物治疗疗对小儿白白血病生存存率的影响响NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;个体化给药药使ALL治愈率显显著提高高基因测试试有助于于确定小小儿白血血病的变变异基因因，帮助助医生选选择合适适的药物物种类和和剂量。。治愈率(%)90807060504030201001960年代当今4%80%伊立替康康（转移移性结肠肠直肠癌癌）代谢谢伊立替康康(前药-无活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝脏内)SN-38G胆汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1活性SN-38浓度6/6野生型7/7突变型UGT1A1TA重复序列列与伊立立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004UGT1A*28相关的伊伊立替康康疗效(4～5级嗜中性性白血球球低下)结肠癌(n=59)毒性:10%*28/*28毒性：50%

减少剂量或换药wt/*28毒性：12.5%

减少剂量或换药wt/wt毒性：0%

常规剂量Innocentietal,JClinOncology22:1-7,2004EGFR信号通路路和恶性性肿瘤靶靶向药物物治疗NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替替尼，厄厄洛替尼尼）mAb(Cetuximab，西妥昔昔单抗，，爱必妥妥)凋亡增殖增殖K-ras带有K-ras突变的结结肠癌患患者对西西妥昔单单抗的疗疗效降低低K-ras变异和和恶性性肿瘤的的抗-EGFR治疗12,13外显子(96%)and6112外显子35G>A(甘天门冬））为主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔单抗)无效应EGFRTKG细胞膜突变K-rasK-ras的功能突突变不受受上游信信号控制制K-ras发生率及及药物疗疗效LicarA,IntlJOncology,2010;36:1137转移性结结肠直肠肠癌273例检测K-ras基因：12，13密码子7个常见突突变野生型：：54.5%突变型：：45.5%（Gly12Asp最多：38.5%）西妥昔单单抗（Cetuximab）治疗有有效者的的野生型型为85.7%有效者中中也有突突变型；；无效者者中也有有野生型型个体化用用药能够够提高结结肠癌的的药物疗疗效Langreth,R.(2008),‘‘Imclone’sGeneTestBattle’’,F,16MayK-ras基因型检检测不用西妥妥昔治疗疗用西妥昔昔治疗西妥昔治治疗治疗成功功个体化用用药降低低结肠直直肠癌治治疗费用用-美国治疗有效效者平均均每人节节省60%费用40%疗效不好好的病人人避免罕罕见副作作用有效率没没有改变变，为25%Langreth,R.(2008),‘‘Imclone’sGeneTestBattle’’,F,16May进行Kras检测不进行行Kras检测$22.800$38.000$97.022$156.554是否进进行Kras检测实实行爱爱必妥妥个体体化治治疗费费用的的比比较$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治治疗费费用/人平均治治疗费费用/有效病病人个体化化用药药降低低结肠肠直肠肠癌治治疗费费用–我国西妥昔昔临床床用法法：每周注注射一一次。。初始量量第一一周400mg/m2，随后后每周周250mg/m2。按中中国人人平均均体表表面积积计算算，第第一次次用7瓶（100毫克/瓶），，以以后每每次用用4瓶。4400元/瓶。首首次量量：4400××7=30800元；其其后每每次：：4400××4=17600元。西妥昔昔停用用指针针为肿肿瘤进进展（（药物物治疗疗无效效，病病情恶恶化））。西西妥昔昔治疗疗患者者肿瘤瘤无进进展中中位时时间为为16周，也也即注注射16次，合合计费费用为为294800元。K-ras基因突突变患患者可可平均节节约30万元。Hanetal.JClinOncology23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功功能突突变:19号外显显子：：Glu746-Ala750缺失21号外显显子：：Leu858Arg携带EGFR突变的的非小小细胞胞肺癌癌患者者对吉吉非替替尼(gefitinib,TKI)疗效更更好19-21外显子子突变变纯合合子19-21外显子子突变变杂合合子19-21外显子子野生生纯合合子用TKI(gefitinib)治疗用TKI(gefitinib)治疗不用TKI(gefitinib)治疗ECFR检测根据非非小细细胞肺肺癌患患者EGFR基因型型应用用吉非非替尼尼(gefitinib,TKI)售价：：550元/片。每每天口口服药药物费费用550元，每每月费费用16500元。基因检检测EGFR无突变变患者者可节节省1-6个月的的药费费：16500元至99000元。个体化化用药药降低低非小细细胞肺肺癌治疗费费用高血压压病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly随机分分两组组CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg,bid12w125mg,bid12w25mg,bid12w50mg,bid12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常规治治疗个体化化治疗疗美托洛洛尔治治疗高高血压压的个个体化化用药药A1A2A3B1B2B3前瞻性性美托托洛尔尔治疗疗高血血压的的个体体化用用药研研究根据CYP2D6和1受体基因型分组传统治疗组个体化治疗组组别剂量组别剂量代谢中+反应强代谢低+反应强/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代谢强+反应强/中代谢中+反应中代谢弱+反应弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代谢强/中+反应弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbidA,常规治治疗B,个体化化治疗疗02468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)P=0.118P=0.009A1+A3B1+B3024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)P=0.027P=0.001LiuJandZhouHH,2008美托洛洛尔治治疗高高血压压的个个体化化用药药根据CYP26和1受体基基因型型调整整剂量量的个个体化化治疗疗比均均使用用相同同剂量量的常常规治治疗有有更显显著的的降压压疗效效；两组中中相同同的基基因型型（A1与B1;A3与B3）,使用用了了相相同同的的不不同同的的剂剂量量，，在在根根据据基基因因性性选选择择药药物物的的个个体体化化治治疗疗组组有有比比常常规规治治疗疗组组有有更更显显著著的的降降压压疗疗效效*⊿SBPP=0.014vsA2;§⊿⊿DBPP=0.014vsA2;†⊿DBPP=0.034vsA2;常规规治治疗疗A组中中，，不不同同基基因因型型使使用用同同一一剂剂量量有有不不同同的的降降压压疗疗效效20––16––12––8––4––0––BloodPressureDecrease(mmHg)A1A2A3SBPDBP*§†25mg,bid美托洛尔尔治疗高高血压的的个体化化用药A、B两组相同同基因型型（A3和B3），分别别应用25和50mg，有不同同的降压压疗效*P<0.05§§P<0.01BPReduction(mmHg)20––15––10––5––0––*§B350mg,bidA325mg,bidSBPDBP美托洛尔尔治疗高高血压的的个体化化用药基因导向向型治疗疗组(12.5mgbid)舒张压降降低显著著高于常常规治疗疗组(25mgbid)*20––15––10––5––0––B112.5mg,bidA125mg,bidBPReduction(mmHg)SBPDBP个体化医医学Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile.风险分析析筛选/诊断个体化医医学预测监测发病易感感遗传缺缺陷预后早期查出出预测可能能的发病病过程预测对药药物的可可能反应应监测药物物反应和和发病反反复健康状态态无症状疾疾病状态态慢性疾病病/接受治疗疗状态合理治疗疗的适应应病人分层层/治疗选择择有症状疾疾病状态态个体化医医学-基因组学学医学-21世纪医学学针对每个个个体的的基因谱谱，进行行个体化化的终身身疾病检检测、预预防和治治疗预警(Predictive)疾病概率率史-DNA序列定期体检检和血液液带白参参数检测测预防(Preventive)生活方式式的改变变和避免免危险因因素疫苗重点在疗疗养个体化治治疗(Personalizedtherapy)根据个体体的独特特遗传变变异,选择合适适药物和和治疗方方案开发针对对独特遗遗传变异异人群的的药物参与(Participatory)病人了解解疾病并并参与用用药选择择个体化用用药Theuseofinformationfromapatient’sgenotypetoselectthemostappropriatetherapyforadiseaseorcondition-therightdoseoftherightdrugtotherightpatientsattherighttime.Thefirstapplicableareainpersonalizedmedicine.个体化用用药新的医学学模式:个体化治治疗（PersonalizedTherapy），根据据分子诊诊断提出出治疗方方案诊断断分子子诊诊断断-预测测反反应应治疗疗理想想反反应应打破破试试误误医医学学的的循循环环个体体化化用用药药-个体体化化医医学学的的先先行行领领域域病人人A药ADRB药循证证医医学学病人人分子子诊诊断断ADR目标标药药个体体化化用用药药健康康体体系系循证证医医学学个体体化化用用药药疗效效不不同同-浪费费资资源源和和时时间间常见见和和不不可可预预知知的的药药物物不不良良反反应应量体体裁裁衣衣治治疗疗提高高疗疗效效，，减减少少不不良良反反应应把““试试误误医医学学””当当做做标标准准医医疗疗模模式式是是不不完完善善的的旧的的医医学学模模式式:反复复尝尝试试，，不不断断摸摸索索-““试误误医医学学””（TrialandErrorMedicine）个体体化化用用药药循证证医医学学：：以以群群体体数数据据为为依依据据，，对对个个体体来来说说，，仍仍为为反反复复尝尝试试，，不不断断摸摸索索，，达达到到理理想想治治疗疗的的过过程程中南南大大学学湘湘雅雅医医学学院院的的个个体体化化药药物物治治疗疗服服务务2004年10月中中南南大大学学湘湘雅雅三三院院成成立立个个体体化化治治疗疗咨咨询询中中心心；；2006年中中南南大大学学临临床床药药理理研研究究所所成成立立个个体体化化用用药药基基因因检检测测中中心心；；2010年，，卫卫生生行行政政部部门门批批准准，，中中南南大大学学成成立立有有独独立立法法人人资资格格的的非非赢赢利利的的湘湘雅雅医医学学检检验验所所。。中南南大大学学湘湘雅雅医医学学检检测测所所个个体体化化治治疗疗临临床床服服务务增加加剂剂量量减少少剂剂量量换药药临床床诊诊断断湘雅雅医医学学检检测测所所遗传传变变异异分子子诊诊断断方案案建建议议分子子诊诊断断书书临床床医医生生优优化化治治疗疗方方案案生物标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5)1马拉维若(抗逆转录病毒药)2EGFR表达等1Panitumab（EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼bFDA批准准药药品品说说明明书书中中的的遗遗传传变变异异要求求检检测测推荐荐检检测测有报报告告生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损(遗传性或获得性）2华法林6TPMT变异2硫唑嘌呤7UGT1A1变异2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡马西平9尿素循环障碍(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突变等2华法林11VitK环氧化还原酶(VKORC1)变异

2华法林12家族性高脂蛋白血症

LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD缺损2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韦FDA批准准药药品品说说明明书书中中的的遗遗传传变变异异2*.在危危险险人人群群中中检检测测生物标记检测药物或代表药15C-KIT表达3伊马替尼甲磺酸16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)3维甲酸17UGT1A1变异等3尼罗替尼18CYP2C19突变3伏立康唑19CYP2C9突变3塞来昔布20CYP2D6变异3托莫西汀

21CYP2D6和其他变异3盐酸氟西汀22第五对染色体长臂间隙基因缺损3来那度胺23DPD缺损3卡培他滨24EGFR表达3埃罗替尼25EGFR表达等3吉非替尼（头颈癌）26G6PD缺损等3伯氨喹27NAT变异3异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者3马利兰FDA批准准药药品品说说明明书书中中的的遗遗传传变变异异药品品说说明明书书FDA确认认的的与与基基因因多多态态性性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因

DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林检测基因检测内容位点1EGRF信号蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼疗效预测Condons12/132细胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制药他克莫司起始剂量预测CYP3A5*33人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测GSTP1*B(A342G)4葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)伊立替康药物毒性预测UGT1A1*28UGT1A1*65胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测TYMS_2R/3R6胞苷脱氨基酶(CDA)吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测CDA*37硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)巯嘌呤、咪唑嘌呤毒性与疗效预测TPMT*3C8表皮生长因子受体(EGFR)吉非替尼、埃罗替尼疗效预测EGFR_I/D9人白细胞抗原(HLA)卡马西平皮肤-粘膜毒性预测HLA­-B*C1502/A10细胞色素氧化酶(CYP2D6)β1受体阻断药疗效与剂量预测CYP2D6*1011β1肾上腺素受体(β1-R)β1R_Gly389Arg12细胞色素氧化酶(CYP2C9)--AT1受体阻断药疗效与剂量预测华法令起始剂量及毒性反应预测VKORC1_1639G>A13维生素K环氧化物还原酶亚基1(VKORC1)CYP2C9*314血管紧张素转化酶(ACE)ACEI类药物疗效与剂量预测ACE_I/D15细胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗预测CYP2C19*2CYP2C19*3中南南大大学学湘湘雅雅医医学学检检验验所所个个体体化化治治疗疗检检测测项项目目检测基因检测内容位点16乙醛脱氢酶(ALDH2)硝酸甘油疗效预测(冠心病)exon12(G>A)17细胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇疗效预测(乳腺癌)CYP1B1*318多药耐药基因(MDR1)紫杉醇、环孢霉素疗效预测(卵巢癌、肝肾移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C19四氢叶酸还原酶(MTHFR)5-FU毒性预测(卵巢癌)、疗效预测(胃癌)MTHFRC677T甲氨蝶呤毒性预测20二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性预测(消化道癌)DPYD*2A卡培他滨毒性预测(复发乳腺癌)21胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，诺拉曲塞毒性与疗效预测TYMS_2R/3R22X射线修复交叉互补基因1(XRCC1)铂类：依托泊甙疗效预测XRCC1(Ar399Gl)23细胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬疗效预测CYP2D6*1024硫酸基转移酶(SULT1A1)SULT1A1*225谷胱甘肽硫转移酶A1(GSTA1)环磷酰胺疗效预测GSTA1*B26有机阴离子转运蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性预测多位点中南南大大学学湘湘雅雅医医学学检检验验所所个个体体化化治治疗疗检检测测项项目目检测测方方法法的的发发现现、、确确证证和和临临床床应应用用提出生物靶标假说建立原型分子的分析方法确证候选生物靶标发现应用分析方法在临床确证获选靶标方法的精确性与开展体外诊断试验试验方法获得批准取证确证向实验室推广审核结果的一致性市场临床/实验室培训临床床常常用用治疗疗窗窗较较窄窄超过过治治疗疗窗窗用用药药风风险险增增大大药物物反反应应个个体体差差异异大大没有有替替代代药药物物可可选选需要要PGx干预预施施行行个个体体化化治治疗疗的的药药物物男，，56岁，，高高血血压压，，职职员员美托托洛洛尔尔20mgbid;高血血压压和和交交感感神神经经高高反反应应控控制制差差基因因检检测测：：1-Gly389Gly用药药指指导导：：增增大大180%美托托洛洛尔尔的的剂剂量量40mgbid;高血血压压和和交交感感神神经经高高反反应应得得到到很很好好控控制制个案案举举例例个体化化药物物治疗疗临床床服务务广东福建安徽北京江西陕西重庆目标把药物物基因因组学学的知知识的的普及及和应应用纳纳入公公众健健康决决策过过程扩展发发展中中国家家的遗遗传药药理学学和药药物基基因组组学知知识运用遗遗传药药理学学和药药物基基因组组学为为人们们提供供医疗疗服务务为遗传传药理理学和和药物物基因因组学学研究究提供供地区区性基基础设设施和和平台台涉及104个国家家,覆盖78%世界人人口104PGENIcountries;78%ofworldpopulationPGENIInternationalCenters结论个体化化医学学是根根据个个体对对特定定疾病病的易易感性性的基基因变变异而而施行行的早早期预预警、、预防防和一一旦发发病后后根据据药物物相关关基因因的变变异实实行个个体化化药物物治疗疗。个体化化治疗疗是根根据每每个病病人的的遗传传结构构实行行分子子诊断断，选选择合合适的的药物物和剂剂量，，优化化治疗疗方案案，是是个体体化医医学的的先行行领域域；药物安安全性性是病病人从从个体体化用用药首首先受受益的的领域域；恶恶性肿肿瘤是是目前前呼唤唤和最最需要要个体体化药药物治治疗的的一类类疾病病；癌癌症靶靶向药药物治治疗的的个体体化用用药就就是一一个典典型的的成功功例子子；当前，，虽然然不是是所有有的药药物都都能实实行基基因导导向的的个体体化治治疗，，对于于前药药、安安全药药物浓浓度范范围窄窄、以以及作作用靶靶点是是重要要分子子或途途径的的药物物个体体化治治疗已已经有有显著著临床床应用用意义义；个体化化用药药还是是处于于初始始阶段段，为了推推进个个体药药物治治疗，，在技技术层层面上上需要要更多多大样样本、、多中中心、、多因因素、、多基基因的的临床床试验验；同同时也也需要要更精精确、、方便便、低低廉、、快速速的分分子诊诊断技技术和和检测测方法法。科技部部药物物基因因组学学创新新技术术服务务平台台临床前药物代谢动力学技术平台

天然药物筛选与安全性评价相关药物基因组应用技术平台

新药临床研究与遗传变异相关药物安全性评价关键技术平台

个体化药物治疗基因检测试剂盒研发与临床应用技术平台

重大疾病关联分析与药物基因组学研究技术平台

药物基基因组组应用用技术术平台台ChinesePharmacogenomicsNetwork药物靶靶点发发现药物靶靶点确确证先导化化合物物筛选选化合物物库筛筛选上市先导化化合物物优化化临床前前研究究临床试试验I/II/III期药物物基基因因组组学学遗传传药药理理学学基因组组学研研究发现、、克隆隆表型分分析（（转基基因、、基因因敲除除）确定靶靶点（（疾病病模型型）确定先先导化化合物物评价ADMET优化设设计临床前前研究究临床研研究选择更更多、、更好好、针针对性性的靶靶点提高临临床试试验精精确性性预测效效应和和ADR针对特特殊治治疗人人群药物基基因组组学已已全面面介入入新药药研发发的全全过程程鉴定靶靶标克隆编编码靶靶标的的基因因新靶标标的发发现和和新药药开发发以重组组方式式表达达靶标标合成优优化的的先导导化合合物先导化化合物物应用抑抑制剂剂筛选选重组组靶标标靶标晶晶体结结构和和靶标标/抑制剂剂复合合物临床前前试验验毒性和和PK研究病人或或动物物模型型功能能基因因组学学全長cDNA文库、、基因因表达达谱蛋白质质组及及序列列、蛋蛋白质质间相相互作作用应用PGx发现新新靶标标和开开发新新药之之六步步敲除/转基因因小鼠鼠功能能基因因组学学、基基因表表达谱谱蛋白质质组学学、表表达谱谱与蛋白白質序序列抗体、、RNAi等抑制制剂建立化化合物物/天然物物文库库供高高通量量分析析组合化化学重组蛋蛋白之之細胞胞表現現系統統。药物设设计、、制剂剂PK/PD,DNA芯片动动物細細胞水水平药药理学学评价价生物信信息学学：药药物模模拟、、虚拟拟筛选选药效、、药理理、药药代、、安全全性评评价表达谱分分析、蛋蛋白质相相互作用用患者基因因檢查与与分层有效/无效者SNP谱表达谱分分析比较较发现疾病病基因及及靶点鉴定疾病病基因及及靶点化合物高高通量筛筛选先导化合合物优化化临床前试试验临床试验验1ststep：探討疾疾病基因因及其靶靶分子：：(a)所用材料料：(1)患病者及及疾病模模型动物物；(2)功能基因因组学；；(3)全長cDNA文库；(4)基因表达达谱；(5)蛋白质组组分析。。(b)生物信息息学：(1)表达谱(如芯片)分析；(2)蛋白質序序列分析析；(3)蛋白质與與蛋白质质相互作作用之预预测。2ndstep：鉴定疾疾病基因因(a)蛋白质组组学：(1)敲除小鼠鼠；(2)蛋白过度度表达；；(3)功能基因因组学；；(4)转基因小小鼠分析析；(5)抗体、RNAi等抑制剂剂；(6)基因表达达谱；(7)蛋白质组组之分析析。(b)生物信息息学：(1)表达谱(如芯片)分析；(2)蛋白質序序列分析析；。3rdstep：高通量量筛选(a)(1)建立化合合物文库库供高通通量分析析；(2)组合化学学；(3)建立天然然物文库库供高通通量筛选选分析；；(4)制造重组组蛋白之之細胞表表現系統統。(b)生物信息息学及化化合信息息学包括括：化合合物数据据库，高高通量数数据库及及组合化化学等等等。应用PGx发现新靶靶标和开开发新药药之六步步4thstep：先导化化合物优优化(a)(1)药物设计计；(2)药理药效效；(3)药代；(4)DNA芯片由动动物細胞胞水平进进行药理理学评价价；(5)代谢研究究及制剂剂加工。。(b)生物信息息学：(1)药物模拟拟（drugsimulation）；(2)虚拟筛选选（virtualscreening）：例如如癌細胞胞靶点有有16种蛋白质质，由35亿分子於於5~6个月，找找到几种种化合物物可抑制制癌細胞胞生长。。5thstep：临床前前试验(a)药效药理理：(1)藥物狀態態，(2)毒性等安安全試驗驗。(b)生物信息息学：(1)預測蛋白白质、蛋蛋白质相相互作用用；(2)表达谱分分析。6thstep：临床试试验(a)(1)患者之基基因檢檢查；(2)临床试验验设计；；(3)药效评价价(有效者及及无效者者，根据据SNP分层分析析)；(4)表达谱及及药物間間之差異異；(5)选择患者者；(6)安全性评评价。(b)生物信息息学：表表达谱之之分析。。新药上市市应用PGx发现新靶靶标和开开发新药药之六步步1.以基因蛋白质之之结构寻寻找靶标标药物2.以DNA芯片分析基因因表达的变化，研究靶标药物物3.以蛋白质生物芯片﹙proteinbiochip﹚分析与蛋白质质結合分分子之靶靶标药物物4.个体化药药物（Order/Tailored-made药物：因个人SNP差异引起起的药物反反应差异异而开发的适适合个人人的药物物应用PGx开发新药药的主要要策略应用PGx开发新药药的策略略根据靶标标结构筛筛选与其其结合的的候选药药物：靶靶标如为为细胞因因子或生生长因子子的受体体时，与与其结合合常可抑抑制细胞胞因子或或生长因因子的信信号传导导；与细细胞核内内受体结结合的药药物，可可调控代代谢。目目前特别别对功能能末期的的孤儿受受体（orphanreceptor，其配体体结构不不明）的的配体最最受关注注。以DNA芯片分析析表达谱谱开发新新药：由由芯片片法分析析正常人人與病人人的基因因表达差差异，探探讨討病病人所具具有的之之有特异异性的基基因转录录组(transcriptome)的抑制或或活化作作用，如如化合物物能抑制制基因的的转录，，对基因因有调控控作用时时，即可可能成为为治疗疾疾病的药药物。用蛋白芯芯片对靶靶分子的的高通量量分析：：用各种种化合物物点在芯芯片上，，其上再再加拟探探讨之酶酶。於芯芯片之化化合物上上，如有有蛋白质质量合即即该化合合物有可可能为可可抑制该该酶之药药物。根据SNPs开发个体体化治疗疗药物（（Tailor-medemedicines).66核赛汀(Herceptin)-人源化单单抗-个体化药药物乳腺癌细细胞核赛汀治疗效应应：癌细细胞死亡亡25%HER2+乳腺癌病病人Her2+：核赛汀汀作用靶靶标Her2受体(人表皮生生长因子子受体2)67核赛汀(Herceptin)-源化单抗抗-个体化药药物乳腺癌细细胞核赛汀治疗效应应：NOHer2-：核赛汀汀无作用用靶标25%HER2+乳腺癌病病人(1)曲妥株单单抗与HER2阳性的癌癌细胞结结合，刺刺激机体体免疫系系统，使使循环中中的自然然杀伤细细胞和巨巨噬细胞胞对肿瘤瘤的识别别能力增增强机体免疫疫系统的的自然杀杀伤细胞胞和巨噬噬细胞(2)曲妥株单单抗还可可拮抗生生长因子子对肿瘤瘤细胞的的调控，，终止肿肿瘤细胞胞的生长长和分化化不用曲妥妥株单抗抗，癌细细胞继续续生长和和分化HER2阳性癌细细胞核赛汀(Herceptin)-人源化单单抗-个体化药药物FDA官员重视视PGx在新药研研发中的的作用“Pharmacogenomicsholdsgreatpromisetoshedscientificlightontheoftenriskyandcostlyprocessofdrugdevelopment,andtoprovidegreaterconfidenceabouttherisksandbenefitsofdrugsinspecificpopulations.Pharmacogenomicsisanewfield,butweintendtodoallwecantouseittopromotethedevelopmentofmedicines.””药物基因组组学是行在在药物发展展崎岖艰辛辛道路上的的探照灯；；是研究特特殊人群用用药的奠基基石。所以以我们会竭竭尽所能致致力于研究究物基因组组学这个全全新领域以以促进医学学发展。-MarkMcClennan,M.D.FDACommissionerNov,2003FDA与药物基因因组学被撤出市场的药物适用症毒性相关基因突变阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症缺血性结肠炎SLC6A4(羟色胺转运体)阿司咪唑（Astemizole）变态反应QT延长CYP2J2,西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症横纹肌溶解CYP2C8,SLCO1B1(阴离子转运体1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流QT延长SCN5A(钠离子通道亚单位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺动脉高压CYP2D6,BMPR2(骨形态发生蛋白II型受体)罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心脏猝死UDP-葡萄糖苷酸转移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）变态反应QT,扭转型室速KCNQ1(钾离子通道基因)地来洛尔（Dilevalol）高血压肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂症QT,扭转型室速KCN

(1998,UK)特罗地林（Terodiline）尿失禁扭转型室性心动过速CYP2C19(1991,UK)1990-基因变异致致严重毒性性而从市场场撤出的药药物PGx可避免新药药的临床毒毒性和市场场召回开发费用(M=百万美元)NoPGx:$324MWithPGx:$245M54413816031Pre-ClinPhase1Phase2Phase3Phase4FromOxagen2730489445PGx可降低新药药研发费用用和开发周周期DatafromCMRInternationalInstituteforRegulatoryScience2003各期临床试验中遗传药理学的应用确定新靶点（9）靶点多态性（13）ADR分层研究（7）PK/PD分层研究（12）药物有效性

分层研究（9）药物作用机制（13）I期II期III期IV期0123456789PGx在新药研发发中的作用用根据病人的的遗传变异异（基因型型）分层，，研究不同同遗传变异异的病人的的PK、治疗效应应和安全性性评估药物代代谢酶不同同基因型/表型的药物物代谢动力力学参数，，以便预估估剂量寻找PK极端值、毒毒性、有效效和无效受受试者的遗遗传差异，，发现有意意义的基因因变异的结结构和功能能对严重的和和不能解释释的不良反反应寻求遗遗传方面的的解释临床试验受受试者均应应留DNA标本以备必必须的PGx研究建立已知DMEs基因型的受受试者库，，以备具多多态性特征征的DME特异性底物物（试验药药物）时用用t1/2,hr1020304050地昔帕明PK参数CYP2D6*6/*9基因型鉴定定可提高临临床试验准准确性和解解释逸出值值不含CYP2D6PM(2无效等位基基因)；发现一个逸逸出值者，，属PM；具*6无效等位基基因和酶活活性降低的的*9等位基因；；预期*9基因型发生生率为0.4%EMPM3533801400中心1中心2中心3受试者例数数100▬80▬60▬40▬20▬0▬任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结结论任一中心获获得的PK参数或三中中心合并的的参数均不不符合白人人和中国人人总体人群群CYP2D6代谢底物(propafenone)多中心I期临床试验验中心T1/2(小时)平均血浆浓度(ng/ml/mg日剂量)口服清除率(ml/min)中枢神经系统不良反应(%)14.52.10.90.41048131212%26.93.21.40.4142689616%313.248.02.20.57644847%CYP2D6代谢底物(propafenone)多中心I期临床试验验CYP2D6代谢底物(propafenone)多中心I期临床试验验T1/2(小时)平均血浆浓度(ng/ml/mg日剂量)