口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件

口服抗血小板药物的比较

--从基础到临床刘治军卫生部北京医院药学部2022/12/12口服抗血小板药物的比较

--从基础到临床1口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲21.1FDA批准的口服抗血小板药物1961198819911997普拉格雷替格瑞洛20112009双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm1.1FDA批准的口服抗血小板药物196119881993DrugMechanismSideeffectsLimitations*阿司匹林不可逆抑制COX1出血、胃肠道刺激作用弱噻氯吡啶活性代谢物不可逆抑制P2Y12出血、皮疹、胃肠道刺激、粒减、血栓性血小板减少性紫癜副作用显著氯吡格雷活性代谢物不可逆抑制P2Y12出血、粒减、血栓性血小板减少性紫癜需要活化，疗效个体差异大普拉格雷活性代谢物不可逆抑制P2Y12出血出血风险大，中风、TIA、>75岁以上患者禁用替格瑞洛直接可逆抑制P2Y12出血、呼吸困难和室性间歇双嘧达莫抑制cAMPPDE头痛、眩晕、低血压、胃肠道刺激、腹痛和皮疹受益来自于与阿司匹林合用西洛他唑抑制cAMPPDE3出血、头痛、腹泻、心悸、眩晕、皮疹、血细胞减少约15%的患者因不能耐受而停药*

与氯吡格雷比较MichelsonAD.NatRevDrugDiscov.2010;9:154-169.1.2

常见口服抗血小板药物比较DrugMechanismSideeffectsLimit4口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲52.1血小板激活是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.2.1血小板激活是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步6MichelsonAD.NatRevDrugDiscov.2010;9:154-169.2.2抗血小板药物分子作用靶点MichelsonAD.NatRevDrugDis72.3血小板聚集机制对应的干预药物斑块破裂-胶原暴露:他汀类药物可以预防内皮细胞-NO释放-cGMP-PDE3-GMP:西洛他唑内皮细胞-PGI2-R-cAMP-PDE-5‘-AMP:双嘧达莫凝血酶原-Thrombin-PAR4,1:肝素,低分子肝素,来匹卢定,阿加曲班,比伐卢定,达比加群花生四烯酸-COX1-TXA2-TPreceptor:阿司匹林纤维蛋白原-GPIIb-IIIa连接:阿昔单抗,替罗非班,依替巴肽

ADP-P2Y12:替格瑞洛，噻氯吡啶，氯吡格雷，普拉格雷2.3血小板聚集机制对应的干预药物斑块破裂-胶原暴露:82.4常用抗聚药物的结构比较—ADP类似物ADP2.4常用抗聚药物的结构比较—ADP类似物ADP9P2Y12受体抑制剂的化学结构存在差异氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys270之间形成稳定的二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)，结构更像ATP或ADP，与P2Y12受体可逆结合BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544噻吩并吡啶环-戊基-三唑嘧啶P2Y12受体抑制剂的化学结构存在差异氯吡格雷和普拉格雷的10vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADP静息状态的P2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损2.5替格瑞洛与P2Y12

受体结合的独特机制vanGiezenJJetal.JThromb112.6替格瑞洛与P2Y12可逆结合的临床意义替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要；氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能；2.6替格瑞洛与P2Y12可逆结合的临床意义替格瑞洛可逆12口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲13ADME过程代谢活化药物相互作用3药动学比较ADME过程3药动学比较14DrugClopidogrelTicagrelorAbsorption口服F为50%，吸收量的85%被酯酶水解破坏。剂量>600mg后吸收量不再增加；Tmax为1-2h经小肠迅速吸收，口服F为36%。Tmax为1.5-3hDistribution血浆蛋白结合率98%和94%血浆蛋白结合率都>99.7%Metabolism15%的吸收量经肝CYP3A4/5和CYP2B6/2C19/1A2/2C9/两步代谢为活性的R130964发挥抗聚作用；（前药，需要代谢活化）在肝脏经CYP3A4/5代谢；其中AR-C124910XX为活性代谢物。原型药物t1/2为8h，AR-C124910XX的t1/2为10h

（无需活化，直接抗聚）Excretion原型及代谢物经尿液（50%）和粪便（46%）排泄主要通过粪便（57.8%）排泄，26.5%经尿液排泄3.1氯吡格雷、替格瑞洛药动学（ADME）过程比较RichardHall,etal.AnesthAnalg2011;112:292–318Clopidogrel：packageinsertDrugClopidogrelTicagrelorAbsor15健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后替格瑞洛及其代谢物AR-C124910XX的血浆浓度变化曲线TengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.吸收迅速，起效快Absorption健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后Teng16健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后血浆和血液中14C总放射活性的变化曲线血浆/全血放射活性比1.69，提示替格瑞洛及其代谢物绝大多数局限在血浆中，有利于发挥抗聚作用DistributionTengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后血浆/全血17Metabolism1主要代谢物M8仍有活性，约占总活性1/4MTengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.Metabolism1主要代谢物M8仍有活性，约占总活性118ZhouD,etal.Invitroevaluationofpotentialdrug-druginteractionswithticagrelor:cytochromeP450reactionphenotyping,inhibition,induction,anddifferentialkinetics.DrugMetabDispos.2011Apr;39(4):703-10.替格瑞洛主要代谢物及其代谢酶的贡献Metabolism2ZhouD,etal.Invitroevaluat19健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后尿液和粪便中14C总放射活性的变化曲线Excretion尿中占约25%，粪便中占60%，说明药物经肝肾双通道排泄TengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后Excre20ADME过程代谢活化药物相互作用3药动学比较ADME过程3药动学比较213.2P2Y12受体抑制剂主要代谢途径的差异CattaneoM.TheplateletP2Y12receptorforadenosinediphosphate:congenitalanddrug-induceddefects.Blood.2011;117(7):2102-12.3.2P2Y12受体抑制剂主要代谢途径的差异CattaAdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.活性复合物中间代谢产物前药3.3替格瑞洛无需肝脏代谢激活的临床意义氯吡格雷需要经过多个酶的2步活化，就存在:1）CYP2C19基因多态性导致的个体疗效差异（nonresponse）；2）这些药物代谢酶相关的不良药物相互作用（adversedruginteraction）；CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl23ADME过程代谢活化药物相互作用3药动学比较ADME过程3药动学比较243.5

氯吡格雷的不良药物相互作用汇总药物相互作用文献截止到2013年3月AavoidPprecautionCcoadministration3.5氯吡格雷的不良药物相互作用汇总药物相互作用文献截止253.6氯吡格雷与PPIs不良药物相互作用机制3.6氯吡格雷与PPIs不良药物相互作用机制263.7

氯吡格雷相关的药物相互作用举例3.7氯吡格雷相关的药物相互作用举例27口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件28口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件293.8

替格瑞洛相关的药物相互作用汇总AavoidPprecautionCcoadministration药物相互作用文献截止到2013年3月3.8替格瑞洛相关的药物相互作用汇总Aavoid药物303.9替格瑞洛相关的药物相互作用举例3.9替格瑞洛相关的药物相互作用举例31口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件32口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件33口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲34抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗3药效学比较抗聚疗效比较3药效学比较352010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（1）PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIDISPERSEDoseconfIrmationStudyassessinganti-PlateletEffectsofAZD6140vs.clopidogRelinnon–STsegmentElevationmyocardialinfarction201，CAD替格瑞洛组（50、100、200mgbid或400mgqd），氯吡格雷组（75mgqd），两组都合用阿司匹林75-100mgqd，治疗28天。

FDA的CRDAC评价：替格瑞洛100或200mgbid比氯吡格雷抑制血小板聚集更快更强（IPA：90%vs60%）。2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替36PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIRESPOND98，CAD替格瑞洛LD180mg，MD90mgbid；氯吡格雷LD600mg，MD75mgqd，治疗2周。FDA的CRDAC评价：对氯吡格雷抵抗的患者替格瑞洛治疗有效2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（2）PhaseClinicaltrialPatientsDos37PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIONSET/OFFSET123，稳定CAD替格瑞洛LD180mg，MD

90mgbid;氯吡格雷LD600mg，MD

75mgqd；安慰剂，三组都同时合用阿司匹林75-100mgqd，治疗6周。

FDA的CRDAC评价：首剂给药2h后替格瑞洛比氯吡格雷抑制血小板聚集更快更强，分别有83%和31%达到>50%IPA，分别有90%和16%达到>70%IPA，这种优势贯穿整个持续期。2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（3）PhaseClinicaltrialPatientsDos38PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIIPLATO18624，ACS随机接受替格瑞洛（首剂180mg）90mgbid或氯吡格雷（首剂300mg，PCI后600mg）75mgqd，两组都同时合用阿司匹林75-100mgqd，治疗6-12个月。

FDA的CRDAC评价：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低血管性死亡、心梗和中风发生率（一级终点事件发生率分别为11.7%vs9.8%，P<0.001），而不增加总出血发生率。2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（4）PhaseClinicaltrialPatientsDos39替格瑞洛与普拉格雷抗聚活性的间接比较WiviottSD,etal.Circulation.2007;116:2923-2932GurbelPAetal.Circulation2009;120:2577–2585ONSET/OFFSET研究（n=123例稳定性冠心病患者）PRINCIPLE-TIMI44研究(n=201例拟行PCI的ACS患者)*组间相比:P<0.00010.5124824

时间（h）100806040200******替格瑞洛180mg氯吡格雷600mg安慰剂IPA(%;20mMADP)IPA(%;20mMADP)41%8%88%38%替格瑞洛与普拉格雷抗聚活性的间接比较WiviottSD,抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗3药效学比较抗聚疗效比较3药效学比较41ONSET/OFFSET研究提示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快，停药后抗聚效应消失快GurbelPA,etal.theONSET/OFFSETstudy.Circulation.2009;120:2577-2585.ONSET/OFFSET研究提示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛起42ONSET/OFFSET研究设计GurbelPA,etal.theONSET/OFFSETstudy.Circulation.2009;120:2577-2585.ONSET/OFFSET研究设计GurbelPA,et43替格瑞洛起效迅速，停药后的残余抗聚效应消失快替格瑞洛起效迅速，停药后的残余抗聚效应消失快44指南氯吡格雷术前推荐意见氯吡格雷术后推荐意见AmericanCollegeofChestPhysicians1(ACCP2008)非心血管事件高危患者，停药7-10d；对CABG和高危非心脏手术，停药至少5d最好10d非心血管事件高危患者术后24小时内启用EuropeanAssociationofCardiothoracicSurgery2(EACS2008)对急诊心脏手术停药5-7d尽快开始75mg治疗AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation3(ACC/AHA2008)对ACS/NSTEMI需CABG的患者停药5-7d尽快恢复应用，对于DES患者建议双抗1yDouketisJD,etal.Chest2008;133:299S–339SDunningJ,etal.EurJCardiothoracSurg2008;34:73–92AntmanEM,etal.Circulation2008;117:296–329起效快，止效快的临床意义FASTONSET有利于PCI或其它心脏术后尽快预防血小板聚集；FASTOFFSET（IPA<20%）有利于急诊手术（如急诊PCI）和外伤止血；指南氯吡格雷术前推荐意见氯吡格雷术后推荐意见American45抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗3药效学比较抗聚疗效比较3药效学比较46剂量不足：LD<300mg基因多态性：CYP2C19、P2Y12受体疾病情况：DM、CAD、BMI升高、HbA1c合并用药（DIs）：PPIs、CCB、statins、ACEI其它：吸烟、阿司匹林抵抗、依从性差氯吡格雷抵抗的可能原因FergusonAD,etal.TexHeartInstJ2008;35(3):313-20MichosED,etal.MayoClinProc2006;81:518–26剂量不足：LD<300mg氯吡格雷抵抗的可能原因Fergus47AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.有限的吸收肠道吸收酯酶85%15%CYP2C19

1A2

CYP2C19,2C9,3A4疗效个体变异大，甚至无反应活性代谢产物生成的变异性遗传多态性药物相互作用他汀,CCBPPI、R-华法林*2,*17*2,*17PPI茶碱氟伏沙明S-华法林遗传多态性和不良药物相互作用

---------氯吡格雷抵抗的原因AdaptedfromKauziM,etal.D48

替格瑞洛可用于氯吡格雷敏感者和抵抗者------RESPOND和PLATO研究一般1-6将氯吡格雷抵抗定义为，与基线水平相比，对（5和20μM）ADP诱导的血小板聚集的抑制作用<10%。LevEI,etal.JAmColl

Cardiol2006;47(1):27-33.LepantaloA,etal.EurHeartJ2004;25(6):476-83.GurbelPA,etal.Circulation2003;107(23):2908-13.SamaraWM,etal.ThrombRes2005;115(1-2):89-94.AngiolilloDJ,etal.ThrombRes2005;115(1-2):101-8.RandML,etal.Transfus

Apher

Sci2003;28(3):307-17.替格瑞洛可用于氯吡格雷敏感者和抵抗者一般1-6将氯吡格雷抵49服用氯吡格雷14天后确定为抵抗者的交叉对照研究服用氯吡格雷14天后确定为抵抗者的交叉对照研究50氯吡格雷抵抗者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA氯吡格雷抵抗者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA51服用氯吡格雷14天后确定为敏感者的交叉对照研究服用氯吡格雷14天后确定为敏感者的交叉对照研究52氯吡格雷敏感者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA氯吡格雷敏感者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA53对PLATO试验中的10285例患者进行DNA测定，分为CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3，*4，*5，*6，*7和*8）和功能获得等位基因（*17）、ABCB1单核苷酸基因多态性（3435C→T）。一级效应终点是替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月后出现心血管死亡、心梗或中风。WallentinL,etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8.PLATO研究的亚组分析对PLATO试验中的10285例患者进行DNA测定，分为CY54WallentinL.etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8无论CYP2C19基因多态性如何，替格瑞洛一级终点事件发生率低于氯吡格雷WallentinL.etal.Lancet.20口服抗血小板聚集药物简史分子结构和作用机制比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲56PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIDISPERSE-2随机、双盲、双模拟试验，考察替格瑞洛与氯吡格雷分别合用阿司匹林在治疗NSTE-ACS患者的安全性、耐受性和有效性效；990，NSTE-ACS替格瑞洛组（LD270mg，MD

90、180mgbid），氯吡格雷组（LD300mg，MD

75mgqd），两组都合用阿司匹林75-100mgqd，治疗12周。1出血事件（I）-DISPERSE-2研究PhaseClinicaltrialPatientsDos57

FDA的CRDAC评价：替格瑞洛两种治疗方案（90或180mgbid）和氯吡格雷（75mgqd）在总出血发生率方面没有显著差异，分别为9.8%、8.0%和8.1%。FDA的CRDAC评价：替格瑞洛两581出血事件（II）-PLATO研究

FDA的CRDAC评价：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低血管性死亡、心梗和中风发生率（一级终点事件发生率分别为11.7%vs9.8%，P<0.001），而不增加总出血发生率。1出血事件（II）-PLATO研究592呼吸困难DISPERSE-2研究显示呼吸困难是剂量依赖性的：90mgbid发生率为10.5%，180mgbid的发生率为15.8%；ONSET/OFFSET和PLATO试验都显示呼吸困难是可逆的。多数患者停药后症状即消失，替格瑞洛不影响肺功能；机制：替格瑞洛抑制腺苷的再摄取，升高细胞外腺苷水平，通过激活腺苷受体而兴奋肺迷走神经，引起呼吸困难；Cattaneo等提出了新的假设-替格瑞洛抑制了感觉神经元（

sensoryneurons）上的P2Y12导致了呼吸困难的感觉CattaneoM,FaioniEM.ThrombHaemost.2012Nov29;108(6):1031-6.2呼吸困难DISPERSE-2研究显示呼吸困难是剂量依60理由---呼吸困难并没有出现酸中毒、心肺功能异常双嘧达莫是更强的腺苷清除抑制剂，但是一般不引起呼吸困难；cangrelor、elinogrel和ticagrelor都是可逆的P2Y12受体抑制剂，都能导致呼吸困难氯吡格雷与神经元P2Y12受体结合后，细胞核可以快速合成新的P2Y12受体取代被抑制的；为持久抑制血小板P2Y12受体，需要替格瑞洛维持一个较高血药浓度。因此替格瑞洛等可逆抑制剂对神经元P2Y12受体抑制是持久的，呼吸困难是剂量依赖性的，停药后可消失；CattaneoM,FaioniEM.ThrombHaemost.2012Nov29;108(6):1031-6.理由---CattaneoM,FaioniEM.Th613室性间歇（>3s）最早在DISPERSE-2试验中发现，室性间歇是剂量相关的副作用，也是替格瑞洛180mgbid的一个停药原因。PLATO亚组分析发现，室性间歇多出现在用药初期：持续ECG监测显示，在第1周替格瑞洛组（n=1472）>3s的室性间歇发生率为5.8%，而氯吡格雷组（n=1436）为3.6%。但是30天后两组的发生率就不具有显著性差异，分别为2.1%和1.7%（P=0.52）机制：可能与替格瑞洛抑制红细胞对腺苷的再摄取有关，导致窦房结和房室结部位的腺苷浓度升高，传导减慢；3室性间歇（>3s）最早在DISPERSE-2试验中发现，62替格瑞洛是一个新型的口服抗聚药物，无需代谢活化，直接发挥抗聚活性，因此起效快（FASTONSET），疗效确切稳定，不受药物代谢酶基因多态性的影响，不良药物相互作用少；与氯吡格雷相比，结构与ADP更相似，可逆性抑制P2Y12，因此停药后抗聚活性消失快（FASTOFFSET），这对于ACS患者围术期管理具有重要临床意义；多个研究显示，在出血风险、室性间歇等方面，替格瑞洛与氯吡格雷相似或更优；替格瑞洛引起的呼吸困难也是轻微和可逆的；小结替格瑞洛是一个新型的口服抗聚药物，无需代谢活化，直接发挥抗聚63感谢聆听，欢迎指正感谢聆听，欢迎指正64口服抗血小板药物的比较

--从基础到临床刘治军卫生部北京医院药学部2022/12/12口服抗血小板药物的比较

--从基础到临床65口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲661.1FDA批准的口服抗血小板药物1961198819911997普拉格雷替格瑞洛20112009双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm1.1FDA批准的口服抗血小板药物1961198819967DrugMechanismSideeffectsLimitations*阿司匹林不可逆抑制COX1出血、胃肠道刺激作用弱噻氯吡啶活性代谢物不可逆抑制P2Y12出血、皮疹、胃肠道刺激、粒减、血栓性血小板减少性紫癜副作用显著氯吡格雷活性代谢物不可逆抑制P2Y12出血、粒减、血栓性血小板减少性紫癜需要活化，疗效个体差异大普拉格雷活性代谢物不可逆抑制P2Y12出血出血风险大，中风、TIA、>75岁以上患者禁用替格瑞洛直接可逆抑制P2Y12出血、呼吸困难和室性间歇双嘧达莫抑制cAMPPDE头痛、眩晕、低血压、胃肠道刺激、腹痛和皮疹受益来自于与阿司匹林合用西洛他唑抑制cAMPPDE3出血、头痛、腹泻、心悸、眩晕、皮疹、血细胞减少约15%的患者因不能耐受而停药*

与氯吡格雷比较MichelsonAD.NatRevDrugDiscov.2010;9:154-169.1.2

常见口服抗血小板药物比较DrugMechanismSideeffectsLimit68口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲692.1血小板激活是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.2.1血小板激活是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步70MichelsonAD.NatRevDrugDiscov.2010;9:154-169.2.2抗血小板药物分子作用靶点MichelsonAD.NatRevDrugDis712.3血小板聚集机制对应的干预药物斑块破裂-胶原暴露:他汀类药物可以预防内皮细胞-NO释放-cGMP-PDE3-GMP:西洛他唑内皮细胞-PGI2-R-cAMP-PDE-5‘-AMP:双嘧达莫凝血酶原-Thrombin-PAR4,1:肝素,低分子肝素,来匹卢定,阿加曲班,比伐卢定,达比加群花生四烯酸-COX1-TXA2-TPreceptor:阿司匹林纤维蛋白原-GPIIb-IIIa连接:阿昔单抗,替罗非班,依替巴肽

ADP-P2Y12:替格瑞洛，噻氯吡啶，氯吡格雷，普拉格雷2.3血小板聚集机制对应的干预药物斑块破裂-胶原暴露:722.4常用抗聚药物的结构比较—ADP类似物ADP2.4常用抗聚药物的结构比较—ADP类似物ADP73P2Y12受体抑制剂的化学结构存在差异氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys270之间形成稳定的二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)，结构更像ATP或ADP，与P2Y12受体可逆结合BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544噻吩并吡啶环-戊基-三唑嘧啶P2Y12受体抑制剂的化学结构存在差异氯吡格雷和普拉格雷的74vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADP静息状态的P2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损2.5替格瑞洛与P2Y12

受体结合的独特机制vanGiezenJJetal.JThromb752.6替格瑞洛与P2Y12可逆结合的临床意义替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要；氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能；2.6替格瑞洛与P2Y12可逆结合的临床意义替格瑞洛可逆76口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲77ADME过程代谢活化药物相互作用3药动学比较ADME过程3药动学比较78DrugClopidogrelTicagrelorAbsorption口服F为50%，吸收量的85%被酯酶水解破坏。剂量>600mg后吸收量不再增加；Tmax为1-2h经小肠迅速吸收，口服F为36%。Tmax为1.5-3hDistribution血浆蛋白结合率98%和94%血浆蛋白结合率都>99.7%Metabolism15%的吸收量经肝CYP3A4/5和CYP2B6/2C19/1A2/2C9/两步代谢为活性的R130964发挥抗聚作用；（前药，需要代谢活化）在肝脏经CYP3A4/5代谢；其中AR-C124910XX为活性代谢物。原型药物t1/2为8h，AR-C124910XX的t1/2为10h

（无需活化，直接抗聚）Excretion原型及代谢物经尿液（50%）和粪便（46%）排泄主要通过粪便（57.8%）排泄，26.5%经尿液排泄3.1氯吡格雷、替格瑞洛药动学（ADME）过程比较RichardHall,etal.AnesthAnalg2011;112:292–318Clopidogrel：packageinsertDrugClopidogrelTicagrelorAbsor79健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后替格瑞洛及其代谢物AR-C124910XX的血浆浓度变化曲线TengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.吸收迅速，起效快Absorption健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后Teng80健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后血浆和血液中14C总放射活性的变化曲线血浆/全血放射活性比1.69，提示替格瑞洛及其代谢物绝大多数局限在血浆中，有利于发挥抗聚作用DistributionTengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后血浆/全血81Metabolism1主要代谢物M8仍有活性，约占总活性1/4MTengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.Metabolism1主要代谢物M8仍有活性，约占总活性182ZhouD,etal.Invitroevaluationofpotentialdrug-druginteractionswithticagrelor:cytochromeP450reactionphenotyping,inhibition,induction,anddifferentialkinetics.DrugMetabDispos.2011Apr;39(4):703-10.替格瑞洛主要代谢物及其代谢酶的贡献Metabolism2ZhouD,etal.Invitroevaluat83健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后尿液和粪便中14C总放射活性的变化曲线Excretion尿中占约25%，粪便中占60%，说明药物经肝肾双通道排泄TengR,etal.Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofticagrelorinhealthysubjects.DrugMetabDispos.2010;38(9):1514-21.健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后Excre84ADME过程代谢活化药物相互作用3药动学比较ADME过程3药动学比较853.2P2Y12受体抑制剂主要代谢途径的差异CattaneoM.TheplateletP2Y12receptorforadenosinediphosphate:congenitalanddrug-induceddefects.Blood.2011;117(7):2102-12.3.2P2Y12受体抑制剂主要代谢途径的差异CattaAdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.活性复合物中间代谢产物前药3.3替格瑞洛无需肝脏代谢激活的临床意义氯吡格雷需要经过多个酶的2步活化，就存在:1）CYP2C19基因多态性导致的个体疗效差异（nonresponse）；2）这些药物代谢酶相关的不良药物相互作用（adversedruginteraction）；CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl87ADME过程代谢活化药物相互作用3药动学比较ADME过程3药动学比较883.5

氯吡格雷的不良药物相互作用汇总药物相互作用文献截止到2013年3月AavoidPprecautionCcoadministration3.5氯吡格雷的不良药物相互作用汇总药物相互作用文献截止893.6氯吡格雷与PPIs不良药物相互作用机制3.6氯吡格雷与PPIs不良药物相互作用机制903.7

氯吡格雷相关的药物相互作用举例3.7氯吡格雷相关的药物相互作用举例91口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件92口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件933.8

替格瑞洛相关的药物相互作用汇总AavoidPprecautionCcoadministration药物相互作用文献截止到2013年3月3.8替格瑞洛相关的药物相互作用汇总Aavoid药物943.9替格瑞洛相关的药物相互作用举例3.9替格瑞洛相关的药物相互作用举例95口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件96口服抗血小板药物的比较从基础到临床(哈尔滨)课件97口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较提纲口服抗血小板聚集药物简史提纲98抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗3药效学比较抗聚疗效比较3药效学比较992010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（1）PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIDISPERSEDoseconfIrmationStudyassessinganti-PlateletEffectsofAZD6140vs.clopidogRelinnon–STsegmentElevationmyocardialinfarction201，CAD替格瑞洛组（50、100、200mgbid或400mgqd），氯吡格雷组（75mgqd），两组都合用阿司匹林75-100mgqd，治疗28天。

FDA的CRDAC评价：替格瑞洛100或200mgbid比氯吡格雷抑制血小板聚集更快更强（IPA：90%vs60%）。2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替100PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIRESPOND98，CAD替格瑞洛LD180mg，MD90mgbid；氯吡格雷LD600mg，MD75mgqd，治疗2周。FDA的CRDAC评价：对氯吡格雷抵抗的患者替格瑞洛治疗有效2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（2）PhaseClinicaltrialPatientsDos101PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIONSET/OFFSET123，稳定CAD替格瑞洛LD180mg，MD

90mgbid;氯吡格雷LD600mg，MD

75mgqd；安慰剂，三组都同时合用阿司匹林75-100mgqd，治疗6周。

FDA的CRDAC评价：首剂给药2h后替格瑞洛比氯吡格雷抑制血小板聚集更快更强，分别有83%和31%达到>50%IPA，分别有90%和16%达到>70%IPA，这种优势贯穿整个持续期。2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（3）PhaseClinicaltrialPatientsDos102PhaseClinicaltrialPatientsDosageIIIPLATO18624，ACS随机接受替格瑞洛（首剂180mg）90mgbid或氯吡格雷（首剂300mg，PCI后600mg）75mgqd，两组都同时合用阿司匹林75-100mgqd，治疗6-12个月。

FDA的CRDAC评价：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低血管性死亡、心梗和中风发生率（一级终点事件发生率分别为11.7%vs9.8%，P<0.001），而不增加总出血发生率。2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价（4）PhaseClinicaltrialPatientsDos103替格瑞洛与普拉格雷抗聚活性的间接比较WiviottSD,etal.Circulation.2007;116:2923-2932GurbelPAetal.Circulation2009;120:2577–2585ONSET/OFFSET研究（n=123例稳定性冠心病患者）PRINCIPLE-TIMI44研究(n=201例拟行PCI的ACS患者)*组间相比:P<0.00010.5124824

时间（h）100806040200******替格瑞洛180mg氯吡格雷600mg安慰剂IPA(%;20mMADP)IPA(%;20mMADP)41%8%88%38%替格瑞洛与普拉格雷抗聚活性的间接比较WiviottSD,抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗3药效学比较抗聚疗效比较3药效学比较105ONSET/OFFSET研究提示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快，停药后抗聚效应消失快GurbelPA,etal.theONSET/OFFSETstudy.Circulation.2009;120:2577-2585.ONSET/OFFSET研究提示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛起106ONSET/OFFSET研究设计GurbelPA,etal.theONSET/OFFSETstudy.Circulation.2009;120:2577-2585.ONSET/OFFSET研究设计GurbelPA,et107替格瑞洛起效迅速，停药后的残余抗聚效应消失快替格瑞洛起效迅速，停药后的残余抗聚效应消失快108指南氯吡格雷术前推荐意见氯吡格雷术后推荐意见AmericanCollegeofChestPhysicians1(ACCP2008)非心血管事件高危患者，停药7-10d；对CABG和高危非心脏手术，停药至少5d最好10d非心血管事件高危患者术后24小时内启用EuropeanAssociationofCardiothoracicSurgery2(EACS2008)对急诊心脏手术停药5-7d尽快开始75mg治疗AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation3(ACC/AHA2008)对ACS/NSTEMI需CABG的患者停药5-7d尽快恢复应用，对于DES患者建议双抗1yDouketisJD,etal.Chest2008;133:299S–339SDunningJ,etal.EurJCardiothoracSurg2008;34:73–92AntmanEM,etal.Circulation2008;117:296–329起效快，止效快的临床意义FASTONSET有利于PCI或其它心脏术后尽快预防血小板聚集；FASTOFFSET（IPA<20%）有利于急诊手术（如急诊PCI）和外伤止血；指南氯吡格雷术前推荐意见氯吡格雷术后推荐意见American109抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗3药效学比较抗聚疗效比较3药效学比较110剂量不足：LD<300mg基因多态性：CYP2C19、P2Y12受体疾病情况：DM、CAD、BMI升高、HbA1c合并用药（DIs）：PPIs、CCB、statins、ACEI其它：吸烟、阿司匹林抵抗、依从性差氯吡格雷抵抗的可能原因FergusonAD,etal.TexHeartInstJ2008;35(3):313-20MichosED,etal.MayoClinProc2006;81:518–26剂量不足：LD<300mg氯吡格雷抵抗的可能原因Fergus111AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.有限的吸收肠道吸收酯酶85%15%CYP2C19

1A2

CYP2C19,2C9,3A4疗效个体变异大，甚至无反应活性代谢产物生成的变异性遗传多态性药物相互作用他汀,CCBPPI、R-华法林*2,*17*2,*17PPI茶碱氟伏沙明S-华法林遗传多态性和不良药物相互作用

---------氯吡格雷抵抗的原因AdaptedfromKauziM,etal.D112

替格瑞洛可用于氯吡格雷敏感者和抵抗者------RESPOND和PLATO研究一般1-6将氯吡格雷抵抗定义为，与基线水平相比，对（5和20μM）ADP诱导的血小板聚集的抑制作用<10%。LevEI,etal.JAmColl

Cardiol2006;47(1):27-33.LepantaloA,etal.EurHeartJ2004;25(6):476-83.GurbelPA,etal.Circulation2003;107(23):2908-13.SamaraWM,etal.ThrombRes2005;115(1-2):89-94.AngiolilloDJ,etal.ThrombRes2005;115(1-2):101-8.RandML,etal.Transfus

Apher

Sci2003;28(3):307-17.替格瑞洛可用于氯吡格雷敏感者和抵抗者一般1-6将氯吡格雷抵113服用氯吡格雷14天后确定为抵抗者的交叉对照研究服用氯吡格雷14天后确定为抵抗者的交叉对照研究114氯吡格雷抵抗者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA氯吡格雷抵抗者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA115服用氯吡格雷14天后确定为敏感者的交叉对照研究服用氯吡格雷14天后确定为敏感者的交叉对照研究116氯吡格雷敏