原料药生产工艺变更的技术要求及案例

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析

主要内容一、前言二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则三、原料药生产工艺变更的技术要求四、原料药生产工艺变更案例分析五、小结一、前言一、前言1、原料药生产工艺变更的重要性原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险一、前言2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注【2010】387号）附件ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11一、前言3、强调两点变更研究≠简化的研究变更会引发风险对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要二、原料药生产工艺变更研究和评价的一般原则二、一般原则1、总体要求

变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响；

新要求：变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应参照现行技术要求进行；生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。

二、一般原则2、变更的分类

变更研究指导原则：按程度分类Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变小大Ⅰ类变更：变更试剂、起始原料的来源Ⅱ类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线……

变更程度越大，所引发的风险越高；变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。

二、一般原则3、原料药生产工艺变更研究的逻辑基于风险控制基于科学变更研究和风险控制的主体----申请人生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性带来风险分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施制订风险控制的有效措施三、原料药药生产工艺艺变更的技技术要求三、技术要要求1、原料药工工艺研究的的研究内容容（1）明确原料料药的关键键质量属性性（CQAs）；（2）明确生产产工艺路线线，论证并并制定起始始原料；（3）研究确认认可能对原原料药的CQAs产生影响的的物料属性性（如起始始原料、中中间间体的属性性）及工艺艺参数、确确定关键工工艺参数（（CPPs）（4）研究确定定物料属性性、工艺参参数与原料料药CQAs的关联；（5）制定相关关的控制策策略、包括括对物料属属性的控制制（如起始始原料、中中间体体）、过程程控制、终终产品的控控制。（6）生产工艺艺放大——原料药制备备研究技术术指导原则则（7）工艺验证证——CTD格式申报的的技术要求求三、技术要要求2、原料药生生产工艺变变更研究的的研究内容容（1）明确原料料药的关键键质量属性性（CQAs）；（2）质量分析析分析：根根据变更程程度的大小小及变更对对原料药CQAs的影响进行行风险分析析，明确风风险控制策策略和需要要进行的相相关研究内内容；（3）如变更涉涉及起始原原料，应论论证起始原原料选择的的合理性；；（4）如变更涉涉及工艺步步骤的变更更，应研究究确认变更更后得生产产工艺各步步骤、尤其其是变更步步骤的所涉涉及的关键键工艺参数数是否需要要进行调整整；三、技术要要求（5）研究确定定相关的控控制策略是是否需要进进行相应的的调整，以以实现变更更所引起风风险的有效效控制；（6）综合评估估变更能否否实施，并并经工艺验验证得以确确认；（7）结构确认认方面，根根据变更具具体情况确确定研究内内容，研究究变更是否否引起原料料药化学结结构的变化化、CQAs的变化（杂杂质谱、晶晶型、粒度度等）；（8）针对变更更可能对质质量产生的的影响进行行相关的质质量研究，，验证方法法学是否适适用，质控控限度是否否需要调整整；（9）研究确定定变更是否否引起原料料药稳定性性的变化。。三、技术要要求3、几类重要要变更的主主要研究内内容和技术术要求目前申报量量较大的几几类重要变变更：变更整个工工艺路线缩短合成路路线变更反应条条件和参数数、变更某某步或几步步反应以上几类变变更皆属于于Ⅲ类变更。三、技术要要求重要变更之之一——变更整个工工艺路线动植物提取取化化学合成成微生物发酵酵化化学合成成三、技术要要求工艺路线A工艺路线B原工艺路线线变更后工艺艺路线三、技术要要求风险分析：：该类变更的的风险更高高工艺控制与与质量控制制（如杂质质谱）与原原来基本无无可比性。。研究要求：：基本等同于于新申请研究内容参参照“原料料药生产工工艺研究的的研究内容容”进行。。三、技术要要求重要变更之之二——缩短生产工工艺将原工艺的的前面步骤骤转到联营营企业或委委托其他企企业生产购买其他公公司按化工工产品生产产的中间体体原工艺：变更工艺后后，以E或F为起始原料料经1-2步反应生成成API。三、技术要要求风险分析：：变更的风险险更高变更后工艺艺路更短，，新起始原原料的质量量波动可能能会对终产产品的CQAs产生直接影影响；由起始原料料中引入的的杂质的风风险大大增增加；难以了解终终产品中的的杂质形成成、去向和和去除，给给杂质谱分分析带来困困难；难以进行遗遗传毒性杂杂质的研究究和控制需重点论证证起始原料料选择的合合理性三、技术要要求关键质量属属性（CQAs）原料药的CQAs通常包括那那些影响鉴鉴别、纯度度、生物活活性和稳定定性的属性性或特性，，当物理性质质对药物制制剂的生产产或性能产产生重要影影响时，也也可将其指指定为关键键质量属性性常被指定的的CQAs手性纯度各特定杂质质和非特定定杂质晶型、粒度度三、技术要要求确定CQAs的意义：对于确定工工艺路线和和指定起始始原料有重重要意义可以针对性性的进行物物料控制，，制定控制制策略明确需要进进行的后续续相关操作作（纯化、、结晶、研研磨）三、技术要要求起始原料选选择-1起始原料：：用于生产某某种API并成为该API结构的重要要结构组成成部分的一一种原料、、中间体或或API，API起始物料可可以是已上上市的商品品、以合同同或商业协协议方式购购自一家或或多家供应应商的产品品，或是企企业自己生生产的物质质——ICH指导原则Q7。三、技术要要求起始原料选选择-2起始原料选选择的基本本原则：通常在生产产工艺的开开始阶段附附近发生的的物料属性性或操作条条件的改变变对原料药药质量的潜潜在影响较较小。生产工艺早早期引入或或产生的杂杂质通常比比生产工艺艺后期生成成的杂质有有更多的机机会由精制制操作中被被除去。工艺路线越越短，由起起始原料中中引入的杂杂质的风险险越高。从起始原料料到终产品品，一般应应有一定的的化学转化化步骤，以以便了解杂杂质在工艺艺过程中是是如何形成成的，工艺艺变更会对对杂质的形形成、去向向和去除产产生影响，，提议的控控制策略为为什么适合合于原料药药的生产工工艺。三、技术要要求起始原料选选择-3起始原料选选择的合理理性论证申报单位应应当对起始始原料的合合理性进行行论证。可包含以下下信息：分析方法检检测起始原原料中杂质质的能力；；在后续工艺艺步骤中，，杂质及其其衍生物的的去向和清清除；每个起始原原料的拟定定质量标准准将如何有有助于控制制策略。三、技术要要求起始原料选选择-4合理确定起起始原料的的质控限度度考察起始原原料对后续续工艺，尤尤其是API杂质谱的影影响可以为为制定其质质量标准提提供有力支支持；可以采用起起始原料粗粗品进行后后续反应，，或者将起起始原料杂杂质加入后后续反应，，然后考察察终产品的的杂质谱。。起始原料的的质控限度度应合理。。由于后续续工艺中提提取分离操操作和终产产品的纯化化过程，有有时对起始始原料质控控标准控制制的过分严严格可能不不必要。三、技术要要求起始原料中的异构体杂质（%）API粗品中的异构体杂质（%）消旋化产生的异构体杂质（%）API精制后的异构体杂质（%）1.062.191.130.113.064.121.060.184.065.030.970.205.056.121.070.387.058.071.021.69三、技术要要求起始原料的的具体要求求对于变更后后工艺路线线过短、或或起始原料料结构复杂杂的情况，，起始原料料的具体要要：（1）原料药生生产厂应相相对固定起起始原料的的供应商；；（2）应根据相相关法规和和指导原则则的要求对对供应商进进行严格的的供应商审审计，以保保证起始原原料供应商商确实有能能力按照约约定的生产产工艺在良良好的生产产与质量控控制体系下下生产出符符合要求的的起始原料料。应提供供供应商审审计报告；；三、技术要要求（3）应提供起起始原料的的生产工艺艺，并根据据其工艺，，对其工艺艺杂质（包包括有关物物质、残留留溶剂、重重金属等））进行全面面的分析，，并对各杂杂质的种类类与含量是是否会影响响后续反应应及终产品品质量进行行详细的研研究；（4）制定起始始原料的内内控标准，，并通过相相关的方法法学验证工工作，有目目的的控制制起始原料料相关杂质质，制定合合理的控制制项目、方方法和限度度。三、技术要要求重要变更之之三——变更反应条条件和反应应参数、变变更某一步步或几步反反应因生产规模模等的变化化，导致生生产设备、、试剂的规规格也会进进行相应的的改变，反反应条件和和反应参数数需要进行行相应的调调整；因革除毒性性溶剂、试试剂等导致致的生产工工艺中某一一步或几步步反应发生生变更。三、技术要要求例如：不同同容量的反反应釜，由由于釜体传传热的不同同，需要调调整反应条条件，如反反应时间、、反应温度度、搅拌速速度、搅拌拌方式。该步反应系系立体选择择性反应，，需超低温温（-78℃）来控制产产品的光学学纯度。反应釜由100L变为500L，需考察能能否达到所所需的低温温，反应时时间和搅拌拌速度需要要进行哪些些调整，是是否会对终终产品的CQA光学纯度产产生影响。。三、技术要要求风险分析变更的风险险较高可能会对原原料药CQAs产生重要影影响需重点研究究和验证变变更后得关关键工艺参参数是否需需要进行调调整，中间间体质控项项目是否需需要调整。。三、技术要要求关键步骤和和关键工艺艺参数控制制关键步骤？？一般认为：：精制等操操作步骤、、较难控制制的步骤为为“关键步步骤”。关键工艺参参数（CPPs）：一种工艺参参数，其变变化会对关关键质量属属性产生影影响，因此此应进行检检测和控制制，以确保保能生产出出预期质量量的产品。。三、技术要要求关键工艺参参数的界定定关键工艺参参数的指定定是基于风风险的考虑虑，通过质质量风险分分析来进行行界定。有有较高风险险水平的工工艺参数通通常被指定定为关键工工艺参数。。关键工艺参参数一般都都会对API的CQAs产生重要影影响，且具具有较大的的控制难度度；对API的CQAs无影响的工工艺参数为为非关键工工艺参数；；如果生产操操作中，生生产工艺的的正常操作作范围（NORs）与经证实实的可接受受范围（PRA）接近，则则可能被界界定为关键键工艺参数数。三、技术要要求关键工艺参参数范围的的确定TemperatureConversionTo11+12SelectivityFor1130℃15%91%40℃46%87%50℃65%88%60℃82%96%70℃79%96%80℃54%97%MoleratioH2O2:10ConversionTo11+12SelectivityFor111:168%8%2:175%89.3%2.1:178%95.9%2.2;182%96.3%2.5:184%96%60℃2.2:1三、技术要要求变更申请中中关键工艺艺参数的相相关要求：对于变更整整个生产工工艺的补充充申请，应应按照新申申请的要求求进行整个个生产工艺艺中各单元元反应的关关键工艺参参数界定和和控制研究究；对于变更生生产工艺中中某一步反反应、或缩缩短生产工工艺的补充充申请，应应进行该步步反应之后后、或缩短短生产工艺艺后的各单单元反应的的关键工艺艺参数界定定和控制研研究资料，，确定变更更步骤的所所涉及的关关键工艺参参数是否需需要进行调调整；对于生生产工工艺放放大、、工艺艺参数数调整整的补补充申申请，，应验验证原原来确确定的的工艺艺参数数范围围的适适用性性。三、技技术要要求中间体体控制制应列出出变更更后生生产工工艺中中的重重要中中间体体的内内控标标准，，并提提供中中间体体的质质量控控制的的合理理性依依据。。中间体体的质质量控控制范范围的的合理理性应应与终终产品品的CQAs的控制制相关关联。。基于终终产品品的CQAs控制的的需要要，来来制定定中间间体中中相关关项目目的控控制限限度。。基于终终产品品的CQA杂质12控制的的需要要，制制定中中间体体9中10的控制制限度度。三、技技术要要求变更中中间体体质量量标准准的补补充申申请对于变变更中中间体体质量量标准准的补补充申申请，，也应应论证证变更更后中中间体体的质质量控控制范范围与与终产产品的的CQAs的关系系。三、技技术要要求例：R,R-CZT-3是CZT-3中主要要的杂杂质之之一，，小试试研究究显示示R,R-CZT-3含量最最高可可达4.89%，该批批次的的CZT-3经过现现有工工艺得得到的的CZT-5时，CQA光学异异构体体R,R-CZT-5符合限限度要要求（（0.5%）；3批工艺艺验证证批次次样品品中R,R-CZT-3的量在在3.23%-3.80%，所制制备的的原料料药符符合标标准。。申请将将CZT-3中的R,R-CZT-3限度由由1.0%修改为为5%批号CZT-3中的R,R-CZT-3终产品CZT-5中R,R-CZT-5201001013.37%0.25%201001022.98%0.26%201003084.98%0.31%201009013.80%0.18%201009023.23%0.21%201009033.77%0.17%三、技技术要要求工艺验验证：：应对变变更后后生产产工艺艺进行行研究究与验验证，，以确确定变变更后后工艺艺的合合理性性和可可放大大性。。重点点针对对变更更内容容进行行研究究和验验证，，验证证方案案应包包括对对所有有变更更的关关键工工艺参参数进进行了了研究究和控控制。。三、技技术要要求4、生产产工艺艺变更更的相相关变变更研研究质量研研究与与质量量标准准-1质量标标准：研究究用质质量标标准应应符合合当前前的技技术要要求。。如果果国内内外对对该品品种质质控要要求已已经提提高，，则应应在变变更生生产工工艺的的同时时参照照新的的质量量标准准和要要求（（特别别是CQAs如有关关物质质）进进行研研究工工作，，而不不可沿沿用原原批准准的质质控水水平较较低的的质量量标准准进行行研究究。三、技技术要要求质量研研究与与质量量标准准-2质量对对比研研究应根据据变更更的具具体情情况，，选择择适当当的项项目与与变更更前的的原料料药进进行质质量比比较研研究，，重点点证明明生产产工艺艺的变变更并并未引引起原原料药药质量量的降降低。。重点关关注CQAs如澄清清度与与颜色色、有有关物物质、、残留留溶剂剂等项项目。。根据变变更的的情况况对有有关物物质、、残留留溶剂剂、含含量等等项目目的检检测方方法的的适用用性进进行分分析，，决定定是否否需要要重新新进行行方法法学验验证。。三、技技术要要求质量研研究与与质量量标准准-3杂质研研究-1（1）杂质质谱分分析：：工艺变变更前前后的的杂质质谱应应具有有可比比性；；原则上上工艺艺变更更不应应引起起杂质质种类类的增增多和和杂质质水平平的增增加；；如工艺艺路线线发生生较大大变更更，产产生高高于鉴鉴定限限的新新增杂杂质，，应参参照杂杂质研研究指指导原原则的的要求求进行行定性性研究究和定定量控控制。。三、技技术要要求杂质分分析-2（2）方法法适用用性：：应对对方法法的适适用性性进行行研究究，证证实采采用的的检测测方法法可以以有效效的检检出各各已知知杂质质。应结合合现行行版中中国药药典以以及国国外主主流药药典中中的杂杂质信信息对对各工工艺杂杂质进进行针针对性性的研研究和和控制制。应结合合工艺艺路线线的长长短以以及工工艺过过程中中对前前期杂杂质的的去除除能力力确定定是否否需要要在终终产品品中对对各起起始原原料和和中间间体进进行研研究和和控制制。如工艺艺路线线较长长，工工艺过过程对对前期期杂质质有较较好的的去除除能力力，且且在中中间体体内控控标准准中进进行了了限量量控制制，可可不强强求在在终产产品中中对起起始原原料和和中间间体进进行研研究和和控制制。三、技技术要要求杂质分分析-3（3）杂质质对比比研究究：应应结合合比较较研究究的结结果进进行评评价如果变变更前前后样样品的的杂质质未超超出杂杂质研研究指指导原原则中中鉴定定限，，则可可接受受，对对是否否与原原研原原料药药进行行杂质质比较较不做做硬性性要求求；如含有有超出出鉴定定限的的杂质质，但但原研研原料料药或或相应应参比比制剂剂中也也存在在该杂杂质，，则原原研产产品中中的杂杂质含含量对对于本本品中中该杂杂质限限度的的确定定具有有重要要的参参考意意义；；如与原原研原原料药药或相相应制制剂相相比新新增大大于鉴鉴定限限的杂杂质，，则应应按照照杂质质研究究指导导原则则对杂杂质进进行研研究。。三、技技术要要求5、其他他研究究结构确确证稳定性性对比比研究究……参照变变更研研究指指导原原则及及CTD格式申申报的的技术术要求求进行行。四、原原料药药生产产工艺艺变更更案例例分析析四、案案例分分析案例一一：缩缩短生生产工工艺的的变更更申请请变更内内容：：某沙沙坦类类药物物原工艺艺以化化合物物A为起始始原料料、经经酰化化、硝硝化、、还原原、环环合得得到关关键中中间体体Ⅵ，再与与另一一起始始原料料Ⅶ缩合，，然后后经还还原、、水解解、精精制即即得**沙沙坦；；现变更更为以以外购购中间间体Ⅵ和Ⅶ为起始始原料料，经经缩合合、还还原、、水解解3步反应应生产产**沙坦坦；四、案案例分分析研究和和评价价的逻逻辑：：生产工工艺研研究结构确确证质量研研究和和质量量标准准稳定性性研究究风险评评估以以确定定变更更是否否可行行API的CQAs是否明明确变更后后起始始原料料的合合理性性是否否进行行了论论证关键工工艺参参数和和中间间体的的研究究和控控制是是否充充分是否进进行工工艺验验证以以证明明变更更可以以实施施化学结结构理化性性质新增杂杂质的的结构构是否否明确确关键研研究项项目的的方法法学验验证是是否充充分杂质谱谱分析析是否否到位位标准中中限度度的确确定是是否合合适四、案案例分分析研究与与评价价要点点-1：风险评评估：：该变变更属属于缩缩短生生产工工艺的的申请请，变变更后后8步反应应缩短短为3步。变变更后后工艺艺路线线缩短短，工工艺过过程对对起始始原料料中的的杂质质清除除能力力下降降，外外购起起始原原料的的质量量对终终产品品质量量的影影响较较大，，不利利于终终产品品的质质量控控制。。应进行行充分分的质质量风风险评评估；；应论证证外购购起始始原料料选择择的合合理性性，并并加强强对外外购起起始原原料的的相关关控制制；应进行变变更后后工艺艺中各各单元元反应应的工工艺参参数与与终产产品CQAs的关联联性研研究，，加强强对关键工工艺的控制制；应进行行深入入的杂杂质对对比分分析和和杂质质控制制，确确保终终产品品质量量不下下降。。四、案案例分分析研究与与评价价要点点-2：起始原原料：：提供了了外购购中间间体Ⅵ供应商商***的的审计报报告，包括括供应应商的的资质质证明明、Ⅵ详细的的工艺艺资料料和内内控标标准准提供了了双方方的供货协协议对生产产工艺艺进行行了约约定；；工艺：：以***为起起始原原料，，经***、***、***反应应即得得。制定了了Ⅵ的内控标标准质控项项目和和限度度熔点：：155-158℃℃比旋度度：-24°°--28°°有关物物质：：HPLC法，色色谱条条件为为……；限度度为：：RRT0.65≦≦1.5%；单个个未知知杂质质≦0.5%；总杂杂质≦2.5%；对应异异构体体：手手性HPLC法，色色谱条条件为为……；限度度≦1.0%；含量测测定：：非水水滴定定法，，限度度≧95.0%有关物物质检检查提提供了了方法法学验验证资资料。。四、案案例分分析研究与与评价价要点点-3关键步步骤和和中间间体的的控制制：明确了了变更更后各各步反反应的的关键键工艺艺参数数和主主要中中间体体的质质控指指标标，，并对对关键键工艺艺参数数进行行了界界定研研究，，提供供了各各关键键工艺艺参数数的范范围和和参数数界定定的试试验依依据。。四、案案例分分析研究与与评价价要点点-4：杂质研研究：：叠氮化化物：参照照EP方法进进行了了叠氮氮化物物的检检查，，方法法采用用离子子色谱谱法，，色谱谱条件件同EP7.0。专属属性、、检测测限、、线性性、精精密度度等研研究表表明方方法可可行，，样品品实测测值皆皆符合合EP中的限限度；；对映异异构体体：参照照CP2010和EP7.0方法采采用手手性HPLC法，色色谱条条件同同药典典方法法。方方法学学研究究表明明方法法可行行。有关物物质：原标标准准采采用等等度洗洗脱法法，本本次参参照EP7.0采用梯梯度洗洗脱法法，色色谱条条件同同EP标准准。方方法学学研究究结果果：各各起始始原料料、中中间体体、工工艺杂杂质、、EP标准准中中的2个已知知杂质质（杂杂质E和F）皆可可与主主峰良良好分分离，，线性性、溶溶液稳稳定性性（24h）、检检测限限符合合要求求，方方法可可行。。四、案案例分分析研究与与评价价要点点-5：杂质对对比研研究：：对比检检查新新工艺艺3批样品品和远远工艺艺1批样品品，结结果如如下：：有关物物质限限度：：原执执行标标准准为为总杂杂质不不得过过1.0%，要求求修改改为：：单个个杂质质不得得过0.1%，杂质质总不不得过过0.5%。批号叠氮化物对应异构体有关物质杂质E杂质F单个未知杂质总杂质20100801（新）0.02%0.25%00.1%0.08%0.21%20100812（新）00.21%00.1%0.09%0.29%20100818（新）0.01%0.31%00.2%0.05%0.18%20100625（新）0.01%0.42%00.3%0.32%0.81%四、案案例分分析案例二二：某某利尿尿药变变更生生产工工艺变更内内容：：生产工工艺路路线未未发生生变更更起始原原料A质量标标准准的的变更更；增加溶溶媒的的回收收套用用；批量变变更，，即起起始原原料A的投料料量由由30Kg变为90Kg；反应参参数的的变更更，包包括温温度、、时间间及溶溶媒用用量等等。四、案案例分分析1、变更更内容容之一一：起起始原原料的的标标准变变更起始原原料A的质量量标准准变更更变更前前纯度：：HPLC面积归归一化化法，，主成成分≧≧95.0%；变更后后有关物物质：：HPLC法，单单个杂杂质≦≦4.0%，总杂杂质≦≦10.0%含量：：容量量法，，含量量≧90.0%。四、案案例分分析存在问问题：未对进进行该该项变变更的的原因因及合合理性性进行行说明明；未进行行风险险评估估，未未分析析变更更可能能引发发的风风险；；孤立的的为变变而变变，未未明确确起始始原料料的标标准准设设量与与终产产品CQAs的关联联。变更前前后标标准准的的设置置项目目不同同，但但总体体看变变更后后得质质控标标准有有所降降低，，但未未提供供支持持该项项变更更的相相关研研究资资料，，未提提供变变更后后标标准准中有有关物物质和和含量量限度度确定定的依依据；；从后续续的质质量对对比研研究看看，该该项变变更后后终产产品中中的有有关物物质有有一个个增加加；综合判判断，，该项项变更更的依依据不不足。。四、案案例分分析2、变更更内容容之二二：增增加溶溶媒的的回收收套用用合成工工艺过过程中中各步步反应应所有有有机机溶剂剂的回回收套套用：：（1）在粗粗品制制备的的硫代代反应应中，，甲醇醇回收收套用用于本本步骤骤；（（2）在成成品制制备中中，甲甲醇回回收套套用于于本步步骤。。溶剂的的回收收套用用为工工业化化生产产中的的惯例例，通通过回回收套套用可可以减减少废废液的的生成成量，，减轻轻环保保的压压力，，且可可有效效降低低成本本，变变更理理由合合理；；四、案案例分分析存在问问题：未评估估该项项变更更可能能引发发的风风险；；溶剂套套用可可能会会产生生新风风险，，如毒毒性溶溶剂和和试剂剂的蓄蓄积、、反复复回收收使用用中新新杂质质的产产生等等。未对溶溶剂回回收的的具体体方法法、各各步反反应所所使用用的溶溶剂中中回收收套用用溶剂剂和新新加溶溶剂的的配比比、套套用溶溶剂的的使用用周期期、何何种情情况下下中止止使用用套用用溶剂剂等进进行说说明。。该变更更事项项存在在一定定的质质量和和安全全性风风险，，现有有的资资料不不足以以支持持该项项变更更申请请。四、案案例分分析3、变更内内容之之三：：批量量变更更和工工艺参参数变变更生产批批量增增加至至原批批量的的3倍，工工艺步步骤和和参数数也发发生了了变更更提供了了变更更后得得工艺艺步骤骤和参参数，，并对对关键键工艺艺参数数（界界定为为：硫硫代反反应温温度、、结晶晶温度度、结结晶时时间））进行行了说说明；；四、案例例分析存在问题题：未评估该该项变更更可能引引发的风风险；关键工艺艺参数：：未提供供关键工工艺参数数界定的的相关研研究资料料和界定定依据；；未说明控控制策略略（如中中间体控控制，在在线监控控）是否否需要进进行相应应的调整整；未说明批批量增加加后与之之相匹配配的生产产设备。。工艺验证证：未提提