合成药物的工艺研究final课件

ReviewofChapterII

DesignofthesyntheticrouteTypicalreactions,Molecularsymmetrical,Retro-synthesis,Analoguededuction.ReviewofChapterIIDesignof1ReviewSelectionandevaluationofthesyntheticroutes-8criteria:1.Syntheticrouteissuccinct,2.Materialsarelessandavailable,3.Intermediatesareeasilypurified,4.Reactionconditionareeasilycontrolled,5.TheInstallmentconditionisnotharsh,6.3-wastesarelessandefficientlyhandled,7.Shortworkupandconvenientprocess,8.Highyield,lowcost,mosteconomic.ReviewSelectionandevaluation2第三章化学合成药物

的工艺研究

Chapter3.TechnologyResearchofChemicalSyntheticDrugs孟歌mengge@时间：2013年03月19-21日第三章化学合成药物

的工艺研究Chapter3.3MainContents-6SectionsSection1IntroductionSection2TheconcentrationandmoleratiosofthereactantsSection3SolventsforreactionandrecrystallizationSection4TemperatureandpressureSection5CatalystSection6Managementofthequalityofspecialtestduringtechnologyresearch.

MainContents-6SectionsSect4第一节概述

进行工艺研究的目的：确定最佳的生产工艺条件后处理化学反应原料产物内因：物质的性能外因：反应的条件工艺研究:是探讨药物合成中的具体问题及相关理论，也是探索反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。

OneReaction,Oneunit!第一节概述进行工艺研究的目的：后处理化学反应原料产物5ContrastbetweenMCandCPT作用机理构效关系合成代谢性质用途名称化学结构纯化检验后处理反应时间温度压力催化剂溶剂配料比化学反应MedicinalChemistryChemicalPharmaceuticalTechnologyContrastbetweenMCandCPT作用构6

工艺研究的内容

把反应条件和影响因素等概括为七个方面，即药物生产工艺研究的七个重大课题：↓配料比、溶剂、催化、温度和压力、反应时间及其监控、后处理、产品的纯化及检验SevenAspectsMoleRatioSolventCatalystPressure&TemperatureReactionTimeMonitorWork-upsPurification&IdentificationSummary:工艺研究的内容把反应条件和影响因素等概括为七个方面7AuxiliaryMethods

研究化学反应的条件和影响因素，还要注意它们之间的相互制约和相互影响;通常采用正交设计和均匀设计来确定最佳实验参数，从而得出最佳的药物合成工艺。InteractionResearch: OrthodonticDesign EvenlyDesignSummary:

AuxiliaryMethods研究化学反应的条件8第二节反应物的浓度和配料比几个基本概念:基元反应——反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应;非基元反应——反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应;简单反应——按照化学反应的过程，由一个基元反应组成的化学反应;复杂反应——由二个或二个以上基元反应组成的化学反应.

第二节反应物的浓度和配料比几个基本概念:9一、化学反应过程基元反应：反应速度总是与它的反应物浓度成正比，即速度〆浓度简单反应和复杂反应都可以用分析和计算反应速率和浓度的关系质量作用定律?一、化学反应过程基元反应：简单反应和复杂反应都可以用分析和计10质量作用定律的定义★当温度不变时——反应的瞬间反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数=反应式中各反应物的系数。

例

aA+bB+…→gG+hH+…按质量作用定律，其瞬间反应速度为：-dCA/dt=KCAaCBb

-dCB/dt=KCAaCBb式中——各浓度项的指数称为级数;所有浓度项的指数总和称为反应级数.Number=Sumoftotalpower质量作用定律的定义★当温度不变时——反应的瞬间反应速率与直接11各级反应

----n=0;零级反应;反应速度为常数，即-dC/dt=K，其反应速度常数与浓度无关;----n=1;一级反应;反应速度与浓度之间的关系为直线关系;dC/dt=KC;----n=2;二级反应;反应速度与浓度之间的关系为抛物线的关系;dC/dt=KC2;?各级反应----n=0;零级反应;反应速度为常数12特别提示!

从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响，必须明确反应机理和反应类型，了解该反应的真实过程;

Forexample:

卤代烷在碱性溶液中的水解反应，伯卤代烷的水解反应速度不仅与伯卤代烷的浓度成正比，也与碱浓度成正比。叔卤代烷的水解速率仅仅与其浓度成正比。特别提示!从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响13反应速率和浓度的关系反应类型简单反应双分子反应零级反应单分子反应复杂反应可逆反应平行反应反应速率和浓度的关系反应简单双分子零级单分子复杂可逆平行14反应速率和浓度的关系1）单分子反应只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应，反应速度与反应物浓度的一次方成正比，即-dc/dt=KC单分子反应热分解反应异构化反应酮与烯醇互变异构烃烷的裂解顺反异构化反应速率和浓度的关系1）单分子反应单分子反应热分解反应异构化152）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应（二级反应）反应速度与反应物浓度的乘积（相当于二次方）成正比，即–dc/dt=KCACB

双分子反应加成反应取代反应消除反应羰基加成饱和碳取代芳核取代羰基α-取代2）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应双分子反应加16（3）零级反应

反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素影响.反应速度常数–dc/dt=K其它因素包括:光强、(catalyst)表面状态通过的电量等有关.

零级反应光化学反应表面催化反应电解反应光强

(catalyst)表面状态通过电量（3）零级反应反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素173）可逆反应

正反应速度=K1(CA-X)(CB-X)逆反应速度=K2X2

两者速度之差便是总的反应速度：dx/dt=K1(CA-X)(CB-X)-K2X2▲可逆反应中正、反两个方向的反应，质量作用定律都适用。如

醋酸和乙醇的酯化反应3）可逆反应正反应速度=K1(CA-X)(CB18可逆反应的特点----随着时间的进行，正反应速度将不断降低，逆反应速度将不断增加，直到两个反应速率相等，反应物与生成物浓度不再随时间而变化，最终达到平衡。Question:Whenbalanced,noreactiontakeplace?Thefactis:Novariationoftheconcentrationtakeplace!可逆反应的特点----随着时间的进行，正反应速度将不断降低，19Howtoimprovethiskindofreaction?如何帮助这类反应的进行？----采用破坏化学平衡的方法，即用改变浓度来改变反应速度:如将产物不断分离出，eg:或加入大量的某一反应物，以利正反应的进行。Howtoimprovethiskindofre204）平行反应（2）平行反应（又叫竞争性反应）

一反应系统同时进行几种不同的化学反应

主反应：在生产上将所需要的反应;副反应：生产上不需要的反应。

这类反应在生产上经常遇到。两者速度和=总反应速度。Forexample

4）平行反应（2）平行反应（又叫竞争性反应）21氯苯硝化反应

设定反应物初浓度：氯苯为a，硝酸为b，经t时间后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为y，其速度分别为dx/dt,dy/dtdx/dt=k1(a-x-y)(b-x-y)①dy/dt=k2(a-x-y)(b-x-y)②反应总速度为上两式之和-dc/dt=dx/dt+dy/dt=(k1+k2)(a-x-y)(b-x-y)（-dc/dt表示反应物氯苯或硝酸的消耗速度）（35％）（65％）Ratio?氯苯硝化反应

设定反应物初浓度：氯苯为a，硝酸为22二平行反应的速度比速度比=二平行反应的瞬时速度相除.①/②=dx/dt∕dy/dt=k1/k2(Constant)Integration:即x/y=k1/k2(Constant)(withoutcandt)经过时间t后，邻氯硝基苯浓度为x，对氯硝基苯浓度为y.

o:p=35:65=1:1.9(Constant)二平行反应的速度比速度比=二平行反应的瞬时速度相除.23平行反应的特点

级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度和时间无关，即不论时间有多长，各生成物比例是一定的。对于这类反应不能用改变反应物的分子比，或反应时间的方法来改变各生成物的比例.

但可以用温度、溶剂、催化剂来调节生成物的比例。

平行反应的特点级数相同的平行反应，其反应速率之比为一24Conclusionsa.一般情况下，增加反应物浓度，有助于加快反应速度，从工艺角度讲，增加反应物浓度，有助于提高设备能力，减少溶剂使用量等。b.由于有机反应中存在副反应，在增加反应物浓度加快反应速度的同时，也加速了副反应的进行。c.因此，必须选择适宜的浓度与配料比以统一矛盾，做到既有利主反应的进行，又减少副反应的发生。Conclusionsa.一般情况下，增加反应物浓度，有助于25二、反应物浓度与反应配料比----采取各种措施，选择合适的配料比(恰当的反应物组成)来提高产物的收率。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。具体问题具体分析:从以下几个方面考虑：1）可逆反应,2）某反应物浓度决定产物生成量,3）某反应物不稳定,4）主、副反应的反应物不同,5）连续反应（副反应）的预防,二、反应物浓度与反应配料比----采取各种措施，选择合适的配261）可逆反应

Methods1可采取增加反应物之一的浓度（即增加配料比），Methods2从反应系统中不断除去生成物之一的办法，Aim:提高反应速率和增加产物的收率。1）可逆反应Methods1可采取增加反应物之一的272）某反应物浓度决定产物生成量当某一反应物浓度成为决定产物生成量的决定性因素时,也就是,当反应生成物取决于反应液中某一种反应物的浓度时,应增加其配比,最适宜的配比—是在收率最高、同时又能降低单耗的范围内。例:工业磺胺的合成:乙酰苯胺+氯磺酸2）某反应物浓度决定产物生成量当某一反应物浓度成为决定产物生28工业磺胺的合成

乙酰苯胺：氯磺酸（分子比）ASC的收率1.0：4.8时，84%1.0：7.0时，87%考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算成本，工业生产中采用了较为经济合理的配比1.0:4.5～5.0。工业磺胺的合成乙酰苯胺：氯磺酸（分子比293）某反应物不稳定

若反应中，某一反应物不稳定时则需增加其用量，以保证足够的量参与反应;如:苯巴比妥的制备;最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与尿素缩合而得最后产物。∵Ureaisunstableunderbasiccondition，∴Ureaisusedinexcessamount！3）某反应物不稳定若反应中，某一反应物不稳30

4）主、副反应的反应物不同

当参与主、副反应的反应不尽相同时应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增强主反应竞争能力如氟哌啶醇中间体：

4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine4）主、副反应的反应物不同当参与主、副反应的反应不314-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶

为抑制此副反应，可适当增加氯化氨的用量，目前生产上氯化氨的用量超过理论量的100%.副反应主反应4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶为抑制此副325）连续反应（副反应）的预防为防止连续反应（副反应）的发生有些反应物的配料比应小于理论量，使反应进行到一定程度后停止下来。如乙苯的合成:为了防止二乙基苯和多二乙基苯的产生，在生产上一般控制乙烯和苯的配比为0.4：1.0，这样乙烯收率最高，过量苯可循环套用。5）连续反应（副反应）的预防为防止连续反应（副反应）的33本节小结1基元反应与非基元反应、简单反应与复杂反应，浓度和反应速度的关系可以用质量作用定律来解释；

明确了当其它条件不变时，瞬间的反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度成正比；对于可逆反应，可通过增加反应物浓度或移走生成物的方法来提高反应的收率，加快反应速度；对于平行反应（主、副反应）应选择适宜的浓度解决主、副反应的速度问题；本节小结1基元反应与非基元反应、简单反应与复杂反应，浓34本节小结2.要提高反应物的收率必须选择合适的反应物的配料比；对于可逆反应，采取增大配料比取走生成物的办法，当某一反应物的浓度是影响反应收率的主要矛盾时，应选择适宜配料比；对于反应物不稳定的反应，应增加用量；对于主、副反应物不相同时，应利用其差异，增加某一反应物的用量，减少副反应；为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应物的配料比应小于理论量，提前终止副反应。本节小结2.要提高反应物的收率必须选择合适的反应物的配料35机理和反应物特性与配料比例如：F-C酰化反应，无水AlCl3作用下，先形成羰基碳正离子，然后生成分子内鎓盐，在水解生成相应的产物。反应中无水AlCl3的用量要略高于1:1.1的摩尔比，有时甚至用1:1.2，这是因为反应中生成的鎓盐需消耗无水AlCl3。Review-2013,3,21机理和反应物特性与配料比例如：F-C酰化反应，无水AlCl36Review-2013,3,21浓度和配料比的经验性规则：研究药物合成新反应的试探性反应条件：浓度范围：2％-10％的反应物浓度；摩尔比范围：1．0：1．1。Review-2013,3,21浓度和配料比的经验性规则：37

第三节反应溶剂和重结晶溶剂

在药物合成中溶剂所起的作用：

a.溶剂是稀释剂，可帮反应散热和传热，并能使反应分子均匀排布，以帮助分子碰撞和接触机会，加速反应进程。

b.溶剂也可直接影响反应速度、反应方向、反应深度、产物构型等。c.对需用重结晶法精制产品进行精制。第三节反应溶剂和重结晶溶剂在药物合成中溶剂所起的作用38药物合成中对溶剂的要求

无论作为反应时的溶剂，或作为重结晶精制时的溶剂，首先要求溶剂的不活泼性，即在化学变化或重结晶的条件下，溶剂应是惰性（稳定）的。

Stableorinert!Eg：R-OH药物合成中对溶剂的要求无论作为反应时的溶剂，或作为重结晶39一、常用溶剂的性质和分类1.溶剂的极性表示溶剂极性的参数：①偶极矩（μ）：在0~18.5ҳ10-30C.m;②介电常数（ε）：随分子偶极矩和可极化性的增加而增大;

③静电因素（electrostaticfactor,EF）：即μ和ε的乘积;④溶剂极性参数ET（30）：h.c.v.Nkcal/mol一、常用溶剂的性质和分类1.溶剂的极性402.溶剂的分类Structuretype烃类溶剂电子供体溶剂羟基类溶剂EF=μ×ε偶极性非质子溶剂0-0.22~2015-50>502.溶剂的分类Structure烃类溶剂电子供体溶剂羟基412.溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为：

质子性溶剂proticsolvent：-----分子中有易取代氢原子，通过氢键产生溶剂化作用，是极性溶剂。如水、酸（醋酸）类、醇类、以及氨或胺类等

非质子性溶剂aproticsolvent：

----分子中不含有易取代氢原子，通过偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用是非极性溶剂。2.溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为：42非质子性溶剂分为：▲非质子极性溶剂：高介电常数：ε>15～20高偶极矩：μ>8.34ҳ10-30C.m高的ET（30）：40～47如醚类、卤素化合物、酮类、含氮化合物、亚砜类等▲非质子非极性溶剂：低介电常数：ε<15高偶极矩：μ<8.34ҳ10-30C.m高的ET（30）：30～40如芳烃类和脂肪烃类非质子性溶剂分为：433.溶剂化效应

------是指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同的包围着。对于水溶液来说，常用水化这个术语。晶格能vs溶剂化自由能△Gsolve△Gsolve空穴能定向能无定向相互作用能无向性相互作用能3.溶剂化效应------是指每一个溶解的分子或离子，被44常见的溶剂化药物溶剂化药物Steroidβ-lactamantibioticsSulfadrugCardiacglycoside去溶剂化法

常见的溶剂化药物溶剂化Steroidβ-lactamSu45二、反应溶剂的作用和选择

有机化学反应大多在溶液状态下进行：重要原因之一是由于在溶液中分子间的作用力比在气相条件下更强些，更容易变化，并可用多种方式影响反应物的性质和其反应性能。溶剂不仅为化学反应提供场所，并一开始就把所有的反应物和试剂全部溶解；直接影响化学反应的诸多方面．Effectofsolvent反应速度反应方向反应深度产物构型等二、反应溶剂的作用和选择有机化学反应大多在溶液状态下进行：46

1.溶剂对反应速率的影响

游离基反应——溶剂对反应无显著影响；离子型反应——溶剂对反应的影响很大．

◆极性溶剂可以促进离子反应离子型反应的理论解释：——离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂之间能通过静电引力而发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。1.溶剂对反应速率的影响游离基反应——溶剂对反应无显著47过渡态溶剂化的影响

一般说来，如果反应的过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化，过渡状态位能降低使反应的活化能降低使反应加速。溶剂的极性大，对反应越有利。过渡态溶剂化的影响一般说来，如果反应的过渡状态（活化络合物48例如：Beckmann重排溶剂的极性越大，对反应越有利。反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应速度降低。在下列溶剂中的反应速率：ClCH2CH2Cl>CHCl3>C6H6介电常数：12.75.02.28例如：Beckmann重排溶剂的极性越大，对反应越有利。反49溶剂对反应速度影响小结合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。有时，在某些极端的情况下，仅仅通过改变溶剂就能使反应速率加速109倍之多。溶剂对反应速度影响小结合成药物工艺研究中，选择适当的溶502.溶剂对反应方向的影响在不同的溶剂中，反应方向（产物）有可能不同。例1：苯酚和乙酰氯进行的Friedel－Crafts反应例2：甲苯与溴反应2.溶剂对反应方向的影响例2：甲苯与溴反应513、溶剂对产品构型的影响◆极性不同的溶剂中，有的反应顺、反异构体的比例也不同。例如：Wittig试剂与醛或不对称酮地反应极性溶剂中有利非极性溶剂中有利DMF中：96％苯中：100％3、溶剂对产品构型的影响极性溶剂中有利非极性溶剂中有利DMF52

例如：昆虫激素的合成Benzene：DMF=ratioSyn：Anti＝88:12例如：昆虫激素的合成Benzene：DMF=rat534、溶剂极性对平衡反应的影响

溶剂对酸碱平衡、互变异构平衡等化学平衡均有影响。例如：1,3-二羰基化合物的酮型-烯醇型互变异构体系中，溶剂极性不同，影响两种异构体的含量，因而影响反应收率。非极性溶剂极性溶剂4、溶剂极性对平衡反应的影响

溶剂对酸碱平衡、互变异54四、重结晶溶剂的选择RecrystallizationPurification；size，Size：X-ray,Micronization：微晶化；Form：Cubic，prism，needle，etc.Solvation四、重结晶溶剂的选择Recrystallization551.重结晶溶剂的选择依据理想溶剂的条件对杂质应有良好溶解性；对于待结晶的药物应具有所期望的溶解性;在室温药物仅微溶;该溶剂沸点时却相当易溶;其溶解度曲线相当陡；还应考虑结晶状态和大小.1.重结晶溶剂的选择依据理想溶剂的条件562.重结晶溶剂的选择（1）原则：“相似相溶”原则;

若溶质(药物)极性大，就选用极性大的溶剂；

若溶质(药物)是非极性的，则需要非极性溶剂。

2.重结晶溶剂的选择（1）原则：“相似相溶”原则;57几点特别提示

1.对于带有形成氢键的功能基团:如-OH,-NH2,-COOH,-CONH,的化合物来说，它们在像水或甲醇之类含有羟基的溶剂中比在像苯或乙烷之类的烃类溶剂中易溶。如果分子结构中的功能基团并非分子的主要部分时，那么这种溶解度就可能颠倒。如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使它的性能像烃类而不像醇类。几点特别提示1.对于带有形成氢键的功能基团:如-58（2）依据试验结果来确定：试验:在借鉴经验的基础上，用少量待结晶的物料以多种溶剂进行试验，借以选择一种供重结晶用的溶剂，然后进一步按药典方法测定溶解度。经验：勿选择用沸点比待结晶的物质熔点还高的溶剂，溶剂沸点太高，固体在溶剂中熔融而不是溶解；同时还要注意溶剂的挥发性，以便在工业生产对溶剂的回收利用。（2）依据试验结果来确定：试验:在借鉴经验的基础上，用少592013,3,26Review溶剂对反应速率的影响的反应例子2013,3,26Review溶剂对反应速率的影响的反应例60（3）考虑溶剂的安全性（毒性)人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则：第一类溶剂：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等

——尽量避免使用第二类溶剂：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺

——限制使用第三类溶剂：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃

——合理使用工艺中使用第一、二类溶剂，产品应检测其残留量（3）考虑溶剂的安全性（毒性)人用药物注册技术要求国际协调会61生产中避免使用的溶剂生产中避免使用的溶剂62生产中限制使用的溶剂生产中限制使用的溶剂63第四节反应温度和压力一、反应温度化学反应的反应温度选择和控制是合成工艺研究的一个重要内容。反应温度的选择常用类推法，必要时可根据化学反应的底物的性质作适当的改变。在工业生产中，一般希望反应的温度控制在150℃以下，否则设备投资比较大，要控制在0℃以下，则需要有冷冻设备。第四节反应温度和压力一、反应温度64HeatingMethodsWaterbathOilbathSandbathSteambathAirbathR.T~150℃SteamheatingElectricheatingHeatingMethodsWaterbathR.T~65CoolingMethods常用的冷却介质： 水（放热反应吸收热量）冰/水（0℃）、冰/盐（-10℃～-5℃）、干冰/丙酮（-60℃～-50℃）、液氮/乙醇（-80℃～-60℃）、液氮（-196℃～-190℃）。CoolingMethods常用的冷却介质：66

1.温度对反应速率的影响

理论依据：阿累尼乌斯（Arrhenious）经验式：

k=Ae-E/RT

温度T的变化，可使指数因子变化而导致K值变化指数因子的核心是活化能E，E值反映了温度对速度常数影响的大小：E值很大时，升高温度T，K值增大显著；E值较小时，升高温度T，K值增大并不显著。

1.温度对反应速率的影响理论依据：阿累尼乌斯（Arrh67温度升高一般都可使反应速率加快温度升高一般都可使反应速率加快68

Van，tHoff经验规则

温度每升高10℃，反应速度大约增加1～2倍，－多数反应符合上述规则，但并不是所有的都符合。温度对反应速度的影响，大约有四种类型：Van，tHoff经验规则温度每升高10℃，反69

温度对反应速度的影响的四种类型

温度对反应速度的影响的四种类型70温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响71温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响722.温度对化学平衡的影响

LogK=―△H╱2.303RT+C

对于放热反应，温度升高，K值下降，降低温度有利于反应的进行;对于吸热反应，温度升高，K值升高，提高温度有利于反应的进行;但是对放热反应来说，也需要一定的活化能，即先加热到一定温度后才能开始反应。2.温度对化学平衡的影响73

3.如何确定最适宜的反应温度——确定最适宜反应温度有以下几种方法：

确定温度计算法实验法观察总结法3.如何确定最适宜的反应温度——确定最适宜反应温度有以下几74

①

计算法

结合该化学反应的热效应（反应热、稀释热、溶解热等）和反应速度常数等数据加以考虑计算如：SMZ生产中，中间体3-氨基-5-甲基异噁唑的反应温度及工艺控制就是通过化学动力学计算而制定的。最合适工艺：将原料（酰胺化合物）和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到180℃的管式反应器中，以800～1000mL/mm的流速通过反应器使反应完成。

①

计算法结合该化学反应的热效应（反应热、稀释热、75

②

实验法

——在其它因素不变的情况下，用实验确认（包括正交实验）最佳反应温度。这方面的实例很多，做实验时也会经常遇到。

②

实验法——在其它因素不变的情况下76③

观察总结法

——在实际的生产中，要不断对生产过程中的异常现象及生产数据进行统计分析，随时进行观察总结有时能发现重大成果，寻找出极佳的反应温度。

③

观察总结法——在实际的生产77二、压力Pressure

压力对液相或液-固相反应影响不大，

但对气相、气-固或气-液相反应的平衡反应速率、以及反应产率影响比较显著。二、压力Pressure压力对液相或液-固相反应影78

1.压力对理论产率（即对化学平衡）的影响，依赖于前后体积或分子数的变化① 反应结果使体积增大（即分子数增加），则加压对反应不利（这类反应一般在减压下进行）。②

反应结果使体积缩小（即分子数减少），则加压对反应有利（这类反应一般在加压下进行）。③

反应结果使体积不变化（分子数不变化），则压力对理论产率无影响。如甲醇的合成反应1.压力对理论产率（即对化学平衡）的79

分子数：反应前为3，反应后为1常压350℃时，理论产率仅为10-5，说明此反应在常压下无实际意义但当压力增加到300大气压时，则理论产率达40%，使原来不可能的反应变为可能。例如：甲醇的合成：分子数：反应前为3，反应后为1例如：甲醇的合成：802.压力对影响其它方面的影响

1）在催化氧化反应中，加压能增加氢气在溶液中的溶解度和催化剂表面上氢的浓度，从而促进反应的进行;

2）在需要较高温度的液相反应，所需反应温度已超过反应物或溶剂的沸点，也可以在加压下进行，以提高反应速度，缩短反应时间。

2.压力对影响其它方面的影响1）在催化氧化反应中，加81例如:磺胺嘧啶的合成

常压下12h完成反应3kg/cm2下2h完成反应例如:磺胺嘧啶的合成常压下12h82合成药物的工艺研究final课件83第五节催化剂

在药物合成中，估计约80-85%的化学反应需要应用催化剂,

如氢化、去氢、氧化、脱水、脱卤、缩合、酸碱催化、酶催化反应

一.催化剂在药物合成中的作用

——能改变反应速度；

——提高反应选择性，减低副反应的速度，少生副产物；但它不能改变化学平衡。第五节催化剂在药物合成中，估计约80-85%的化学84(一)催化作用的基本特征几个概念:⑴催化剂（工业上又叫触媒）；⑵催化反应；⑶正催化；

⑷

负催化；⑸自动催化1.催化剂能使反应活化能降低，反应速率增大▲通常加入催化剂可使反应活化能降低40kJ/mol;▲催化剂只能加速热力学上允许的化学反应;▲催化剂对正反应的速度常数k正与逆反应的速度常数k逆发生同样的影响.(一)催化作用的基本特征几个概念:⑴催化剂（工业上85

如加氢反应的催化剂有：铂、钯、镍等，氧化反应的催化剂：五氧化二钒、二氧化锰、三氧化钼等

2.催化剂具有特殊的选择性▲不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂▲对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物.如加氢反应的催化剂有：铂、钯、镍等，2.催化剂86（二）催化剂的活性与影响活性的因素工业上对催化剂的要求主要有：活性、选择性、稳定性。催化剂的活性——指催化剂的催化能力，它是评价催化剂好坏的重要指标.引出一个重要概念作为判断标准。（二）催化剂的活性与影响活性的因素工业上对催化剂的要求主要有87催化剂的活性单位A

工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得产品量来表示。如:接触法生产硫酸时：24小时生产1吨硫酸，需用催化剂100kg则催化剂的活性A为：催化剂的活性单位A工业上常用单位时间内单位重量（或单88

①——温度

②——助催化剂（或促进剂）

③——载体（担体）

④——催化毒

影响催化剂的活性的主要因素①——温度

②——助催化剂（或促进剂）

89影响催化剂的活性的主要因素MainFactors温度助催化剂（或促进剂）载体（担体）催化毒影响催化剂的活性的主要因素MainFactors温度助催化90

温度催化剂活性反应速率太低小很慢升高增大增大太高开始降低降低（且烧结破坏）

温度对催化剂的活性影响很大最适宜的温度通过实验确定

①温度温度对催化剂的活性影响很大最适宜91

在制备催化剂时，往往加入少量物质（一般少于催化剂量的10%），这种物质本身对反应的活性很小，但确能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。

②助催化剂（或促进剂）在制备催化剂时，往往加入少量物质（一般92

使用载体的目的：使催化剂分散，增大有效面积，提高其活性，增加催化剂强度，又可节约其用量，延长其寿命。③载体（担体）

常常把催化剂负载于某种惰性物质上，这种惰性物质称为载体。

常用的载体有：石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅胶等,使用载体的目的：使催化剂分散，增大有效93造成催化毒的原因：

•反应物中含有杂物硫、磷、砷、硫化氢、砷化氢、一氧化碳、水等。

•

反应物或生成物分解所产生的物质。

④催化毒物

对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物（或催化抑制剂）。毒化现象有时表现为部分催化剂的活性丧失，因而呈现选择性催化作用，这种选择性催化作用，在生产上可以加以利用。造成催化毒的原因：④催化毒物对于催化剂941.几个概念

▲酸碱催化----指在溶液中的均相酸碱催化作用

▲Bronsted共轭酸碱理凡是能给出质子的任何分子或离子都属于酸，凡是能接受质子的任何分子或离子都属于碱。

▲Lewis酸碱理论Lewis酸指含有空轨道能接受外来电子的任何分子或离子，Lewis碱是指能提供电子的物质。二、酸碱催化1.几个概念二、酸碱催化95（1）以酸作为催化剂：

则反应物中必须有一个带有剩余负电荷、容易接受质子的原子（如O、N等）或基团，先是结合成为一个中间体络合物，并进一步生成正碳离子，或其它元素的正离子或活化分子，最后得到产品。2

.酸碱催化作用机理

如大多数醇、醚、酮、酯糖以及一些含氮化合物参与的反应，常可以被酸所催化。（1）以酸作为催化剂：2

.酸碱催化作用机理96Lewis酸催化作用机理Lewis酸催化作用机理97

（2）以碱作为催化剂

能被碱催化的反应物必须是容易把质子转移给碱而形成活性中间体的分子，因此它们是含有氢原子的化合物。含有＞C=O、-COOR、-CN、-NO2等官能团的化合物，常用碱催化诱发生成负碳离子，利于反应的进行。

（2）以碱作为催化剂98Lewis碱催化作用机理Lewis碱催化作用机理99

3.酸碱催化反应的速度常数（K）及酸碱催化剂的催化常数（KH或KOH）

K=KH〔H+〕或K=KHA〔HA〕

K=KOH〔OH-〕或K=KB〔B〕

K与KH（或KOH）及酸（碱）浓度有关，

KH（或KOH）表示催化剂的催化能力，其大小取决于酸（碱）的电离常数，酸（碱）越强，催化常数越大，催化作用也越强。3.酸碱催化反应的速度常数（K）及酸碱催化剂的催化100

取对数：得K与PH关系:logK=logKH

－PH——酸催化反应中logK随pH增大而减少——碱催化反应中logK随pH的增大而增大——而酸碱催化中则出现转折及最小点。

取对数：得K与PH关系:logK=logKH－PH101

常用的酸性催化剂：

无机酸（盐酸、硫酸、氢溴酸等），弱碱强酸盐（氯化铵、吡啶盐酸盐等），有机酸（草酸、对甲苯磺酸等），路易氏酸类（用的较多的是卤化物如三氯化铝、二氧化锌、三氯化铁、四氯化锡、三氟化硼等）4.常用的酸（碱）性催化剂常用的酸性催化剂：4.常用的酸（碱）性催化剂102金属氢氧化物、金属氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等）弱酸强碱盐（碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、及醋酸钠等）有机碱（吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二甲基苯胺等）酚钠、氨钠、醇钠（醇钠是常用的碱性催化剂，如:甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等）金属有机化合物（三苯甲基钠、2,4,6-三甲基苯钠、苯基钠、苯基锂等，其碱性更强，与活泼氢化物作用时往往是不可逆的，常加入少量酮盐提高其催化能力）

常用的碱性催化剂金属氢氧化物、金属氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化103Review-2013吡咯氮2p有两个孤对电子参与共轭，若得到质子，会破坏共轭。吡啶氮原子上的未共用电子对不参与大π体系，可与质子结合不会破坏共轭。因此碱性后者强。Review-2013吡咯氮2p有两个孤对电子参与共轭，若104

相转移催化剂（Phasetransfercatalyst,PTC）

——能使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。

此类反应统称为相转移催化反应（phasetransfercatalyzedreaction），简称为相转移反应。三、相转移催化相转移催化剂（Phasetransfercatal105PTC举例和催化反应历程PTC举例和催化反应历程106PTC的主要优点简化生产工艺、降低成本，减少污染等；给实验研究工作带来新的机会，如手性药物的合成，应用手性相转移催化剂，可以进行不对称诱导等。PTC的主要优点简化生产工艺、107（一）相转移催化剂

其各有特点与优缺点，用的较多的是鎓盐类—特别是季胺盐类。

常用的有三大类：鎓盐、冠醚及非环多醚

一般认为：相转移催化的速率，取决于相转移催化剂的浓度。现在报道的相转移催化剂用量范围较大，在（0.5~10）mol%。（一）相转移催化剂其各有特点与优缺点，用的较多的是鎓108▲最常用的鎓盐类催化剂有以下几种

三乙基苄基氯化铵（TEBAC）——Mokosza催化剂三辛基甲基氯化铵（TOMAC或TCMAC——Starks催化剂四丁基硫酸氢铵——Brängström催化剂。

1.鎓盐类化合物▲催化活性顺序：RP+>>RN+>RAs+>RS+负离子对萃取常数的影响顺序：I－>Br－

>CN－

>Cl－

>OH－

>F－

>SO42－

▲特点:适用于液－液和液－固体系，适用于所有正离子，价廉易得，无毒。▲最常用的鎓盐类催化剂有以下几种1.鎓盐类化合物▲催109特性：具有特殊的络合性能，能与碱金属形成络合物，特别适用于固 -液相催化，如能与格氏试剂形成配位化合物。

2.冠醚类也称为非离子相转移催化剂结构特点：是具有（-ＹCH2CH2-)n重复单位的环状结构（形状似Crown）常用的冠醚有：18-冠-6、二苯基-18-冠-6、二环乙基-18-冠-6等

特性：具有特殊的络合性能，能与碱金属形成络合物，特110常用冠醚的结构常用冠醚的结构111

聚乙二醇：HOCH2CH2On聚乙二醇脂肪醚：C12H25OCH2CH2OnH聚乙二醇烷基苯醚：C8H7－C6H4－O(CH2CH2O)nH

3.非环多醚类结构：是一类非环聚氧乙烯衍生物，又称开链聚醚类，可折叠成大小不同的螺旋型结构。特点：为中性配体，可与不同直径的金属离子络合。聚乙二醇：HOCH2CH2On3.非环多醚类结构：112

叔胺类也可用作在相转移催化剂，反应过程中转变成季胺盐，具有催化作用。适用的反应类型：烷基化反应卡宾的生成氰基化反应硫氢化反应5.其它相转移催化剂多环冠醚、负离子催化剂、多功能催化剂等。4.胺类:不带电荷的催化剂“三相催化”叔胺类也可用作在相转移催化剂，反应过程中转1131.鎓盐类相转移催化反应历程（二）相转移催化反应历程

实验证明，亲核取代反应的反应速度与催化剂的浓度（在有机相中的浓度）成直线关系----所以可认为决定反应速度的步骤是在有机相中进行。1.鎓盐类相转移催化反应历程（二）相转移催化反应历程

实验1142.用冠醚催化的固-液两相取代反应历程配位络合-萃取反应机理3.胺类的催化机理离子交换－萃取机理

2.用冠醚催化的固-液两相取代反应历程3.胺类的催化机理115(三)影响因素影响因素之1.催化剂▲分子量大的鎓盐（亲脂性强）催化效果好；▲长碳链的季铵盐，碳链越长，催化效果越好；▲对称的季铵盐催化效果好；▲热稳定性好（如季膦盐）的催化效果好；▲含芳基的铵盐催化作用低于烷基铵盐。②催化剂的用量：最佳用量在0.5％～10％某些情况下则要求等摩尔③催化剂的热稳定性室温下可稳定数天，可能发生分解反应①结构对反应速率的影响：(三)影响因素影响因素之1.催化剂▲分子量大的鎓盐（116影响因素之2.搅拌速度

▲直接影响非均相间的传质，▲水/有机介质中的中性相转移催化，搅拌速率大于200r/min▲固－液反应以及有氢氧化钠存在的反应，搅拌速率大于750～800r/min影响因素之2.搅拌速度▲直接影响非均相间的传质，117影响因素之3.溶剂很多相转移催化反应过程是在没有溶剂的情况下进行的。大多数的相转移催化反应是在有机的溶剂或助溶剂中进行的,特别是当反应物为固－液相催化过程。溶剂可影响反应的立体选择性。影响因素之3.溶剂很多相转移催化反应过程是在没有溶剂的情况下118（四）PTCR在药物合成方面的应用PTC已得到越来越广泛的应用，如烷基化反应。

烷基化С—烷基化Ο—烷基化反应N-烷基化反应（四）PTCR在药物合成方面的应用PTC已得到越来越广泛的应119PTC法：能在苛性钠溶液和有机溶剂两相体系中，在温和条件下完成，而且还能提高反应的选择性和获得较高的收率；也可用固－液PTC法。1.С-烷基化反应

典型的C-烷基化反应一般都能用相转移催化反应来完成，如具有活泼氢化合物的С-烷基化反应经典的方法：必须用强碱如NaH、NaNH2、RONa等，在无水溶剂中进行，操作条件要求苛刻，试剂昂贵，处理手续繁杂

PTC法：能在苛性钠溶液和有机溶剂两相体系中，1.С-烷基120（Ⅰ）：（Ⅱ）：（Ⅲ）一般烷基化法21：50：19（NaNH2/NH3）相转移催化法5：89：4

实例2、苯乙腈的烷基化反应

实例1、由苯乙酸合成α-甲基苯乙酸甲酯的反应

121

PTC法——伯醇、仲醇、叔醇与硫酸二甲酯在相转移催化剂存在下，在苛性钠溶液中反应，可制得高产率的醚。2.Ο-烷基化反应：制备醚和酯制备醚：应用PTC不但能合成脂肪醚类，还可合成芳基烷基醚类经典法——用醇钠和卤代烷在无水溶剂中进行PTC法——伯醇、仲醇、叔醇与硫酸二甲酯在2.Ο122实例1.肾上腺素β-受体阻断药普萘洛尔的制备新工艺：应用PTC在多聚乙二醇催化下，70-75℃，1.5-2.0h，收率可达87%，且精制容易，成品质量好。

旧工艺：中间体收率仅为50-60%。由于中间体副产物较多在减压分流时形成稠状液体，生产工艺上困难较多；若不分离纯化而直接胺化，所得产品精制困难，影响药品质量。实例1.肾上腺素β-受体阻断药普萘洛尔的制备新工艺：旧工艺：123Ο-烷基化反应制备酯

如羧酸钾在18-冠醚-6存在下，与卤代烷几乎能定量的进行Ο-烷基化反应生成酯。羧酸和等量的卤代烷在叔胺催化下（最常用三乙胺），可得到较好收率的酯类。Ο-烷基化反应制备酯124

一般工艺：N-烷基化反应通常需要氨基钠在液氨中进行，或通常采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。

3.N-烷基化反应在药物合成中，常遇到具有N-H酸性功能基的化合物进行N-烷基化反应新工艺：可PTC法。

一般工艺：N-烷基化反应通常需要氨基钠在液氨中进行，125实例1、血管扩张剂1-（5-氧代乙基）-可可碱（4-26）最后一步合成反应实例1、血管扩张剂126合成药物的工艺研究final课件127ReviewofChapterII

DesignofthesyntheticrouteTypicalreactions,Molecularsymmetrical,Retro-synthesis,Analoguededuction.ReviewofChapterIIDesignof128ReviewSelectionandevaluationofthesyntheticroutes-8criteria:1.Syntheticrouteissuccinct,2.Materialsarelessandavailable,3.Intermediatesareeasilypurified,4.Reactionconditionareeasilycontrolled,5.TheInstallmentconditionisnotharsh,6.3-wastesarelessandefficientlyhandled,7.Shortworkupandconvenientprocess,8.Highyield,lowcost,mosteconomic.ReviewSelectionandevaluation129第三章化学合成药物

的工艺研究

Chapter3.TechnologyResearchofChemicalSyntheticDrugs孟歌mengge@时间：2013年03月19-21日第三章化学合成药物

的工艺研究Chapter3.130MainContents-6SectionsSection1IntroductionSection2TheconcentrationandmoleratiosofthereactantsSection3SolventsforreactionandrecrystallizationSection4TemperatureandpressureSection5CatalystSection6Managementofthequalityofspecialtestduringtechnologyresearch.

MainContents-6SectionsSect131第一节概述

进行工艺研究的目的：确定最佳的生产工艺条件后处理化学反应原料产物内因：物质的性能外因：反应的条件工艺研究:是探讨药物合成中的具体问题及相关理论，也是探索反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。

OneReaction,Oneunit!第一节概述进行工艺研究的目的：后处理化学反应原料产物132ContrastbetweenMCandCPT作用机理构效关系合成代谢性质用途名称化学结构纯化检验后处理反应时间温度压力催化剂溶剂配料比化学反应MedicinalChemistryChemicalPharmaceuticalTechnologyContrastbetweenMCandCPT作用构133

工艺研究的内容

把反应条件和影响因素等概括为七个方面，即药物生产工艺研究的七个重大课题：↓配料比、溶剂、催化、温度和压力、反应时间及其监控、后处理、产品的纯化及检验SevenAspectsMoleRatioSolventCatalystPressure&TemperatureReactionTimeMonitorWork-upsPurification&IdentificationSummary:工艺研究的内容把反应条件和影响因素等概括为七个方面134AuxiliaryMethods

研究化学反应的条件和影响因素，还要注意它们之间的相互制约和相互影响;通常采用正交设计和均匀设计来确定最佳实验参数，从而得出最佳的药物合成工艺。InteractionResearch: OrthodonticDesign EvenlyDesignSummary:

AuxiliaryMethods研究化学反应的条件135第二节反应物的浓度和配料比几个基本概念:基元反应——反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应;非基元反应——反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应;简单反应——按照化学反应的过程，由一个基元反应组成的化学反应;复杂反应——由二个或二个以上基元反应组成的化学反应.

第二节反应物的浓度和配料比几个基本概念:136一、化学反应过程基元反应：反应速度总是与它的反应物浓度成正比，即速度〆浓度简单反应和复杂反应都可以用分析和计算反应速率和浓度的关系质量作用定律?一、化学反应过程基元反应：简单反应和复杂反应都可以用分析和计137质量作用定律的定义★当温度不变时——反应的瞬间反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数=反应式中各反应物的系数。

例

aA+bB+…→gG+hH+…按质量作用定律，其瞬间反应速度为：-dCA/dt=KCAaCBb

-dCB/dt=KCAaCBb式中——各浓度项的指数称为级数;所有浓度项的指数总和称为反应级数.Number=Sumoftotalpower质量作用定律的定义★当温度不变时——反应的瞬间反应速率与直接138各级反应

----n=0;零级反应;反应速度为常数，即-dC/dt=K，其反应速度常数与浓度无关;----n=1;一级反应;反应速度与浓度之间的关系为直线关系;dC/dt=KC;----n=2;二级反应;反应速度与浓度之间的关系为抛物线的关系;dC/dt=KC2;?各级反应----n=0;零级反应;反应速度为常数139特别提示!

从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响，必须明确反应机理和反应类型，了解该反应的真实过程;

Forexample:

卤代烷在碱性溶液中的水解反应，伯卤代烷的水解反应速度不仅与伯卤代烷的浓度成正比，也与碱浓度成正比。叔卤代烷的水解速率仅仅与其浓度成正比。特别提示!从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的影响140反应速率和浓度的关系反应类型简单反应双分子反应零级反应单分子反应复杂反应可逆反应平行反应反应速率和浓度的关系反应简单双分子零级单分子复杂可逆平行141反应速率和浓度的关系1）单分子反应只有一分子参与的基元反应过程称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应，反应速度与反应物浓度的一次方成正比，即-dc/dt=KC单分子反应热分解反应异构化反应酮与烯醇互变异构烃烷的裂解顺反异构化反应速率和浓度的关系1）单分子反应单分子反应热分解反应异构化1422）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应（二级反应）反应速度与反应物浓度的乘积（相当于二次方）成正比，即–dc/dt=KCACB

双分子反应加成反应取代反应消除反应羰基加成饱和碳取代芳核取代羰基α-取代2）双分子反应当有两分子碰撞时的反应即双分子反应双分子反应加143（3）零级反应

反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素影响.反应速度常数–dc/dt=K其它因素包括:光强、(catalyst)表面状态通过的电量等有关.

零级反应光化学反应表面催化反应电解反应光