抗生素合理应用GYB精选课件

抗菌药物的合理应用

——优化抗生素治疗策略Optimalantibiotictherapystrategies

抗菌药物的合理应用

——优化抗生素治疗策略Optimal1抗生素合理应用GYB精选课件2抗菌药物的发展史与药物分类抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物合理应用的必然性抗菌药合理应用——优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物预防性应用的原则Outline抗菌药物的发展史与药物分类Outline3磺胺类

(百浪多息)20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史磺胺类

(百浪多息)20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创41928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗5青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！61944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；60～70年代以来，

β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。抗菌药物“大爆发”1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个7Resultofantibioticabuse维持水、电解质和酸、碱平衡；aminoglycoside有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)生存率显著高于万古霉素抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染aminoglycoside时间依赖性和浓度依赖性杀菌PK/PD——

指导合理用药和防止耐药的新理论2007;60:788-94主要与其它药物联合治疗医院肺炎尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物氨基糖苷类每日一次给药

与常规每日三次给药方案的比较的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。各种-内酰胺类抗生素MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌…青G +++ － ± ± －生存率较万古霉素提高16.第三代头孢耐药G-杆菌各类抗菌药物分类青霉素类头孢菌素类β-内酰胺类其他β内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类林可霉素类和克林霉素糖肽类四环素氯霉素利福霉素其他抗菌药物Resultofantibioticabuse各类抗菌8抗菌药作用机制抗菌药作用机制9抗菌药物特点药物组织浓度半衰期药代/药效模式Β内酰胺类低，可大剂量

短时间依赖氨基糖苷类低2-3h浓度依赖大环类酯类高新品长时间依赖氟喹诺酮类高3-7h浓度依赖林可酰胺类高4-5h浓度依赖抗菌药物特点药物组织浓度半衰期药代/药效模式Β内酰胺类低，可10老年人新生儿儿童孕妇*谷浓度：体内药物的最低浓度2003;21:521-4.能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率PseudomonasRisk倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)评价时间依赖性抗菌药物治疗方案谱广，对常见致病菌具良好作用~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90ClinInfectDis2007上，明显高于欧、美各国。Resultofantibioticabuse抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体抗葡萄球菌、肠球菌等活性：①泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。antipneumococcalb-用药一段时间内预防１－２特定菌青霉素类耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林广谱半合成青霉素：

无抗甲单胞活性：氨苄西林、阿莫西林有抗甲单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林老年人新生儿儿童孕妇青霉素类耐酸青霉素：青霉素Ⅴ11青霉素类的抗菌谱

不产酶G＋ 产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌青G +++ － ± ± －耐酶青 ++ +++ － － －氨青 ++ － ++ ++ －哌拉 ++ － ++ +++ +++青霉素类的抗菌谱 不产酶G＋ 产酶葡 肠球 大肠、流感、 12头孢菌素具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格稍贵头孢菌素具有青霉素类优良属性13头孢菌素分类一代：对青霉素酶稳定，但被β内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大肠、肺克）二代：对β内酰胺酶稳定，绿脓耐药三代：对β内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对β内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强头孢菌素分类一代：对青霉素酶稳定，但被β内酰胺酶水解，主要用14 G＋

G－ 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他 结合率头孢Ⅰ、噻吩 ++ ++ 中 中 中 单低 体内代谢头孢Ⅱ、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明显 入CSF头孢Ⅳ、氨苄 +~++ + 耐 低 低 低 头孢Ⅴ、唑啉 +++ +++ 耐 高 高 单低头孢Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 无钠、口服

+注射第一代头孢 G＋ G－ 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他第一代头孢15第二代头孢

对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑替安 Cefotian 难入脑孟多 Cefamandole 出血倾向第二代头孢 对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用16

肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 肾 肝内代谢哌酮 ++ +++ 不耐 肝胆 出血倾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝胆 半衰期长， 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 肾 免疫缺陷 者感染第三代头孢 肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他第三代头孢17脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)药物 CSF CSF/血清呋辛 3.06 15.59他定 4.08 17.23噻肟 2.21 24.05曲松 5.36 3.73脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)药物 CSF C18广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白结合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染四代头孢头孢吡肟广谱，四代，对绿脓有效四代头孢头孢吡肟19革兰阳性球菌革兰阴性杆菌厌氧菌第一代+3+1-第二代+2+2第三代+1+3第四代+2+4+1G+：四代≤一代≥二代＞三代G-：一代＜二代＜三代≤四代革兰阳性球菌革兰阴性杆菌厌氧菌第一代+3+1-第二代+2+220第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素药物铜绿假单胞菌肺炎链球菌第三代头孢曲松-+头孢噻肟-+头孢哌酮+-头孢他啶+-第四代头孢吡肟++头孢匹罗++第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素药物铜绿假单胞菌肺炎链球菌21结合临床评价。霍乱、鼠疫、脑流、结核、谱广，对常见致病菌具良好作用MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌…肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺生存率较万古霉素提高16.＊选用对患者最安全的方案四代：对β内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强*伪膜性肠炎发生率低·二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假碳青霉烯类抗生素的发展药效学参数(体内作用)图1细菌4种耐药机制示意图药代动力学

人体对药物的反应JAntimicrobChemother.Cmax=最大血浆浓度~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~半衰期延长普通感冒、麻疹、病毒感染、昏迷、休克、穿刺…结合临床评价。其他β-内酰胺类头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌单环β-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性β-内酰胺类+酶抑制剂氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新阿莫西林-克拉维酸：安美汀替卡西林-克拉维酸：特美汀头孢哌酮-舒巴坦：舒普深哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药结合临床评价。其他β-内酰胺类头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产22b

－内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生他唑巴坦+++++++√+++++克拉维酸+++++×++++++舒巴坦+++++√+++++b－内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生23

优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食+++中枢感染+

+

氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦优力新24OHOCOOHSCNCH3CH3OCH3NHN碳青霉烯类抗生素的发展第Ⅰ代美罗培南

OHOCOOHSCCH3NHNN２位侧链强碱性导入1β-甲基

＋２位侧链弱碱性OHNOCOOHSCH2CH2NHC=NHH强碱基强碱基弱碱基西司他丁COONaOHNHSCOOHNH2H倍他米隆CONHCH2CH2COOH新一代

增强抗菌活性

降低肾脏・中枢毒性改善对DHP-Ⅰ稳定性OHOCOOHSCNCH3CH3OCH3NHN碳青霉烯类抗生25OprD2OprMMexAMexBPBPsβ-内酰胺酶肽聚糖层细胞膜外膜碱性氨基酸美平美平

亚胺培南帕尼培南?OprD2OprMMexAMexBPBPsβ-内酰胺酶肽聚糖26亚胺培南特广谱 G＋、G－、需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G－菌感染、 混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染中枢毒性反应 剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者亚胺培南特广谱 G＋、G－、需氧与厌氧菌27其他碳青霉烯类美罗培南(Meropenem，美平)对人的去氢肽酶稳定，不必合用酶抑制剂无明显的中枢毒性反应帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性无明显中枢毒性可以静推！其他碳青霉烯类美罗培南(Meropenem，美平)可以静推！28抗葡萄球菌、肠球菌等活性：

帕尼培南亚胺培南美罗培南抗肠科杆菌活性

美罗培南帕尼培南亚胺培南

抗铜绿假单胞菌活性

美罗培南亚胺培南=帕尼培南抗葡萄球菌、肠球菌等活性：29氨基糖甙类水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强口服不吸收，血清半衰期2-3小时不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强体外活性要客观评价氨基糖甙类水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强30不适用于治疗社区肺炎

组织浓度不高，分泌物穿透性差活性受酸性和厌氧环境影响对肺炎链球菌活性差，不良反应多主要与其它药物联合治疗医院肺炎

抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳奈替米星价格昂贵，仅对G+活性略强可一天一次给药不适用于治疗社区肺炎31氨基糖甙类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素 淋病巴龙霉素 肠阿米巴、隐孢子虫感染氨基糖甙类抗生素主要适应证32大环内酯类

不同品种之间具交叉耐药性对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿齐霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素大环内酯类不同品种之间具交叉耐药性33强调综合治疗，提高机体抵抗力宿主、抗菌药与病原体间的相互作用＊选用对患者最安全的方案Resultofantibioticabuse杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)VRE青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订respiratoryFQAdvancedmacrolide2007;60:788-94能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药时间依赖性和浓度依赖性杀菌肾功能不全者应作血药浓度监测aminoglycoside3有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)阿莫西林-克拉维酸：安美汀新大环内酯类特点：抗菌谱强，增强对某些病原体的作用具有良好的抗生素后效应吸收好、对胃酸稳定高细胞内浓度半衰期延长副反应少

强调综合治疗，提高机体抵抗力新大环内酯类特点：34氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等35新氟喹诺酮类药物品种：左氧氟沙星、莫西沙星（拜复乐）、司帕沙星、加替沙星、吉米沙星优点突出：

抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应一些品种可一天一次给药国外列为社区肺炎一线药物

新氟喹诺酮类药物品种：36林可类抗G++抗厌氧菌克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低*潜在致畸作用

林可类抗G++抗厌氧菌37甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌比青霉素有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染38糖肽类抗生素对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)

肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌糖肽类抗生素对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作39壁霉素Teicoplanin（替考拉宁）抗菌谱似万古，对凝固酶(-)葡稍差T1/2b47h难入脑耳、肾毒性与过敏反应较少，一般不必作TDM可静滴，肌注壁霉素Teicoplanin（替考拉宁）抗菌谱似万古，对凝40T>MIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！——磷霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）MRSA（E）抗菌药物联合用药的模式药物 CSF CSF/血清Resultofantibioticabuse单胞菌感染AbstractL-1298.感染未有效控制,反而加重(2)联合用药的注意事项头孢菌素类β-内酰胺类抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体AntimicrobAgentsChemother.2005;171:388-416.对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优谱广，对常见致病菌具良好作用平均浓度(g/L或mg/Kg)重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。生存率较万古霉素提高16.组织浓度不高，分泌物穿透性差JInfectDis1987;155:93–99化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF谱广，对常见致病菌具良好作用毒性低肝肾功能不全者安全使用价廉磷霉素T>MIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌41抗生素：万用灵药？

随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大产生耐药性、二重感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”抗生素：万用灵药？42新出现或“卷土重来”的感染HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病…肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热…MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌…非典型性肺炎、马尔堡病毒…美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元

新出现或“卷土重来”的感染HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病43耐药性Resultofantibioticabuse滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。耐药性Resultofantibioticabuse滥44图1细菌4种耐药机制示意图图1细菌4种耐药机制示意图45细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLs细菌耐药的现状40年代60年代研制成各种-内酰胺类抗生素真46PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶)

AmpC酶(高产头孢菌素酶)

金属酶90年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌

多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌

耐碳青酶烯类部分G-杆菌

90年代后面临的耐药性问题47信号和警示△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibioticera）信号和警示48抗菌药物合理应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年；感染性疾病面临新局面：

新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

优化抗生素治疗抗菌药物合理应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需2049优化抗生素治疗策略目标

清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用优化抗生素治疗策略目标清除致病菌，恢复机体应有的功能，是50抗菌药物治疗性应用的基本原则

强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药-优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的基本原则强调抗菌药物的应用指征-优化抗51一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！！主要指征：细菌性感染一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支52Cipro/Levo750强调综合治疗，提高机体抵抗力ClinInfectDis2007氨基糖苷类每日一次给药

与常规每日三次给药方案的比较是否能达到杀菌目的的指标为：头孢Ⅴ、唑啉 +++ +++ 耐 高 高 单低T>MIC≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）替安 Cefotian 难入脑头孢菌素类β-内酰胺类生存率显著高于万古霉素如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。老年人新生儿儿童孕妇Optimalantibiotictherapystrategiesaminoglycoside庆大等、氨苄、哌拉四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)时间依赖性和浓度依赖性杀菌2006年CLSI标准耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素2005;171:388-416.·二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。Cipro/Levo750二、尽早查明感染病原，根据病原种531根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率很大差别

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如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以上，明显高于欧、美各国。

~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~

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如:我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率（R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区，我国PRSP低于5%，PISP约为10%-20%~~~~~~肺类链球菌感染用药策~~~~~~抗生素合理应用GYB精选课件54三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学(PK)：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学(PD)：在感染部位药物浓度足够高“理想”品种三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学(P55PK/PD——

指导合理用药和防止耐药的新理论方案时间浓度组织体液感染部位毒理抗菌作用A

UC药动学药效学PK/PD——

指导合理用药和防止耐药56药代动力学

人体对药物的反应药效学

药物对人体的作用药代动力学

人体对药物的反应药效学

药物对人体的作用57剂量血浆浓度/时间非靶位组织的浓度不良反应靶位组织浓度治疗作用药代动力学药效学体内PK/PD剂量血浆浓度/时间非靶位组织不良反应靶位组织浓度治疗作用药代580AUC:MICT>MICCmax:MIC浓度时间(小时)MICAUC=浓度－时间曲线下面积Cmax=最大血浆浓度药效学参数(体内作用)0AUC:MICT>MICCmax:MIC浓度时间(小时)590Cmax:MIC浓度时间(小时)MICCmax=最大血浆浓度Cmax:MIC0Cmax:MIC浓度时间(小时)MICCmax=最大60Mooreetal.JInfectDis1987;155:93–99临床疗效(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992氨基糖苷类：

Cmax:MIC值和临床疗效间的关系Mooreetal.JInfectDis198761四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸~~~~~~肺类链球菌感染用药策~~~~~~aminoglycoside·减少细菌产生耐药性·导致细菌发展多重耐药脑膜炎青霉素G、SD、第三代头孢PK/PD——

指导合理用药和防止耐药的新理论1酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率美罗培南亚胺培南=帕尼培南抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌…菌作用，减少耐药性·减少细菌产生耐药性·导致细菌发展多重耐药——酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦复合型抗生素或头霉素类抗生素组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌耐碳青酶烯类部分G-杆菌antipneumococcalb-对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优·革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染*抗菌作用强美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元美罗培南亚胺培南=帕尼培南每日一次给药方案常规(每日三次给药方案)Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650–655浓度n(mg/L)0814461012时间(小时)012242048162氨基糖苷类每日一次给药

与常规每日三次给药方案的比较四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸每日一次给药方案常规(每日三620AUC:MIC时间时间(小时)MICAUC=浓度－时间曲线下面积Cmax=最大血浆浓度AUC/MIC0AUC:MIC时间时间(小时)MICAUC=浓度－时630浓度时间（小时）MICAUC=浓度-时间曲线下面积AUC:MICAUC:MICAUC:MIC0浓度时间（小时）MICAUC=浓度-时间曲线下面积AU640浓度时间（小时）AUC=浓度-时间曲线下面积AUC:MICAUC:MICMIC0浓度时间（小时）AUC=浓度-时间曲线下面积AUC:M650T>MIC时间时间(小时)MICT>MIC0T>MIC时间时间(小时)MICT>MIC66Dandekar.ICAAC2002[Abstr.A-1386]浓度(µg/mL)00.11101004862MIC(4µg/mL)时间(小时)0.5-h3-h美罗培南500mg静滴给药，0.5小时给药和3小时给药Dandekar.ICAAC2002[Abstr.A67潜在的抗菌活性浓度AUCCmax(峰)T>MICPK/PD效果合适的剂量成功的抗微生物治疗

需要以下几方面的考虑潜在的浓度AUCCmaxT>MICPK/PD合适成功68重症患者重症患者69脓毒血症心脏指数增加毛细血管通透性增加体液交换终末期器官功能不全清除率增加分布容积增加低血清药物浓度药物半衰期延长清除率降低高血清药物浓度需要增加剂量需减少剂量脓毒血症对血清药物浓度的影响脓毒血症心脏指数增加毛细血管通透性增加终末期清除率增加分布容70AUC药物浓度(µg/mL)CmaxCmin剂量CLAUC=给药间期↑AUC↑AUC↓AUC↓CL↑CL↓AUC治疗失败药物毒性=浓度－时间曲线AUC药物浓度CmaxCmin剂量CLAUC=给药间期↑71脑膜炎青霉素G、SD、第三代头孢20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。*潜在致畸作用清洁手术针对切口感染四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸1996;38:865-869.万古霉素肺组织浓度高远低于对金葡菌MIC90值2007;60:788-94肠球菌属、草绿色链球菌感染antipneumococcalb-一些品种可一天一次给药我们将回到“抗生素前时代”！图1细菌4种耐药机制示意图头孢Ⅱ、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明显 入CSF一般感染宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。头孢Ⅱ、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明显 入CSF庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等JournalofAntimicrobialChemotherapy.较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺WunderinkR.半衰期延长病原菌

MIC药物吸收分布代谢清除最佳给药方案感染部位浓度转归临床疗效细菌清除率给药方案的依从性耐受性好转率耐药性的预防PD时间依赖性和浓度依赖性杀菌杀菌活性和抑菌活性组织穿透性抗菌作用的持续时间PK微生物学作用机制抗菌谱此外，高度个体化！选择抗菌药物时应该想到脑膜炎青霉素G、SD、第三代头孢病原菌

MIC药72

根据药动学特点选择抗菌药（PK）⑴根据药物吸收的程度和速率选药

轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药

严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。

根据药动学特点选择抗菌药（PK）73⑵根据药物的分布特点选药

不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎青霉素G、SD、第三代头孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉胎儿循环

氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）⑵根据药物的分布特点选药74⑶根据药物的排泄特点选药

①泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；②胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。⑶根据药物的排泄特点选药75根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性

主要参数：最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性优点：评定抗菌药76PAE(抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。

PAE成为设计给药方案新的参考依据之一

MIC、MBC的缺点（缺憾）：

不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有

抗生素接触后产生的持续抑制作用PAE(抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓77抗生素合理应用GYB精选课件78

根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。

判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：

PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

PK=Pharmacokinetics,药代动力学

PD=Pharmacodynamics,药效动力学

AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血峯浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数)根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略79（2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等

评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为：

Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果）

T>MIC≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.Time>MIC计算举例：

抗生素合理应用GYB精选课件80抗生素合理应用GYB精选课件81四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订

根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点82给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药83肝肾功能不全者安全使用Time>MIC计算举例：氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素口服不吸收，血清半衰期2-3小时~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~*血、骨、骨髓、关节中浓度高氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素*伪膜性肠炎发生率低Cmax=最大血浆浓度JournalofAntimicrobialChemotherapy.aminoglycoside前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四菌作用，减少耐药性帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)一些品种可一天一次给药VRSACmax=最大血浆浓度(2)联合用药的注意事项2007;60:788-94VRSA作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。肝肾功能不全者安全使用给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗84给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉85疗程抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。疗程抗菌药物疗程因感染不同而异86

抗菌药物的联合用药策略

抗菌药物联合用药合理联合不合理联合

·

提高抗感染疗效·

菌群失调，二重感染

·

减少细菌产生耐药性·

导致细菌发展多重耐药

·

减少不良反应发生率·

增加不良反应发生率或或减轻不良反应加重不良反应程度

抗菌药物的联合用药策略87

抗菌药物联合用药的模式1酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：

·β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂

·

磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP）2有协同作用的二药联合：

·

如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷类某个品种3有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强菌作用，减少耐药性

·

抗结核四联化疗，三联或二联化疗

·

二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假单胞菌感染抗菌药物联合用药的模式1酶抑制剂与抗884不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中某种致病菌，如以下混合感染

·

革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染

·

需氧菌与厌氧菌混合感染

·

细菌与真菌混合感染5细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药

6病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性杆菌，真菌和/或厌氧菌抗生素合理应用GYB精选课件89(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用②联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合③联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性90耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应五、强调综合治疗提高机体抵抗力综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间91六、强调个体化给药特殊生理状态

老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态

肝功能不全肾功能不全

六、强调个体化给药特殊生理状态92老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高93老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)剂量低、分次(成人的3/4)注意全身状态，心功能、水盐平衡老人抗菌治疗宜用杀菌剂94小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高95小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮避免肌注小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算96孕妇的病理生理血容积大，肾血流量大，分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿孕妇的病理生理血容积大，肾血流量大，分布容积大97妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺

磺胺药、氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素

青霉素类、头胞菌素类、其他—内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）

最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用

妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用

妊娠全程可应用妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷98

慢性肝炎或肝硬化的患者：

可用β-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、利福平、四环素等应慎用。肝功能不良时应用抗菌药的原则

避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。

如：氯霉素→肝损伤→药物浓度升高→选血系统毒性↑→新生儿及早产儿禁用。慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-内酰胺类、多粘菌99肾功能减退时应用抗菌药的原则尽量避免使用肾毒性药物尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种应按肾功能减退程度减量轻度肾功能损伤 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10肾功能减退时应用抗菌药的原则尽量避免使用肾毒性药物100肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量*101用药一段时间内预防１－２特定菌高危人群

霍乱、鼠疫、脑流、结核、风湿热孕妇菌尿症普通感冒、麻疹、病毒感染、昏迷、休克、穿刺…不宜常规预防用药

■■■抗菌药物预防性应用的基本原则

内、儿科预防性应用用药一段时间内预防１－２特定菌高危人群普通感冒、麻疹、病毒102外科预防用药

一般不用药，特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）清洁—污染手术

污染手术

清洁手术针对切口感染针对性规范用药

手术部位感染或术后全身感染

■■外科预防用药一般不用药，特定情况可用药（污染机会多、重要103临床常用的抗耐药菌的对策青霉素酶超广谱β内酰胺酶AmpC型酶碳青霉烯金属酶——耐酶青霉素类——酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦复合型抗生素或头霉素类抗生素

——碳青霉烯类、四代头孢菌素、新型酶抑制剂Syn2190，但克拉维酸无效——不用β－内酰胺酶类，改用其他抗生素临床常用的抗耐药菌的对策青霉素酶——耐酶青霉素类104耐甲氧西林酶耐万古霉素酶耐庆大革兰阴性菌嗜麦芽窄食单胞菌——万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）——磷霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）——对泰能（亚胺培南）天然耐药。治疗首选舒普深、氟喹诺酮类、复方新诺明——异帕米星、阿米卡星、奈替米星耐甲氧西林酶——万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）——磷霉105金葡菌对万古霉素敏感折点调整≤2ug/mLSteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-9401020304050607080901000.180.50.7511.5234万古霉素MIC(mg/L)百分比(%)200120032005(年)既往CLSI标准2006年CLSI标准?为了保证治疗风险性降到最低，将万古霉素MIC值予以调整金葡菌对万古霉素敏感折点调整≤2ug/mLSteinkrau106金葡菌对万古霉素MIC越高，治疗成功率越低(µg/mL)MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0P=0.01SakoulasGetal.JournalofClinicalMicrobiogogy.2004;42:2398-240246.1%n=9n=21治疗成功率(%)1.0≤MIC≤2µg/mL，万古霉素的治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊一项自1998年7月至2001年11月，对30例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示金葡菌对万古霉素MIC越高，治疗成功率越低(µg/mL)MI107万古霉素属于时间依赖性抗菌药，AUC/MIC是与疗效密切相关的PK/PD*参数1*PK：药代动力学；PD：药效动力学汪复等。实用抗感染治疗学。2005版万古霉素属于时间依赖性抗菌药，AUC/MIC是与疗效密切相关108国外专家指出1：增加万古霉素剂量临床实践证明药物疗效，即药理效应的强弱与血药浓度密切有关2万古霉素治疗剂量下可因血药浓度过高而发生毒性反应2

，加大剂量肾毒性发生率更高持续滴注万古霉素1.NathwaniDetal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.2.汪复等。实用抗感染治疗学。2005版如何提高万古霉素治疗成功率？国外专家指出1：1.NathwaniDetal.In109增加万古霉素剂量不能改善临床疗效大剂量万古霉素治疗医院获得性MRSA感染，MIC=2ug/mL仍导致高治疗失败率HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.一项单中心、前瞻性研究，对95例罹患医院MRSA感染的住院或住护理院的老年患者静脉滴注万古霉素，对临床疗效、死亡率、肾毒性进行评价*到达目标：万古霉素血浆谷浓度达到15-20µg/mL；†治疗反应：患者发热、白细胞增多症状部分或完全缓解020406080100治疗反应†(%)P=0.0285%62%总体MIC≤1MIC=2到达目标*未到目标增加万古霉素剂量不能改善临床疗效大剂量万古霉素治疗医院获得性110Cruciani

Metal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间(小时)平均浓度(g/L或mg/Kg)肺上皮细胞衬液浓度血清浓度金葡菌MIC904ug/mL药物肺组织浓度高是临床治疗肺炎

成功率较高的原因之一万古霉素肺组织浓度高远低于对金葡菌MIC90值CrucianiMetal.JournalofA111大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应*谷浓度：体内药物的最低浓度1.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.2.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.†一项自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者参加评价万古霉素剂量与治疗结果关系的前瞻性、队列研究

万古霉素谷浓度*≥15µg/mL疗程超过14天2治疗医院获得性MRSA感染1†肾毒副反应发生率(%)11/63大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应*谷浓度：体内药物的最11215/5813/6111/5813/61间断给药持续给药治疗失败率(%)WysockiMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:2460-7持续滴注万古霉素不能降低治疗失败率与间断给药方式相比，持续滴注万古霉素治疗失败率相当一项前瞻性、随机、多中心研究，比较万古霉素(间断给药与持续给药)治疗119例MRS感染危急患者(菌血症感染35％、肺炎45％)的临床疗效、安全性、药动学及经济学结果15/5813/6111/5813/61间断给药持续给药治113可能的致病菌联合抗菌治疗表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素*嗜肺军团菌ATS/IDSA指南推荐斯沃替代

万古霉素治疗MRSA感染ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.2005年*万古霉素的谷浓度必须达到：15-20µg/mL可能的致病菌联合抗菌治疗表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假114斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.给药后时间(小时)肺上皮衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度ConteJEJre1151.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.1.WunderinkR.etal.Chest.20116P=0.21患者生存率(%)P=0.13(424/524)(385/495)(131//168)(121/171)(54/85)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(60/75)斯沃®治疗院内MRSA肺炎：生存率显著高于万古霉素P=0.03WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.P=0.21患者生存率(%)P=0.13(424/5117P=0.02580.0%63.5%患者生存率(%)诊断后天数斯沃®治疗院内MRSA肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.(54/85)(60/75)P=0.02580.0%63.5%患者生存率(%)诊断后天数1182007ATS/IDSAGuidelines:InpatientsMandellLA,etal.ClinInfectDis2007CAPInpatientTherapyMedicalWardIntensiveCareUnitRecentAntibioticNoRecentAntibioticRespiratoryFQaloneORAdvancedmacrolide+ß-lactamNoPseudomonasRiskNoß-lactamAllergyß-lactamAllergyß-lactam+advancedmacrolideOR+

respiratoryFQ*RegimendependonnatureofrecentAbxtherapyRespiratoryFQ+aztreonamPseudomonasRiskNoß-lactamAllergyß-lactamAllergyAnti-pseudomonal,antipneumococcalb-lactam/penem+Cipro/Levo750ORAnti-pseudomonal,antipneumococcalb-lactam/penem+aminoglycoside+AzithromycinAztreonam+

respiratoryFQ+aminoglycosideAdvancedmacrolide+ß-lactamORrespiratoryFQ*2007ATS/IDSAGuidelines:Inpa119小结：树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原规范留取标本，培养病原，测定药敏，结合临床评价。＊依据临床特点判断病原参考经验疗法＊将抗菌药最突出的特点用于临床＊选用对患者最安全的方案小结：树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原120Questions耐药性的概念？抗菌药物滥用的误区是什么？

抗菌药物治疗性应用的原则？联合用药的指征及注意事项？Questions耐药性的概念？抗菌药物滥用的误区是什么？121

谢谢大家！抗生素合理应用GYB精选课件122第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素药物铜绿假单胞菌肺炎链球菌第三代头孢曲松-+头孢噻肟-+头孢哌酮+-头孢他啶+-第四代头孢吡肟++头孢匹罗++第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素药物铜绿假单胞菌肺炎链球菌123新大环内酯类特点：抗菌谱强，增强对某些病原体的作用具有良好的抗生素后效应吸收好、对胃酸稳定高细胞内浓度半衰期延长副反应少

新大环内酯类特点：124氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等125新氟喹诺酮类药物品种：左氧氟沙星、莫西沙星（拜复乐）、司帕沙星、加替沙星、吉米沙星优点突出：

抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应一些品种可一天一次给药国外列为社区肺炎一线药物

新氟喹诺酮类药物品种：126优化抗生素治疗策略目标

清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用优化抗生素治疗策略目标清除致病菌，恢复机体应有的功能，是127每日一次给药方案常规(每日三次给药方案)Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650–655浓度n(mg/L)0814461012时间(小时)012242048162氨基糖苷类每日一次给药

与常规每日三次给药方案的比较每日一次给药方案常规(每日三次给药方案)Nicolaue128脓毒血症心脏指数增加毛细血管通透性增加体液交换终末期器官功能不全清除率增加分布容积增加低血清药物浓度药物半衰期延长清除率降低高血清药物浓度需要增加剂量需减少剂量脓毒血症对血清药物浓度的影响脓毒血症心脏指数增加毛细血管通透性增加终末期清除率增加分布容129（2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等

评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为：

Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果）

T>MIC≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药