工艺验证新版GMP附录课件

工艺验证新版GMP附录工艺验证新版GMP附录1一、一般要求和工艺验证22

工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（中国GMP附录）收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南）书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证。(EUGMP)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S2001）3

工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参共同的三点证明和证据，即有记录的书面证据，或科学证据验证方案和报告。有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理解）。生命周期内（设计研发到商业化生产）始终符合预定用途疗效和注册要求，即药品疗效、安全性和质量标准的一致性。4共同的三点证明和证据，即有记录的书面证据，或科学证据验证方案

GMP对工艺验证的要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。5

GMP对工艺验证的要求第一百三十九条企业的厂房、

GMP对工艺验证的要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。6

GMP对工艺验证的要求第一百四十条应当建立确认

GMP对工艺验证的要求第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。理解：

1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。

2.生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。

3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。7

GMP对工艺验证的要求第一百四十一条采用新的生产处方或生

GMP对工艺验证的要求第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。8

GMP对工艺验证的要求第一百四十二条当影响产

为什么工艺验证因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工艺验证。因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品和废品因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产

不是为监管机构

，不仅为产品质量，而是为生产商自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生产。

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为什么工艺验证因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工艺

什么时候工艺验证？首次验证，当引入新的产品变更后的验证：当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转移当产品批量发生变更时当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等变更……

是否需要工艺验证：

应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系统和综合评估之上！

应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！10

什么时候工艺验证？首次验证，当引入新的产品10

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1.工艺设计设计，研发和放大知识和技术转移关键质量属性确定关键工艺参数确定11

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1.工艺设计11

工艺验证流程：工艺验证的生命周期2.工艺确认调试和确认厂房、设备、公用设施，人员培训……工艺确认方案并成功执行产品质量一致性与工艺能力的分析和评估12

工艺验证流程：工艺验证的生命周期2.工艺确认12

工艺验证流程：工艺验证的生命周期3.持续工艺确认产品质量与工艺能力的监控与趋势分析产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估再验证和后续确认

工艺验证应在足够的设计，研发和放大后，才能成功进行13

工艺验证流程：工艺验证的生命周期3.持续工艺确认13

产品和工艺的控制策略关键控制策略ControlStrategy(CS)

基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率控制策略与控制能力产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺的控制能力！产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证的必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工艺控制能力）是另一必要条件！14

产品和工艺的控制策略关键控制策略ControlStrat

工艺研发：建立产品和工艺的控制策略产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制

关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？4.什么工艺参数需要进行控制？

关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围）6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制）

关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系确定关键质量属性和关键工艺参数产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础

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工艺研发：建立产品和工艺的控制策略产品和工艺控制策略的研究

关键质量属性与关键工艺参数关键关键质量属性CriticalQualityAttribute(CQA)

产品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量关键工艺参数CriticalProcessParameter(CPP)

指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品确定关键质量属性和关键工艺参数关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识，风险评估和预期目的，并有书面文件记录关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性16

关键质量属性与关键工艺参数关键关键质量属性Critica

工艺参数范围关键已证实可接受范围ProvenAcceptablerange(PAR)

工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实。在已证实可接受范围之外，不一定导致产品或生产工艺的失败。最差条件Worst-CaseCondition

在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。工艺参数运行范围

设备能力范围>校验范围>设备验证范围≥日常生产范围17

工艺参数范围关键已证实可接受范围ProvenAcce

新产品的工艺验证批次要求法规要求：18

新产品的工艺验证批次要求法规要求：18

工艺验证的分类首次工艺验证

当引入新的产品，或者新的工艺

相同的设备通常可作特别考虑后续工艺验证技术转移验证：当现有产品，现有工艺从一个生产线，车间或工厂转移到其他的生产线，车间或工厂变更后的验证：影响产品质量的重大变更工艺的再验证：通常基于时间，或基于生产批次数量持续工艺确认：基于产品生命周期-新方法

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工艺验证的分类首次工艺验证19

工艺验证的设计与策略（1）验证产品规格选择

首次工艺验证：所有规格后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次验证批量设计工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致验证批数首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估20

工艺验证的设计与策略（1）验证产品规格选择20

工艺验证的设计与策略（2）验证工艺参数选择工艺参数目标值，或设定值（TargetedValue）

但是，工艺参数范围，或可接受范围（PAR），应在工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！并不是不必这样做，而必须在工艺验证之前做！案例：制剂混合工艺搅拌速度：300±30RPM；混合温度：15±5℃验证参数设定：300RPM；混合温度：15℃

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工艺验证的设计与策略（2）验证工艺参数选择21

工艺验证的设计与策略（3）验证工艺参数选择-“特殊”极限值工艺参数：工艺步骤或工序时间工艺验证：工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数案例：制剂和灌装工序制剂工艺：最长工序时间=12小时灌装工艺：最长工序时间=48小时验证参数设定：

在三个验证批次中的一批，制剂工序时间=12小时，灌装工序时间=48小时

在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定

验证逻辑：最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“运行窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的，但常用在美国和欧洲！22

工艺验证的设计与策略（3）验证工艺参数选择-“特殊”极限

工艺验证的设计与策略（4）验证工艺样品选择验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品，进行更多的检测，或额外的测试-对产品质量均匀性，工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发案例：制剂混合工艺搅拌均匀性：500L配液罐，搅拌时间=30min验证采样设定：搅拌时间30min后，在配液罐顶部，中部和底部采样，而并不需要在搅拌0,5,10,20,30min采样

在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是验证研发后的工艺设计或工艺参数！工艺研发设计应该与工艺验证分开！23

工艺验证的设计与策略（4）验证工艺样品选择23

工艺验证的设计与策略（5）验证工艺样品数量选择验证采样计划和样品数量：必须足以确认整个批内产品质量的均匀性！必须与确认批内均匀性相关并具有意义！采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的了解。样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测试方法的变异性的大小案例：制剂混合工艺搅拌均匀性：（1）液体混合；（2）固体混合验证采样数量：案例2>案例124

工艺验证的设计与策略（5）验证工艺样品数量选择24

“简略工艺验证”设计策略简略依据：基于科学，统计与风险评估：在不影响工艺验证的前提下，适当减少验证批次，或减少验证采样数量最差工艺条件，或最高/最低规格，及具有代表性只有变更的工艺（部分）需要进行工艺验证通常简略方法：“括号法”（BracketingMethod）“矩阵法”(MatrixMethod)其他逻辑方法25

“简略工艺验证”设计策略简略依据：25

“括号法”案例片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格为50、100、200mg同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的药片产品稳定，生产调节固定。三个规格中，50mg代表最挑战的含量均匀度；200mg代表最挑战的硬度（进而影响溶出度）后续工艺验证批：三批50mg规格；三批200mg规格验证覆盖至压片26

“括号法”案例片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格

“矩阵法”案例片剂产品：化合物溶解度为1µg/ml;规格为10、20、50mg同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的素片，片剂包衣产品稳定，生产调节固定。三个规格中，10mg代表最挑战的溶出度和含量均匀度；50mg代表最挑战的包衣后续工艺验证批：二批10mg规格；一批20mg规格；二批50mg规格验证覆盖至片剂包衣27

“矩阵法”案例片剂产品：化合物溶解度为1µg/ml;规格为

其它逻辑方法案例：基于科学与风险评估1.同一产品，一条制剂及灌装生产线，两个相同冻干机工艺验证批数（3+1）三批在冻干机A一批在冻干机B2.同一产品，一条制剂及灌装生产线，一个冻干机。现在仅仅冻干工艺改进优化，发生变更工艺验证：

制剂及灌装工艺没有变化，不需要重新进行工艺验证仅需对冻干工艺进行验证，验证三批28

其它逻辑方法案例：基于科学与风险评估1.同一产品，一条制剂

工艺验证具备前提条件厂房、设施、设备的确定并经过确定产品的标准与分析方法经过验证或确认日常操作人员参与验证批生产并获得培训生产物料由批准供应商提供（但往往并不需要从一个验证的工艺生产而来）确定的工艺操作规程基于风险评估的取样计划相关文件（批记录、验证方案……）29

工艺验证具备前提条件厂房、设施、设备的确定并经过确定29

工艺验证方案的准备批量、工艺流程和关键工艺参数及范围设备、设施清单及校准状态物料及供应商关键质量属性及可接受标准其他进行验证的质量属性和工艺参数概述成品放行的质量标准检验方法清单30

工艺验证方案的准备批量、工艺流程和关键工艺参数及范围30

工艺验证方案的准备中控参数、范围及频率其他额外测试项目与接受标准，和适用的分析方法取样和测试计划记录和评估结果的方法（变更、偏差处理）部门职责建议的时间表QA和管理层批准验证方案31

工艺验证方案的准备中控参数、范围及频率31

工艺验证的执行在该生产线上进行日常生产的受过培训的操作人员用于日常生产的标准操作规程在日常生产过程中使用的验证过的设备验证批记录或日常批记录用于日常生产的中控检查工艺验证方案32

工艺验证的执行在该生产线上进行日常生产的受过培训的操作人员

验证过程中偏差处理任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应记录，如需要按不符合事件管理关键工艺参数的差异按偏差进行管理关键质量属性的差异按偏差进行管理如经调查，偏差不是由于工艺本身产生，继续进行工艺验证如经调查，偏差是由于工艺本身产生，工艺验证失败-重新开发工艺，或提高设备能力33

验证过程中偏差处理任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应

工艺验证报告实际处方/物料/设备/工艺监控/取样频率符合验证方案工艺评估和工艺验证数据分析工艺总结和关键工艺参数分析中控结果和验证数据总结分析并图表化批内差异及批间差异统计学分析相似性分析和改善性分析（如适用）偏差的详细信息、偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估34

工艺验证报告实际处方/物料/设备/工艺监控/取样频率符合验

工艺验证报告工艺能力评估工艺和关键工艺参数是否可控中控结果是否符合可接受标准中间品和成品是否符合可接受治疗标准评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出符合质量属性和质量标准的产品工艺验证结论35

工艺验证报告工艺能力评估35

二、持续工艺确认3636

持续工艺确认概要持续工艺确认是一个新概念，新做法，目前国内外仍处于探索，试用阶段，有许多问题似乎没有达成共识37

持续工艺确认概要持续工艺确认是一个新概念，新做法，目前国内

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1、工艺设计设计，研发和放大知识和技术转移关键质量属性确定关键工艺参数确定38

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1、工艺设计38

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

2.工艺确认调试和确认厂房，设备，公用设施，人员培训……工艺确认方案并成功执行产品质量一致性与工艺能力的分析和评估39

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

2.工艺确认39

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

3.持续工艺确认产品质量与工艺能力的监控与趋势分析产品质量一致性与工艺能力的持续分析评估再验证和后续确认持续工艺确认=在完成工艺确认后，继续工艺确认，连续的，不断的，非常频繁的工艺确认

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工艺验证流程：工艺验证的生命周期

3.持续工艺确认40

附录中“持续工艺确认”条款第19条：在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。第24条：对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。第27条：在产品生命周期中，应当持续工艺确认，对商业生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第28条：在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。第29条：持续工艺确认应当按照标准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。第30条：持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。41

附录中“持续工艺确认”条款第19条：在产品生命周期中的持续

工艺验证流程：工艺验证的生命周期42

工艺验证流程：工艺验证的生命周期42持续工艺确认：对商业化的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和质量始终处于受控状态须工艺建立一个持续和有效的监控体系，系统的收集和分析产品质量数据，及其有关的原料，物料，包材，设备，环境和工艺等数据最重要的也是最困难的工作是必须进行相关并具有意义的数据分析：基于自然科学和工程科学，不断探索和确认产品、工艺和设备之间的关联关系，即不断探索和确认控制策略和工艺控制能力的关联关系。单纯的统计学趋势分析，尤其是单纯对时间的趋势分析，可以用来评估工艺能力。43持续工艺确认：对商业化的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工

3.持续工艺确认和年度回顾的区别持续工艺确认阶段并非是原来我们所有的回顾性验证或者年度回顾，它更加强调工艺验证的持续状态，也即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或者只是选择多少批的产品进行分析，而是时时刻刻的对于产品工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的跟踪，能够及时发现工艺中的缺陷，并及时的进行纠正。真正体现cGMP中“c”的意义持续工艺确认是一种动态的持续监测，第2批数据可和第2批比较，第3批和第2批比较或数据的平均。有足够批次数据后可进行总结或周期性回顾分析44

3.持续工艺确认和年度回顾的区别持续工艺确认阶段并非是原来

4.持续工艺确认与定期再验证的区别持续工艺确认：是对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。通常使用现有的生产数据，并不需要产生特别的工艺验证数据通常评估对象是在该阶段内，所有批次的工艺和产品通常是指过去的，已经渐批放行的产品定期再验证：是对商业化生产工艺再次直接进行工艺验证，以确保工艺和产品质量仍旧处于受控状态必须产生特别的工艺再验证数据，不能单独使用现有生产数据定期再验证评估对象是再验证方案所指定批次的工艺和产品现在的，还没放行，并且所有再验证批次必须同时放行的产品45

4.持续工艺确认与定期再验证的区别持续工艺确认：是对商业

4.持续工艺确认与定期再验证的区别若企业尚未开展持续工艺确认，则应定期开展工艺再验证。对已开展有效的持续工艺确认的企业，则不必要求工艺再验证。国家鼓励企业开展有效的持续工艺确认应对设备，公用设施和系统进行适当的评估以确认它们保持在控制的状态中：设备等也需要在特定的，合理的时间内进行再确认“当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备、和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求”46

4.持续工艺确认与定期再验证的区别若企业尚未开展持续工艺确三、同步工艺验证4747

同步验证的需求患者急需，市场需求量极小，无法连续完成三批验证批次生产可以在每生产完一个验证批次后，对验证批次结果进行总结，放行产品每个验证批次做稳定性研究加强对已上市批次产品监控48

同步验证的需求患者急需，市场需求量极小，无法连续完成三批验

同步验证的定义在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。同步的含义是和商业批同时进行-同步产品放行对于商业批的产品，通常是确定了质量属性和工艺参数，完成工艺验证后，才可以生产放行

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同步验证的定义在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的

同步验证的评估第三十一条

在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。允许进行同步验证的批次，仅限于市场急需例如：针对某些流行疾病的新型治疗剂，治疗SARS的药品或者产品市场需求量小（例如：某些孤儿药品种）50

同步验证的评估第三十一条在极个别情况下，允许进行同步

同步验证的批准第三十二条

对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。

企业决定产品采用同步验证的方式前，必须进行充分的评估，来说明同步验证的合理性。评估的方向可以是：病患急需、历史的销售状况和预测的市场状况等51

同步验证的批准第三十二条对进行同步验证的决定必须证明其

同步验证的上市产品质量监控第三十三条

因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。只有完成工艺验证的产品，才能被认为其是有验证数据证明的工艺可靠、质量可控的产品。因此，对于采用同步验证方法的产品，应当根据产品的特性，增加或加大中间控制的要求，例如：增加额外的验证项目、增加取样的频次或取样量。52

同步验证的上市产品质量监控第三十三条因同步验证批次产品

四、案例分析5353案例一：固体制剂工艺验证5454

工艺验证方案1.产品基本信息包括用途、名称、剂型、规格、物料代码、效期、包装规格、批量等例如：本品为消化道用药，由API和多种辅料等，外包隔离衣和肠溶衣。批量：80万片/批（商业批量）55

工艺验证方案1.产品基本信息55

工艺验证方案2、验证目的目的：验证现有生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品3、工艺简短描述（包括批量等）产品处方工艺流程图例如，本产品基本工艺为：原辅料处理-总混-压片-包隔离衣-包肠溶衣-瓶包装使用的生产设施、设备等（各工序设备名称、厂家、型号、编号等）56

工艺验证方案2、验证目的56

工艺验证方案4、职能部门和职责例如，技术部出验证方案和进行技术指导：生产部实施生产；QC负责检验；QA负责质量保证；质量负责人批准方案及报告。5、验证计划时间和进度例如：6月15日-7月7日草拟验证方案7月11日-9月10日验证第一批7月15日-9月16日验证第二批9月16日-11月3日验证第三批11月10日-12月1日完成验证总结报告57

工艺验证方案4、职能部门和职责57

工艺验证方案

6、产品关键质量属性、可接受标准58

工艺验证方案

6、产品关键质量属性、可接受标准58

工艺验证方案

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工艺验证方案

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工艺验证方案60

工艺验证方案60

工艺验证方案61

工艺验证方案61

工艺验证方案62

工艺验证方案62

工艺验证方案63

工艺验证方案63

工艺验证方案64

工艺验证方案64

工艺验证方案65

工艺验证方案65

工艺验证方案66

工艺验证方案66

工艺验证方案67

工艺验证方案67

工艺验证方案68

工艺验证方案68

工艺验证方案69

工艺验证方案69

工艺验证方案70

工艺验证方案70

工艺验证方案71

工艺验证方案71

工艺验证方案72

工艺验证方案72

工艺验证方案73

工艺验证方案73案例二、液体制剂工艺验证74747575767677777878797980808181828283838484Q&A???

谢谢！85Q&A???谢谢！85谢谢！谢谢！86工艺验证新版GMP附录工艺验证新版GMP附录87一、一般要求和工艺验证882

工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（中国GMP附录）收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南）书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证。(EUGMP)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S2001）89

工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参共同的三点证明和证据，即有记录的书面证据，或科学证据验证方案和报告。有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理解）。生命周期内（设计研发到商业化生产）始终符合预定用途疗效和注册要求，即药品疗效、安全性和质量标准的一致性。90共同的三点证明和证据，即有记录的书面证据，或科学证据验证方案

GMP对工艺验证的要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。91

GMP对工艺验证的要求第一百三十九条企业的厂房、

GMP对工艺验证的要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。92

GMP对工艺验证的要求第一百四十条应当建立确认

GMP对工艺验证的要求第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。理解：

1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。

2.生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。

3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。93

GMP对工艺验证的要求第一百四十一条采用新的生产处方或生

GMP对工艺验证的要求第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。94

GMP对工艺验证的要求第一百四十二条当影响产

为什么工艺验证因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工艺验证。因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品和废品因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产

不是为监管机构

，不仅为产品质量，而是为生产商自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生产。

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为什么工艺验证因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工艺

什么时候工艺验证？首次验证，当引入新的产品变更后的验证：当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转移当产品批量发生变更时当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等变更……

是否需要工艺验证：

应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系统和综合评估之上！

应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！96

什么时候工艺验证？首次验证，当引入新的产品10

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1.工艺设计设计，研发和放大知识和技术转移关键质量属性确定关键工艺参数确定97

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1.工艺设计11

工艺验证流程：工艺验证的生命周期2.工艺确认调试和确认厂房、设备、公用设施，人员培训……工艺确认方案并成功执行产品质量一致性与工艺能力的分析和评估98

工艺验证流程：工艺验证的生命周期2.工艺确认12

工艺验证流程：工艺验证的生命周期3.持续工艺确认产品质量与工艺能力的监控与趋势分析产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估再验证和后续确认

工艺验证应在足够的设计，研发和放大后，才能成功进行99

工艺验证流程：工艺验证的生命周期3.持续工艺确认13

产品和工艺的控制策略关键控制策略ControlStrategy(CS)

基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率控制策略与控制能力产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺的控制能力！产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证的必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工艺控制能力）是另一必要条件！100

产品和工艺的控制策略关键控制策略ControlStrat

工艺研发：建立产品和工艺的控制策略产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制

关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？4.什么工艺参数需要进行控制？

关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围）6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制）

关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系确定关键质量属性和关键工艺参数产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础

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工艺研发：建立产品和工艺的控制策略产品和工艺控制策略的研究

关键质量属性与关键工艺参数关键关键质量属性CriticalQualityAttribute(CQA)

产品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量关键工艺参数CriticalProcessParameter(CPP)

指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品确定关键质量属性和关键工艺参数关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识，风险评估和预期目的，并有书面文件记录关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性102

关键质量属性与关键工艺参数关键关键质量属性Critica

工艺参数范围关键已证实可接受范围ProvenAcceptablerange(PAR)

工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实。在已证实可接受范围之外，不一定导致产品或生产工艺的失败。最差条件Worst-CaseCondition

在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。工艺参数运行范围

设备能力范围>校验范围>设备验证范围≥日常生产范围103

工艺参数范围关键已证实可接受范围ProvenAcce

新产品的工艺验证批次要求法规要求：104

新产品的工艺验证批次要求法规要求：18

工艺验证的分类首次工艺验证

当引入新的产品，或者新的工艺

相同的设备通常可作特别考虑后续工艺验证技术转移验证：当现有产品，现有工艺从一个生产线，车间或工厂转移到其他的生产线，车间或工厂变更后的验证：影响产品质量的重大变更工艺的再验证：通常基于时间，或基于生产批次数量持续工艺确认：基于产品生命周期-新方法

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工艺验证的分类首次工艺验证19

工艺验证的设计与策略（1）验证产品规格选择

首次工艺验证：所有规格后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次验证批量设计工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致验证批数首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估106

工艺验证的设计与策略（1）验证产品规格选择20

工艺验证的设计与策略（2）验证工艺参数选择工艺参数目标值，或设定值（TargetedValue）

但是，工艺参数范围，或可接受范围（PAR），应在工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！并不是不必这样做，而必须在工艺验证之前做！案例：制剂混合工艺搅拌速度：300±30RPM；混合温度：15±5℃验证参数设定：300RPM；混合温度：15℃

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工艺验证的设计与策略（2）验证工艺参数选择21

工艺验证的设计与策略（3）验证工艺参数选择-“特殊”极限值工艺参数：工艺步骤或工序时间工艺验证：工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数案例：制剂和灌装工序制剂工艺：最长工序时间=12小时灌装工艺：最长工序时间=48小时验证参数设定：

在三个验证批次中的一批，制剂工序时间=12小时，灌装工序时间=48小时

在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定

验证逻辑：最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“运行窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的，但常用在美国和欧洲！108

工艺验证的设计与策略（3）验证工艺参数选择-“特殊”极限

工艺验证的设计与策略（4）验证工艺样品选择验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品，进行更多的检测，或额外的测试-对产品质量均匀性，工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发案例：制剂混合工艺搅拌均匀性：500L配液罐，搅拌时间=30min验证采样设定：搅拌时间30min后，在配液罐顶部，中部和底部采样，而并不需要在搅拌0,5,10,20,30min采样

在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是验证研发后的工艺设计或工艺参数！工艺研发设计应该与工艺验证分开！109

工艺验证的设计与策略（4）验证工艺样品选择23

工艺验证的设计与策略（5）验证工艺样品数量选择验证采样计划和样品数量：必须足以确认整个批内产品质量的均匀性！必须与确认批内均匀性相关并具有意义！采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的了解。样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测试方法的变异性的大小案例：制剂混合工艺搅拌均匀性：（1）液体混合；（2）固体混合验证采样数量：案例2>案例1110

工艺验证的设计与策略（5）验证工艺样品数量选择24

“简略工艺验证”设计策略简略依据：基于科学，统计与风险评估：在不影响工艺验证的前提下，适当减少验证批次，或减少验证采样数量最差工艺条件，或最高/最低规格，及具有代表性只有变更的工艺（部分）需要进行工艺验证通常简略方法：“括号法”（BracketingMethod）“矩阵法”(MatrixMethod)其他逻辑方法111

“简略工艺验证”设计策略简略依据：25

“括号法”案例片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格为50、100、200mg同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的药片产品稳定，生产调节固定。三个规格中，50mg代表最挑战的含量均匀度；200mg代表最挑战的硬度（进而影响溶出度）后续工艺验证批：三批50mg规格；三批200mg规格验证覆盖至压片112

“括号法”案例片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格

“矩阵法”案例片剂产品：化合物溶解度为1µg/ml;规格为10、20、50mg同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的素片，片剂包衣产品稳定，生产调节固定。三个规格中，10mg代表最挑战的溶出度和含量均匀度；50mg代表最挑战的包衣后续工艺验证批：二批10mg规格；一批20mg规格；二批50mg规格验证覆盖至片剂包衣113

“矩阵法”案例片剂产品：化合物溶解度为1µg/ml;规格为

其它逻辑方法案例：基于科学与风险评估1.同一产品，一条制剂及灌装生产线，两个相同冻干机工艺验证批数（3+1）三批在冻干机A一批在冻干机B2.同一产品，一条制剂及灌装生产线，一个冻干机。现在仅仅冻干工艺改进优化，发生变更工艺验证：

制剂及灌装工艺没有变化，不需要重新进行工艺验证仅需对冻干工艺进行验证，验证三批114

其它逻辑方法案例：基于科学与风险评估1.同一产品，一条制剂

工艺验证具备前提条件厂房、设施、设备的确定并经过确定产品的标准与分析方法经过验证或确认日常操作人员参与验证批生产并获得培训生产物料由批准供应商提供（但往往并不需要从一个验证的工艺生产而来）确定的工艺操作规程基于风险评估的取样计划相关文件（批记录、验证方案……）115

工艺验证具备前提条件厂房、设施、设备的确定并经过确定29

工艺验证方案的准备批量、工艺流程和关键工艺参数及范围设备、设施清单及校准状态物料及供应商关键质量属性及可接受标准其他进行验证的质量属性和工艺参数概述成品放行的质量标准检验方法清单116

工艺验证方案的准备批量、工艺流程和关键工艺参数及范围30

工艺验证方案的准备中控参数、范围及频率其他额外测试项目与接受标准，和适用的分析方法取样和测试计划记录和评估结果的方法（变更、偏差处理）部门职责建议的时间表QA和管理层批准验证方案117

工艺验证方案的准备中控参数、范围及频率31

工艺验证的执行在该生产线上进行日常生产的受过培训的操作人员用于日常生产的标准操作规程在日常生产过程中使用的验证过的设备验证批记录或日常批记录用于日常生产的中控检查工艺验证方案118

工艺验证的执行在该生产线上进行日常生产的受过培训的操作人员

验证过程中偏差处理任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应记录，如需要按不符合事件管理关键工艺参数的差异按偏差进行管理关键质量属性的差异按偏差进行管理如经调查，偏差不是由于工艺本身产生，继续进行工艺验证如经调查，偏差是由于工艺本身产生，工艺验证失败-重新开发工艺，或提高设备能力119

验证过程中偏差处理任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应

工艺验证报告实际处方/物料/设备/工艺监控/取样频率符合验证方案工艺评估和工艺验证数据分析工艺总结和关键工艺参数分析中控结果和验证数据总结分析并图表化批内差异及批间差异统计学分析相似性分析和改善性分析（如适用）偏差的详细信息、偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估120

工艺验证报告实际处方/物料/设备/工艺监控/取样频率符合验

工艺验证报告工艺能力评估工艺和关键工艺参数是否可控中控结果是否符合可接受标准中间品和成品是否符合可接受治疗标准评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出符合质量属性和质量标准的产品工艺验证结论121

工艺验证报告工艺能力评估35

二、持续工艺确认12236

持续工艺确认概要持续工艺确认是一个新概念，新做法，目前国内外仍处于探索，试用阶段，有许多问题似乎没有达成共识123

持续工艺确认概要持续工艺确认是一个新概念，新做法，目前国内

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1、工艺设计设计，研发和放大知识和技术转移关键质量属性确定关键工艺参数确定124

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

1、工艺设计38

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

2.工艺确认调试和确认厂房，设备，公用设施，人员培训……工艺确认方案并成功执行产品质量一致性与工艺能力的分析和评估125

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

2.工艺确认39

工艺验证流程：工艺验证的生命周期

3.持续工艺确认产品质量与工艺能力的监控与趋势分析产品质量一致性与工艺能力的持续分析评估再验证和后续确认持续工艺确认=在完成工艺确认后，继续工艺确认，连续的，不断的，非常频繁的工艺确认

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工艺验证流程：工艺验证的生命周期

3.持续工艺确认40

附录中“持续工艺确认”条款第19条：在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。第24条：对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。第27条：在产品生命周期中，应当持续工艺确认，对商业生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第28条：在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。第29条：持续工艺确认应当按照标准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。第30条：持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。127

附录中“持续工艺确认”条款第19条：在产品生命周期中的持续

工艺验证流程：工艺验证的生命周期128

工艺验证流程：工艺验证的生命周期42持续工艺确认：对商业化的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和质量始终处于受控状态须工艺建立一个持续和有效的监控体系，系统的收集和分析产品质量数据，及其有关的原料，物料，包材，设备，环境和工艺等数据最重要的也是最困难的工作是必须进行相关并具有意义的数据分析：基于自然科学和工程科学，不断探索和确认产品、工艺和设备之间的关联关系，即不断探索和确认控制策略和工艺控制能力的关联关系。单纯的统计学趋势分析，尤其是单纯对时间的趋势分析，可以用来评估工艺能力。129持续工艺确认：对商业化的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工

3.持续工艺确认和年度回顾的区别持续工艺确认阶段并非是原来我们所有的回顾性验证或者年度回顾，它更加强调工艺验证的持续状态，也即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或者只是选择多少批的产品进行分析，而是时时刻刻的对于产品工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的跟踪，能够及时发现工艺中的缺陷，并及时的进行纠正。真正体现cGMP中“c”的意义持续工艺确认是一种动态的持续监测，第2批数据可和第2批比较，第3批和第2批比较或数据的平均。有足够批次数据后可进行总结或周期性回顾分析130

3.持续工艺确认和年度回顾的区别持续工艺确认阶段并非是原来

4.持续工艺确认与定期再验证的区别持续工艺确认：是对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。通常使用现有的生产数据，并不需要产生特别的工艺验证数据通常评估对象是在该阶段内，所有批次的工艺和产品通常是指过去的，已经渐批放行的产品定期再验证：是对商业化生产工艺再次直接进行工艺验证，以确保工艺和产品质量仍旧处于受控状态必须产生特别的工艺再验证数据，不能单独使用现有生产数据定期再验证评估对象是再验证方案所指定批次的工艺和产品现在的，还没放行，并且所有再验证批次必须同时放行的产品131

4.持续工艺确认与定期再验证的区别持续工艺确认：是对商业

4.持续工艺确认与定期再验证的区别若企业尚未开展持续工艺确认，则应定期开展工艺再验证。对已开展有效的持续工艺确认的企业，则不必要求工艺再验证。国家鼓励企业开展有效的持续工艺确认应对设