运动障碍性疾病D课件

特发性PD病因未明(IdiopathicParkinson

Disease)病因&发病机制1.遗传PD多为散发,约10%

有家族史不完全外显的常染色体显性&隐性遗传PARK1~10等10个单基因与PD有关

已确认3个基因产物与家族性PD有关α-突触核蛋白(α-synuclein),

为PARK1基因突变,4q21-23Parkin,为PARK2基因突变,6q25.2-27

泛素蛋白C末端羟化酶-L1,

为PARK5基因突变,4p14特发性PD病因未明(IdiopathicParkinson1流行病学:长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品与PD发病有关2.环境因素抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶

(MPTP)可造成猴PD模型病因&发病机制ATP↓自由基↑DA神经元变性环境神经毒素流行病学:长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品2.2病因&发病机制

3.年龄老化30岁后随着年龄增长黑质DA能神经元减少酪氨酸羟化酶(TH)活性下降多巴脱羧酶(DDC)活性下降纹状体DA递质水平减少

生理性DA神经元退变,是PD的促发因素病因&发病机制3.年龄老化30岁后随着年龄增长生理性3病理

含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失正常脑PD脑病理含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失正常脑PD脑4生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA

ACh

调节正常的基底节环路功能生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统协调不同肌5PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)病理生理基础DA↓ACh功能相对亢进肌张力↑,运动↓神经生化改变与症状成正比

PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)病理生61.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常PD主要的临床症状临床表现1.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常7

拇指与食指“搓丸样”动作

(pill-rolling),4~6Hz静止性震颤临床表现1.静止性震颤(statictremor)

多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称

静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失拇指与食指“搓丸样”动作静止性震颤临床表现1.静止性震8

铅管样强直

(lead-piperigidity)

屈肌&伸肌均受累,

被动运动关节阻力始终增高,似弯曲软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)

特点:被动运动关节时阻力增加铅管样强直铅管样强直临床表现2.肌强直(rigidity)特点:9齿轮样强直

(cogwheelrigidity)

肌强直＋静止性震颤,均匀阻力有断续停顿,似转动齿轮临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直齿轮样强直临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直10

与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛

(spasticity,折刀样强直)鉴别折刀样强直被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速减弱,如开水果刀样常伴腱反射亢进&病理征临床表现2.肌强直(rigidity)折刀样强直与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛折刀样强直临床表现2.11

面具脸(maskedface)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)

行走&转身缓慢

运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢面具脸(maskedface)表情肌活动少,双眼凝视,12手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradyki13步态:

早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失后期:小步态,启动困难,慌张步态

(festination)姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常步态:姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常14ActivaTM运动控制系统喹迪平(quetiapine)②脑深部电刺激(DBS)调节正常的基底节环路功能增强Madopar疗效L-Dopa增效剂(恩托可朋)思柯丹(Comtan)200mg,5次/dPD多为散发,约10%药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者手指精细动作困难&僵住剂量个体化:根据年龄\症状类型&严重度确定颤,均匀阻力有断用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)缓解症状,减轻生活残疾α-突触核蛋白(α-synuclein),

转弯时躯干僵硬,用连续小步使躯干与头部一起转动

自坐位\卧位起立困难行走时小步前冲(慌张步态festinationgait)临床表现4.姿势步态异常慌张步态ActivaTM运动控制系统转弯时躯干僵硬,用自坐位15Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼反应(正常人不持续)临床表现5.其他症状

睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动

睑痉挛:眼睑不自主闭合Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼临床表现5.16

脂颜(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢进临床表现5.其他症状

自主神经系统症状:多汗\顽固性便秘&直立性低血压

轻度认知功能减退:抑郁&视幻觉脂颜(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢进临床表现17PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-β-CIT示踪DA转运体PET成像辅助检查PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月12181.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断②四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤齿轮\铅管样肌强直运动迟缓步态异常①中老年发病,缓慢进行性病程③左旋多巴治疗有效④无眼外肌麻痹\小脑体征\锥体系损害&肌萎缩1.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断②四主征至少具备2项(前19

神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程

避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应

缓解症状,减轻生活残疾治疗治疗目的神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程避免\推迟\减轻药202.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动(溴隐亭)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)治疗2.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金21PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗22副作用:

口干\视物模糊\便秘\排尿困难严重可有幻觉\妄想,可加重认知障碍青光眼\前列腺肥大禁用

对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(artane)1~2mg,3次/d,p.o(1)抗胆碱能药治疗1.药物治疗副作用:对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(art23100mg,2次/d,p.o不宜>300mg/d

副作用:

不安\意识模糊\下肢网状青斑\踝部水肿\心律失常慎用:肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病禁用:哺乳期妇女治疗1.药物治疗(2)金刚烷胺(amantadine)

促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少\强直

&震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者100mg,2次/d,p.o副作用:治疗1.药物治24安静时出现,随意运动减轻(3)DA替代药物--副作用答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d颤,均匀阻力有断喹迪平(quetiapine)增强Madopar疗效5mg(1/4片),bid-tiddyskinesia)不适合早期患者,术后仍须坚持服药成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂原理:纠正基底节过高的抑制性输出,改善症状缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动思柯丹(Comtan)200mg,5次/d目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准

用药原则:只求有效、不求全效、细水长流(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa)

对运动迟缓&肌强直疗效好可改善PD病人所有临床症状

早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂治疗1.药物治疗安静时出现,随意运动减轻目前控制症状最有效药物/PD治疗的252)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1)L-Dopa控释剂(作用时间长)息宁(SinemetCR)标准型美多芭(Madopar)--L-Dopa+苄丝肼水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopardispersible)(3)DA替代药物

治疗1.药物治疗2)复方L-Dopa1)L-Dopa控释剂(作用时间长26

小剂量开始:125mg(1/2片)开始,2~3次/d

缓慢加量注意:禁止合用VB6L-Dopa,250mg治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

1)L-Dopa小剂量开始:125mg(1/2片)开始,2~3次/d27

小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-tid

缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid

最大剂量:250mg,tid-qid

剂量个体化:根据年龄\症状类型&严重度确定注意副作用标准剂美多巴(L-Dopa+苄丝肼)2)复方L-Dopa

首选药治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-t28

适用于症状波动\早期轻症患者不能替代美多芭作为首选药物控释剂

缺点:生物利用度较低,起效缓慢

优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动息宁(SinemetCR)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

适用于症状波动\早期轻症患者控释剂缺点:生物利用度较低29水溶剂适用于适应证:

吞咽障碍需迅速改善症状者清晨运动不能“开”期延迟,下午“关闭”状态剂末肌张力障碍患者10min起效,

作用维持时间同标准型美多芭快治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

水溶剂适用于适应证:10min起效,美多芭快治疗1.药30

禁用:狭角型青光眼、精神病慎用:活动性消化道溃疡

急性副作用:

恶心\呕吐\体位性低血压,偶有心律失常

迟发合并症:

运动症状波动\异动症\精神症状(3)DA替代药物--副作用治疗1.药物治疗禁用:狭角型青光眼、精神病急性副作用:迟发合并症:31

治疗增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药①剂末效应(wearing-off)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)1)症状波动(motorfluctuation)

表现每次用药有效时间↓出现运动功能下降用药后又改善治疗①剂末效应(wearing-off)治疗1.药物治疗32②“开-关”(on-off)现象

表现:

运动不能(关)与运动改善(开)交替出现开期常伴异动症关期可僵住(freezing)

与服药时间\血药浓度无关

治疗可试用

DA受体激动剂控释型息宁1)症状波动(motorfluctuation)

治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)②“开-关”(on-off)现象表现:治疗可试用133治疗1.药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间

疾病晚期疗效不持续

时间

疾病早期，疗效持续

时间

增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度治疗1.药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间疾病晚期疗效34运动迟缓(bradykinesia)适用于症状波动\早期轻症患者行走时小步前冲(慌张错觉\幻觉\精神错乱肌强直(rigidity)PD多为散发,约10%“开”期延迟,下午“关闭”状态美多巴(L-Dopa+苄丝肼)D2(+),D1(－)(3)DA替代药物--副作用喹迪平(quetiapine)错觉\幻觉\精神错乱减少复方L-Dopa单α-突触核蛋白(α-synuclein),苍白球\丘脑底核毁损切除术

表现:

舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍分类:①剂峰运动障碍②双向运动障碍③肌张力障碍2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)运动迟缓(bradykinesia)表现:分类:2)异动35

表现:

血药浓度高峰期

(用药1~2h)出现运动增多与用药过量&DA受体超敏有关①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)

治疗:

减少复方L-Dopa单次剂量晚期患者需合用DA

受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)表现:①剂峰运动障碍(peak-dosedyskines36

表现:

剂初&剂末期运动障碍

(onset&end-of-dosedyskinesia)

机制不清,治疗困难②双相运动障碍(biphasicdyskinesia)

治疗:

用弥散型美多芭增加服药次数加用DA受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)表现:②双相运动障碍(biphasicdyskinesi37

表现:

足\小腿痛性痉挛多发于清晨服药前清晨肌张力障碍③肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗:

睡前用控释片或长效

DA受体激动剂起床前服弥散型美多芭或标准剂表现:③肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dy38

表现多样:

生动的梦境抑郁\焦虑\欣快\轻躁狂错觉\幻觉\精神错乱意识模糊

治疗:调整药物&剂量,无效可用奥氮平(olanzepine)

喹迪平(quetiapine)

利哌酮(risperidone)3)精神症状治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)表现多样:治疗:3)精神症状治疗1.药物治疗(3)39疾病早期

疾病晚期

大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dopa迟发合并症发生机制治疗1.药物治疗疾病早期疾病晚期大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dop40药效并发症病程

5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知障碍1.47L-Dopa迟发合并症治疗1.药物治疗药效并发症病程5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA41并发症生活质量EarlyorlateuseL-Dopa?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa

迟用L-Dopa不利:

药物疗效↓活动能力生活质量↓工作能力↓死亡率可能↑治疗1.药物治疗并发症生活质量EarlyorlateuseL-Dop42

年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂药物剂量作用受体溴隐停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)协良行0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)泰舒达50~150mg/dD2(+),D3(+)年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用43

早期病人可单用中期病人可与复方L-Dopa合用不易引起异动症&症状波动

协同复方L-Dopa的\作用,减少Madopar用量延缓开关现象出现用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)

抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂--L-Dopa增效剂早期病人可单用协同复方L-Dopa的\作用,减少Mad44

副作用:

口干\胃纳减退

\体位性低血压等慎用:胃溃疡患者

用法:2.5~5mg,2次/d(早\午)

可引起失眠,避免傍晚服用治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂思吉宁(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)副作用:用法:治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(M45②脑深部电刺激(DBS)L-Dopa增效剂(恩托可朋)为PARK1基因突变,4q21-23增强Madopar疗效已确认3个基因产物与泛素蛋白C末端羟化酶-L1,①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)EarlyorlateuseL-Dopa?泛素蛋白C末端羟化酶-L1,阻止胶质细胞内DA降解中期病人可与复方L-Dopa合用丘脑毁损切除手术:对震颤有效慎用:肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病(cogwheelrigidity)\体位性低血压等增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解

增强Madopar疗效减少症状波动单独使用无效治疗1.药物治疗(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d托可朋(tolcapone)②脑深部电刺激(DBS)增加脑内DA含量机制增强Madop46静止性震颤(statictremor)Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼增强Madopar疗效中期病人可与复方L-Dopa合用加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用单侧,以震颤强直为主α-突触核蛋白(α-synuclein),思柯丹(Comtan)200mg,5次/d(MPTP)可造成猴PD模型不适合早期患者,术后仍须坚持服药避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应缓解症状,减轻生活残疾协调不同肌群动作,调节肌张力反应(正常人不持续)抑制L-Dopa在外周代谢

苍白球\丘脑底核毁损切除术

脑深部电刺激(DBS)

细胞移植术

总体评价:

不适合早期患者,术后仍须坚持服药毁损术有效,但不提倡

DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择细胞移植术尚处在实验室阶段治疗2.外科治疗静止性震颤(statictremor)苍白球\丘脑底核毁47①苍白球\丘脑底核毁损切除术

丘脑毁损切除手术:对震颤有效苍白球毁损切除手术:对运动迟缓有效

适应证:

单侧,以震颤强直为主药物治疗失败或出现不能耐受的副作用禁忌证:脑卒中史治疗2.外科治疗①苍白球\丘脑底核毁损切除术丘脑毁损切除手术:对震颤有效48②脑深部电刺激(DBS)

适应证:

药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者对年龄较轻,一侧的震颤、强直疗效好术后仍需药物治疗

治疗2.外科治疗

刺激靶点:丘脑底核,苍白球

原理:纠正基底节过高的抑制性输出,改善症状②脑深部电刺激(DBS)适应证:治疗2.外科治疗刺激49ActivaTM运动控制系统治疗2.外科治疗②脑深部电刺激(DBS)ActivaTM运动控制系统治疗2.外科治疗②脑深部电刺50③细胞移植术

供体:自体或胎儿肾上腺髓质&黑质靶点:壳核&尾状核目标:移植细胞继续合成释放DA

目前仍处于试验阶段治疗2.外科治疗③细胞移植术供体:自体或胎儿肾上腺髓质&黑质目前仍处于51

加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用

功能训练:语言\进食\行走等训练&指导

改进日常用具房间\卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手提高生活自理能力治疗3.康复治疗加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用功能训练:语言52

变性疾病,无根治方法早期患者:合理的DA治疗,可维持数年工作&

生活自理能力晚期患者:全身僵直,卧床不起

常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后变性疾病,无根治方法常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后53谢谢谢谢54生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA

ACh

调节正常的基底节环路功能生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统协调不同肌551.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常PD主要的临床症状临床表现1.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常56手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradyki57PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗58

表现:

剂初&剂末期运动障碍

(onset&end-of-dosedyskinesia)

机制不清,治疗困难②双相运动障碍(biphasicdyskinesia)

治疗:

用弥散型美多芭增加服药次数加用DA受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)表现:②双相运动障碍(biphasicdyskinesi592)复方L-Dopa肌强直(rigidity)始终增高,似弯曲阻止胶质细胞内DA降解100mg,2次/d,p.步态festinationgait)PARK1~10等10个单运动迟缓(bradykinesia)脑深部电刺激(DBS)小剂量开始:开始用62.减少复方L-Dopa单L-Dopa迟发合并症发生机制特点:被动运动关节时阻力增加5~5mg,2次/d(早\午)安静时出现,随意运动减轻

表现多样:

生动的梦境抑郁\焦虑\欣快\轻躁狂错觉\幻觉\精神错乱意识模糊

治疗:调整药物&剂量,无效可用奥氮平(olanzepine)

喹迪平(quetiapine)

利哌酮(risperidone)3)精神症状治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)2)复方L-Dopa表现多样:治疗:3)精神症状治60

早期病人可单用中期病人可与复方L-Dopa合用不易引起异动症&症状波动

协同复方L-Dopa的\作用,减少Madopar用量延缓开关现象出现用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)

抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂--L-Dopa增效剂早期病人可单用协同复方L-Dopa的\作用,减少Mad61

苍白球\丘脑底核毁损切除术

脑深部电刺激(DBS)

细胞移植术

总体评价:

不适合早期患者,术后仍须坚持服药毁损术有效,但不提倡

DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择细胞移植术尚处在实验室阶段治疗2.外科治疗苍白球\丘脑底核毁损切除术脑深部电刺激(DBS)细胞移62特发性PD病因未明(IdiopathicParkinson

Disease)病因&发病机制1.遗传PD多为散发,约10%

有家族史不完全外显的常染色体显性&隐性遗传PARK1~10等10个单基因与PD有关

已确认3个基因产物与家族性PD有关α-突触核蛋白(α-synuclein),

为PARK1基因突变,4q21-23Parkin,为PARK2基因突变,6q25.2-27

泛素蛋白C末端羟化酶-L1,

为PARK5基因突变,4p14特发性PD病因未明(IdiopathicParkinson63流行病学:长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品与PD发病有关2.环境因素抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶

(MPTP)可造成猴PD模型病因&发病机制ATP↓自由基↑DA神经元变性环境神经毒素流行病学:长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品2.64病因&发病机制

3.年龄老化30岁后随着年龄增长黑质DA能神经元减少酪氨酸羟化酶(TH)活性下降多巴脱羧酶(DDC)活性下降纹状体DA递质水平减少

生理性DA神经元退变,是PD的促发因素病因&发病机制3.年龄老化30岁后随着年龄增长生理性65病理

含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失正常脑PD脑病理含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失正常脑PD脑66生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA

ACh

调节正常的基底节环路功能生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统协调不同肌67PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)病理生理基础DA↓ACh功能相对亢进肌张力↑,运动↓神经生化改变与症状成正比

PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)病理生681.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常PD主要的临床症状临床表现1.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常69

拇指与食指“搓丸样”动作

(pill-rolling),4~6Hz静止性震颤临床表现1.静止性震颤(statictremor)

多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称

静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失拇指与食指“搓丸样”动作静止性震颤临床表现1.静止性震70

铅管样强直

(lead-piperigidity)

屈肌&伸肌均受累,

被动运动关节阻力始终增高,似弯曲软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)

特点:被动运动关节时阻力增加铅管样强直铅管样强直临床表现2.肌强直(rigidity)特点:71齿轮样强直

(cogwheelrigidity)

肌强直＋静止性震颤,均匀阻力有断续停顿,似转动齿轮临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直齿轮样强直临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直72

与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛

(spasticity,折刀样强直)鉴别折刀样强直被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速减弱,如开水果刀样常伴腱反射亢进&病理征临床表现2.肌强直(rigidity)折刀样强直与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛折刀样强直临床表现2.73

面具脸(maskedface)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)

行走&转身缓慢

运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢面具脸(maskedface)表情肌活动少,双眼凝视,74手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradyki75步态:

早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失后期:小步态,启动困难,慌张步态

(festination)姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常步态:姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常76ActivaTM运动控制系统喹迪平(quetiapine)②脑深部电刺激(DBS)调节正常的基底节环路功能增强Madopar疗效L-Dopa增效剂(恩托可朋)思柯丹(Comtan)200mg,5次/dPD多为散发,约10%药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者手指精细动作困难&僵住剂量个体化:根据年龄\症状类型&严重度确定颤,均匀阻力有断用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)缓解症状,减轻生活残疾α-突触核蛋白(α-synuclein),

转弯时躯干僵硬,用连续小步使躯干与头部一起转动

自坐位\卧位起立困难行走时小步前冲(慌张步态festinationgait)临床表现4.姿势步态异常慌张步态ActivaTM运动控制系统转弯时躯干僵硬,用自坐位77Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼反应(正常人不持续)临床表现5.其他症状

睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动

睑痉挛:眼睑不自主闭合Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼临床表现5.78

脂颜(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢进临床表现5.其他症状

自主神经系统症状:多汗\顽固性便秘&直立性低血压

轻度认知功能减退:抑郁&视幻觉脂颜(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢进临床表现79PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-β-CIT示踪DA转运体PET成像辅助检查PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月12801.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断②四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤齿轮\铅管样肌强直运动迟缓步态异常①中老年发病,缓慢进行性病程③左旋多巴治疗有效④无眼外肌麻痹\小脑体征\锥体系损害&肌萎缩1.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断②四主征至少具备2项(前81

神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程

避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应

缓解症状,减轻生活残疾治疗治疗目的神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程避免\推迟\减轻药822.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动(溴隐亭)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)治疗2.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金83PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗84副作用:

口干\视物模糊\便秘\排尿困难严重可有幻觉\妄想,可加重认知障碍青光眼\前列腺肥大禁用

对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(artane)1~2mg,3次/d,p.o(1)抗胆碱能药治疗1.药物治疗副作用:对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(art85100mg,2次/d,p.o不宜>300mg/d

副作用:

不安\意识模糊\下肢网状青斑\踝部水肿\心律失常慎用:肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病禁用:哺乳期妇女治疗1.药物治疗(2)金刚烷胺(amantadine)

促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少\强直

&震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者100mg,2次/d,p.o副作用:治疗1.药物治86安静时出现,随意运动减轻(3)DA替代药物--副作用答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d颤,均匀阻力有断喹迪平(quetiapine)增强Madopar疗效5mg(1/4片),bid-tiddyskinesia)不适合早期患者,术后仍须坚持服药成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂原理:纠正基底节过高的抑制性输出,改善症状缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动思柯丹(Comtan)200mg,5次/d目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准

用药原则:只求有效、不求全效、细水长流(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa)

对运动迟缓&肌强直疗效好可改善PD病人所有临床症状

早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂治疗1.药物治疗安静时出现,随意运动减轻目前控制症状最有效药物/PD治疗的872)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1)L-Dopa控释剂(作用时间长)息宁(SinemetCR)标准型美多芭(Madopar)--L-Dopa+苄丝肼水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopardispersible)(3)DA替代药物

治疗1.药物治疗2)复方L-Dopa1)L-Dopa控释剂(作用时间长88

小剂量开始:125mg(1/2片)开始,2~3次/d

缓慢加量注意:禁止合用VB6L-Dopa,250mg治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

1)L-Dopa小剂量开始:125mg(1/2片)开始,2~3次/d89

小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-tid

缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid

最大剂量:250mg,tid-qid

剂量个体化:根据年龄\症状类型&严重度确定注意副作用标准剂美多巴(L-Dopa+苄丝肼)2)复方L-Dopa

首选药治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-t90

适用于症状波动\早期轻症患者不能替代美多芭作为首选药物控释剂

缺点:生物利用度较低,起效缓慢

优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动息宁(SinemetCR)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

适用于症状波动\早期轻症患者控释剂缺点:生物利用度较低91水溶剂适用于适应证:

吞咽障碍需迅速改善症状者清晨运动不能“开”期延迟,下午“关闭”状态剂末肌张力障碍患者10min起效,

作用维持时间同标准型美多芭快治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

水溶剂适用于适应证:10min起效,美多芭快治疗1.药92

禁用:狭角型青光眼、精神病慎用:活动性消化道溃疡

急性副作用:

恶心\呕吐\体位性低血压,偶有心律失常

迟发合并症:

运动症状波动\异动症\精神症状(3)DA替代药物--副作用治疗1.药物治疗禁用:狭角型青光眼、精神病急性副作用:迟发合并症:93

治疗增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药①剂末效应(wearing-off)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)1)症状波动(motorfluctuation)

表现每次用药有效时间↓出现运动功能下降用药后又改善治疗①剂末效应(wearing-off)治疗1.药物治疗94②“开-关”(on-off)现象

表现:

运动不能(关)与运动改善(开)交替出现开期常伴异动症关期可僵住(freezing)

与服药时间\血药浓度无关

治疗可试用

DA受体激动剂控释型息宁1)症状波动(motorfluctuation)

治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)②“开-关”(on-off)现象表现:治疗可试用195治疗1.药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间

疾病晚期疗效不持续

时间

疾病早期，疗效持续

时间

增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度治疗1.药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间疾病晚期疗效96运动迟缓(bradykinesia)适用于症状波动\早期轻症患者行走时小步前冲(慌张错觉\幻觉\精神错乱肌强直(rigidity)PD多为散发,约10%“开”期延迟,下午“关闭”状态美多巴(L-Dopa+苄丝肼)D2(+),D1(－)(3)DA替代药物--副作用喹迪平(quetiapine)错觉\幻觉\精神错乱减少复方L-Dopa单α-突触核蛋白(α-synuclein),苍白球\丘脑底核毁损切除术

表现:

舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍分类:①剂峰运动障碍②双向运动障碍③肌张力障碍2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)运动迟缓(bradykinesia)表现:分类:2)异动97

表现:

血药浓度高峰期

(用药1~2h)出现运动增多与用药过量&DA受体超敏有关①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)

治疗:

减少复方L-Dopa单次剂量晚期患者需合用DA

受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)表现:①剂峰运动障碍(peak-dosedyskines98

表现:

剂初&剂末期运动障碍

(onset&end-of-dosedyskinesia)

机制不清,治疗困难②双相运动障碍(biphasicdyskinesia)

治疗:

用弥散型美多芭增加服药次数加用DA受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)表现:②双相运动障碍(biphasicdyskinesi99

表现:

足\小腿痛性痉挛多发于清晨服药前清晨肌张力障碍③肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗:

睡前用控释片或长效

DA受体激动剂起床前服弥散型美多芭或标准剂表现:③肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dy100

表现多样:

生动的梦境抑郁\焦虑\欣快\轻躁狂错觉\幻觉\精神错乱意识模糊

治疗:调整药物&剂量,无效可用奥氮平(olanzepine)

喹迪平(quetiapine)

利哌酮(risperidone)3)精神症状治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)表现多样:治疗:3)精神症状治疗1.药物治疗(3)101疾病早期

疾病晚期

大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dopa迟发合并症发生机制治疗1.药物治疗疾病早期疾病晚期大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dop102药效并发症病程

5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知障碍1.47L-Dopa迟发合并症治疗1.药物治疗药效并发症病程5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA103并发症生活质量EarlyorlateuseL-Dopa?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa

迟用L-Dopa不利:

药物疗效↓活动能力生活质量↓工作能力↓死亡率可能↑治疗1.药物治疗并发症生活质量EarlyorlateuseL-Dop104

年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂药物剂量作用受体溴隐停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)协良行0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)泰舒达50~150mg/dD2(+),D3(+)年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用105

早期病人可单用中期病人可与复方L-Dopa合用不易引起异动症&症状波动

协同复方L-Dopa的\作用,减少Madopar用量延缓开关现象出现用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)

抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂--L-Dopa增效剂早期病人可单用协同复方L-Dopa的\作用,减少Mad106

副作用:

口干\胃纳减退

\体位性低血压等慎用:胃溃疡患者

用法:2.5~5mg,2次/d(早\午)

可引起失眠,避免傍晚服用治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂思吉宁(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)副作用:用法:治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(M107②脑深部电刺激(DBS)L-Dopa增效剂(恩托可朋)为PARK1基因突变,4q21-23增强Madopar疗效已确认3个基因产物与泛素蛋白C末端羟化酶-L1,①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)EarlyorlateuseL-Dopa?泛素蛋白C末端羟化酶-L1,阻止胶质细胞内DA降解中期病人可与复方L-Dopa合用丘脑毁损切除手术:对震颤有效慎用:肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病(cogwheelrigidity)\体位性低血压等增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解

增强Madopar疗效减少症状波动单独使用无效治疗1.药物治疗(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d托可朋(tolcapone)②脑深部电刺激(DBS)增加脑内DA含量机制增强Madop108静止性震颤(statictremor)Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼增强Madopar疗效中期病人可与复方L-Dopa合用加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用单侧,以震颤强直为主α-突触核蛋白(α-synuclein),思柯丹(Comtan)200mg,5次/d(MPTP)可造成猴PD模型不适合早期患者,术后仍须坚持服药避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应缓解症状,减轻生活残疾协调不同肌群动作,调节肌张力反应(正常人不持续)抑制L-Dopa在外周代谢

苍白球\丘脑底核毁损切除术

脑深部电刺激(DBS)

细胞移植术

总体评价:

不适合早期患者,术后仍须坚持服药毁损术有效,但不提倡

DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择细胞移植术尚处在实验室阶段治疗2.外科治疗静止性震颤(statictrem