细胞毒药物最新研究进展课件

细胞毒药物最新研究进展林能明Ph.D/Prof.个体化医学研究所抗肿瘤药物发展史一般认为，1865年李瑟瓦应用含砷的溶液治疗白血病，才是近代肿瘤化学药物治疗的先驱。1946年Gilman,Karnofsky等报道，应用氮芥治淋巴瘤取得成功，正式揭开了近代肿瘤化疗的序幕。肿瘤化学治疗只有60多年的历史，但已成为肿瘤治疗的主要方法之一，也是肿瘤综合治疗中最重要的手段之一。 抗肿瘤药的重要里程碑1940s氮芥1950s环磷酰胺氟尿嘧啶1970s阿霉素顺铂1990s拓扑酶抑制剂紫杉醇2000s靶向治疗药物

肿瘤由病毒引起学说1966年，美国裴顿·劳斯发现肿瘤诱导病毒，提出病毒致癌学说，开创癌症起因研究新纪元。1975年，大卫·巴尔的摩等三位美国科学家发现肿瘤病毒与细胞遗传物质之间的相互作用。

诺贝尔生理学或医学奖历年FDA批准的抗肿瘤药物ApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrug1949年氮芥1965年长春碱1976年洛莫司汀1990年左旋咪唑1952年亚叶酸1966年6-巯代鸟嘌呤1977年卡莫司汀1990年伊达比星1953年6-巯基嘌呤1966年哌泊溴烷1977年三苯氧胺1990年六甲密胺1953年甲氨喋呤1967年羟基脲1978年门冬酰胺酶1991年非格司亭1954年白消安1969年阿糖胞苷1978年顺铂1991年氟达拉滨1957年苯丁酸氮芥1969年睾内酯1981年雌莫司汀1991年沙莫司亭1959年塞替派1969年丙卡巴肼1982年链脲菌素1991年喷司他丁1959年诺龙1970年普卡霉素1983年依托泊苷1992年阿地白介素1959年环磷酰胺1970年氯苯二氯乙烷1986年INF-2a1992年替尼泊甙1961年屈他雄酮丙酯1970年氟脲苷1986年INF-2b1992年紫杉醇1962年氟尿嘧啶1971年甲地孕酮1987年柔红霉素1993年克拉屈滨1962年乌拉莫司汀1973年二甲睾酮1987年米托蒽醌1994年培门冬酶1963年长春新碱1973年博莱霉素1988年异环磷酰胺1994年长春瑞滨1964年美法仑1974年丝裂霉素C1988年美司钠1995年右丙亚胺1964年放线菌素D1974年多柔比星1989年卡铂1995年阿米福汀1964年quinacrine1975年氮烯咪胺1990年PEG腺苷脱氨酶1995年多柔比星脂质体历年FDA批准的抗肿瘤药物ApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrug1995年维甲酸1997年利妥昔单抗(Mabthera)2000年gemtuzumabozogamicin2003年托西莫单抗1995年阿那曲唑1997年滑石粉2000年三氧化二砷2003年阿巴瑞克1995年戈舍瑞林1998年卡培他滨2001年阿仑单抗2004年贝伐单抗(Avastin)1995年卟吩姆钠1998年Pacis卡介苗2001年甲磺酸伊马替尼(Glivec)2004年西妥昔珠单抗(Erbitux)1996年柔红霉素脂质体1998年pamidronate2001年zoledronicacid2004年培美曲塞二钠(Alimta)1996年别嘌呤醇1998年曲妥珠单抗(Herceptin)2001年阿法达贝汀2004年阿扎胞苷1996年多西他赛1998年戊柔比星2002年亮丙瑞林2004年组氨瑞林1996年吉西他滨1999年alitretinoin2002年聚乙二醇化非格司亭2004年埃罗替尼(Tarceva)1996年拓扑替康1999年Denileukindiftitox2002年替伊莫单抗2004年clofarabine1996年依立替康1999年methoxsalen2002年zoledronate2004年palifermin1996年99-锝标记抗癌单抗1999年阿糖胞苷脂质体2002年氟维司群2004年131碘标记托西莫单抗1996年Elliott'sBSolution1999年替莫唑胺2002年Rasburicase2005年紫杉醇白蛋白纳米颗粒1997年托瑞米芬1999年表柔比星2002年奥沙利铂2005年依西美坦1997年来曲唑1999年bexarotene2003年bortezomib2005年奈拉滨1997年Oprelvekin1999年塞来考昔2003年吉非替尼(Iressa)2005年sorafenib历年FDA批准的抗肿瘤药物ApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrug2006年sunitinib2008年plerixafor2011年Erwinaze2012年Iclusig2006年地西他滨2008年格拉司琼贴2011年Adcretris2012年Stivarga2006年沙利度胺2008年苯达莫司汀2011年Xalkori2012年Neutroval2006年达沙替尼2009年everolimus2011年Ipilimumab2012年Erivedge2006年lenalidomide2009年ofatumumab2011年Jakafi2013年Pomalyst2006年枸橼酸芬太尼2009年Cervarix宫颈疫苗2011年凡德他尼2013年Kadcyla2006年panitumumab2009年rasburicase2011年Zelboraf2013年Xofigo2006年vorinostat2009年pralatrexate2012年Inlyta2013年Gilotrif2006年anakinra2009年romidepsin2012年Bosulif2013年Tafinlar2006年聚乙二醇干扰素α-2b2009年fentanylbuccal2012年Cometriq2013年Mekinist2007年epoetinalfa2009年pazopanib2012年Kyprolis2014年Cyramza2007年lapatinibditosylate2010年Gardasil宫颈疫苗2012年Xtandi2014年Sylvant2007年达肝素钠2010年Provenge疫苗2012年Voraxaze2014年Zykadia2007年eculizumab2010年Xgeva2012年Picato2008年degarelix2010年Halaven2012年Synribo2008年levoleucovorin2011年Zytiga2012年Perjeta近年欧美上市新药(至2014.4)2005年(4)白蛋白纳米紫杉醇曲贝替定奈拉滨索拉非尼

2006年(5)vorinostat舒尼替尼帕尼单抗达沙替尼Gardasil疫苗

2007年(5)伊沙匹隆拉帕替尼特西莫司尼洛替尼Cervarix疫苗

2008年(3)苯达莫司汀plerixafor德革瑞克

2009年(7)米铂依维莫司romidepsin帕唑帕尼mifamurtidecatumaxomab奥法单抗米伐木肽2010年(4)艾日布林cabazitaxelsipuleucel-T地诺单抗2011年(8)克唑替尼凡德他尼ruxolitinib威罗菲尼Ipilimumab阿比特龙brentuximabvedotin欧文氏菌源性天门冬酰胺酶2012年(13)匹杉琼vismodegib阿西替尼cabozantinibponatinib帕妥珠单抗carfilzomib阿柏西普regorafenib博舒替尼泊马度胺enzalutamide羧肽酶2013年(7)曲妥珠单抗-emtansine共轭物XofigoTafinlarMekinistGilotrifImbruvicaGazyva2014年(3)CyramzaSylvantZykadia细胞毒药物(12)内分泌药物(3)免疫药物(13)分子靶向药物(29)基因药物(1)其他类药物(3)近年欧美上市的细胞毒药物通用名商品名作用靶点厂家适应症上市时间FDAEMEAJP普拉曲沙(pralatrexate)Folotyn抗叶酸Allos外周T细胞淋巴瘤2009.9

米铂(Miriplatin)MiriplaDNA住友肝癌

2009.1艾日布林(eribulin)Halaven微管抑制剂卫材转移性乳腺癌2010.112011.32011.4brentuximabvedotinAdcretrisCD30抗体与MMAE复合物SeattleGenetics霍奇金淋巴瘤和间歇性大细胞淋巴瘤2011.82012.10

欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶Erwinaze天冬酰胺EusaPharma大肠杆菌源性天门冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞性白血病2011.11*匹杉琼(pixantrone)Pixuvri拓扑异构酶ⅡCTI多处复发或难治行NHL撤销2012.5

曲妥珠单抗-emtansine共轭物KadcylaHER2单抗与细胞毒药物复合物基因泰克(罗氏)HER2+转移性乳腺癌2013.2盐酸苯达莫司汀是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，具有烷化剂和抗代谢药的双重作用。在上世纪60年代，由前东德研制而成，但直到冷战结束，该药才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统肿瘤或实体瘤的临床研究。盐酸苯达莫司汀(BendamustineHydrochloride)IndicationPhase1Myeloma；Leukemia;Phase1|2Phase2Phase2|3Phase3Lymphoma苯达莫司汀ClinicalTrial

普拉曲沙是AllosTherapeutics公司开发的甲氨喋呤衍生物。能完全抑制二氢叶酸还原酶，竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成。普拉曲沙(pralatrexate;Folotyn)2009年9月24日，经FDA批准为治疗复发性或化疗耐受性的外周T细胞淋巴瘤的孤儿药。普拉曲沙

治疗其他治疗无效的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的有效率27%，疗效平均持续时间为9.4个月。该药对霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌以及NSCLC也均有疗效。

剂量限制毒性为口腔粘膜炎和外周神经病变。给药时定期肌注维生素B12，口服叶酸可减轻治疗相关的血液学毒性和粘膜炎。HuiJ,PrzespoE,ElefanteA.Pralatrexate:anovelsyntheticantifolateforrelapsedorrefractoryperipheralT-celllymphomaandotherpotentialuses[J].JOncolPharmPract,2012,18(2):275-83.普拉曲沙ClinicalTrial

IndicationPhase1NonHodgkin‘sLymphoma；MultipleMyelomaPhase1|2OvarianCancerPhase2Non-SmallCellLungCancer(NSCLC);HeadandNeckCancer；BladderCancer；BreastCancerPhase2|3Phase32009年10月16日，获得日本厚生劳动省批准治疗肝癌。2010年1月20日，米铂及其专用混悬液同时上市销售。米铂(Miriplatin;Miripla®)米铂(SM-11355)是日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂类细胞毒药物。经结构改造，该化合物与碘化油或脂肪酸乙酯碘等介入载体亲和性高，可克服其他铂类药物因脂溶性差的缺点。米铂

临床研究显示，米铂介入治疗(对照组:净司他丁斯酯)疗效较好(2、3、4年生存率分别为75.9%、58.4%、50%)，不良反应，尤其是介入相关的肝血管损伤显著减少。1994年日本上市的细胞毒类抗肿瘤药，其动脉内制剂用于抗肝癌，静脉注射用于抗脑瘤。还用于抗结肠、直肠和胃癌。匹杉琼(pixantrone;Pixuvri®)新型蒽环类药物匹杉琼(CellTherapeutics公司)是米托蒽醌衍生物，作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶Ⅱ，在保留抗癌疗效的同时，减少了蒽环类药物相关的心脏毒性。EMEA已授予其弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格，目前FDA正在审核其针对复发性/侵袭性NHL的上市申请，已进入快速审批通道。淋巴瘤的研究也进入ш期。匹杉琼ClinicalTrial

IndicationPhase1Phase1|2AcuteMyelogenousLeukemiaPhase2BreastCancerPhase2|3Phase3Non-Hodgkin'sLymphoma卡巴他赛(Cabazitaxel,Jevtana®)

卡巴他赛(

赛诺菲安万特公司)是半合成紫杉烷类药物，对多西他赛耐药的肿瘤仍有非常好的疗效。该药于2010年6月和2011年3月分别在美国和欧洲上市，治疗激素抵抗性的转移性前列腺癌。卡巴他赛30%

在III期试验(TROPIC试验)中，卡巴他赛组治疗前列腺癌总有效率为14.4%，米托蒽醌组总有效率为4.4%，中位生存期延长

2.4个月(15.1个月vs12.7个月，p<0.0001)。卡巴他赛

ClinicalTrial

IndicationPhase1MalignantNervousSystemNeoplasmPhase1|2BrainCancerPhase2BladderCancer;BreastCancer;GastricCancer;GlioblastomaMultiforme;HeadandNeckCancer;Non-smallCellLungCancer(NSCLC);SmallCellLungCancer;OvarianCancer;UrothelialCarcinomaPhase2|3UrothelialCarcinomaPhase3艾日布林(Eribulin,Halaven®)艾日布林(Eribulin，卫材公司)为软海绵素B的大环酮类衍生物，是新型非紫杉类微管动力抑制剂。2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗伴有转移性的至少已接受过2种化疗的乳腺癌患者。Time(months)TPC(n=254)Eribulin(n=508)54.5%1-yearsurvival42.8%

艾日布林280.00.20.40.60.81.00362624222018161412108642Overallsurvival(%)Eribulin

Median13.2monthsTPC

Median10.6monthsHR*0.81(95%CI0.68,0.96)

Nominalpvalue=0.014303234蒽环类和紫杉烷类无效的顽固性晚期乳腺癌患者艾日布林亚组分析CortesJ,etal.Lancet2011;377:914-923.

艾日布林ClinicalTrial

IndicationPhase1Phase1|2BladderCancerPhase2OvarianCancer;PancreaticCancer;CervicalCancer;HeadandNeckCancer;ProstateCancer;SalivaryGlandCancerPhase2|3Phase3Non-SmallCellLungCancer(NSCLC);SoftTissueSarcoma聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO™)聚谷氨酸紫杉醇(CT-2103;曾用名XYOTAX)，是CellTherapeutics公司开发的紫杉醇靶向制剂。将紫杉醇负载于聚谷氨酸载体，形成的复合物在循环和正常组织中稳定，到达肿瘤部位经组织蛋白酶B降解后释放出紫杉醇，达到减毒增效的目的。2012年10月，经FDA批准为治疗多型性神经胶母细胞瘤的孤儿药。该药针对卵巢癌的III期研究也在进行中。聚谷氨酸紫杉醇Ⅲ期临床研究表明，与吉西他滨和长春瑞滨相比，该药治疗NSCLC疗效更好，不良反应更轻[11]。同时紫杉醇经聚合后，溶解度增加80000倍，无需增加氧乙烯蓖麻油作为助溶剂，避免了溶剂的过敏反应，输注时间缩短至10-20min。聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO™)IndicationPhase1Phase1|2HeadandNeckCancerPhase2AdvancedNon-smallCellLungCancerPhase2|3Phase3

OvarianEpithelialorPeritonealCancerorFallopianTubeCancer欧文氏菌源性天门冬酰胺酶(Erwinaze)2011年11月18日，FDA批准EUSA制药的Erwinaze(欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶)作为对大肠杆菌源性的天门冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞性白血病（ALL）治疗的孤儿药。之前获批的左旋门冬酰胺酶和培门冬酶均为大肠杆菌来源。15%~20%的患者可对大肠杆菌源性产品产生超敏反应无法持续治疗。欧文氏菌源性天门冬酰胺酶(Erwinaze)

Erwinaze是由欧文氏菌产生的，在免疫学性质上有别于原有的制剂，适用于对大肠杆菌源性治疗有超敏反应的患者。两项针对因过敏反应无法继续接受门冬酰胺酶和培加帕酶治疗患者的临床试验结果提示，在Erwinaze给药后的48h或72h天冬酰胺酶活性水平能保持在预先设定的阈值。与Erwinaze治疗相关的不良反应包括过敏反应、胰腺炎、转氨酶和胆红素水平升高、血栓形成、出血、高血糖症、恶心和呕吐。欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶

ClinicalTrial

IndicationPhase1PancreaticCancerPhase1|2Phase2Non-Hodgkin'sLymphomaPhase2|3Phase3靶向细胞毒药物复合物

为了减少细胞毒药物的全身毒性，将药物与具有肿瘤靶向作用的生物分子偶联，构建细胞毒＆生物靶靶向偶联物，实现高效的药物递送，成为细胞毒药物开发的新策略。目前，以单克隆抗体-药物偶联物(Antibody-DrugConjugates，ADC)的开发最为成熟，主要有化学免疫偶联物、免疫毒素偶联物、放射性免疫偶联物3类。ADC经靶向介导进入胞后，在胞内的化学或酶解作用下释放出细胞毒性药物，对靶细胞产生杀伤作用。近年来，FDA已经批准Adcetris和TDM1两种ADC药物上市。靶向细胞毒药物复合物单克隆抗体靶向于特异性表达于肿瘤细胞膜的靶蛋白细胞毒药物偶合化学键在循环中稳定，在肿瘤细胞内裂解释放出细胞毒药物，通常是肿瘤部位特异性酶的底物BrentuximabVedotin(Adcetris)CAC10

缬氨酸−瓜氨酸肽

MMAE

西雅图Genetics公司的brentuximabvedotin(SGN-35)是首个上市的ADCs，由单抗CAC10经缬氨酸−瓜氨酸肽偶联细胞毒药物MMAE(monomethylauristatinE)形成的复合物。该药2011年8月美国上市，2012年10月EMEA获批为孤儿药。目前生殖细胞癌和白血病的Ⅱ期研究也在开展中。MMAE是微管聚合物抑制剂;CAC10是靶向CD30的抗体;CD30只表达在霍奇金淋巴瘤(HL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)等某些血液系统肿瘤表面。BrentuximabVedotinMechanism

BrentuximabVedotin(Adcetris)CRPRSDPD复发性大细胞淋巴瘤复发性霍奇金淋巴瘤总缓解率86%总缓解率72%AdcretrisClinicalTrial

IndicationPhase1AcuteMyelogenousLeukemiaPhase1|2Phase2Phase2|3Phase3TrastuzumabEmtansine(TDM1)TDM1是基因泰克公司和日本中外制药联合开发的ADC，由HER2抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂药物

emtansine(DM1)通过硫醚键结合而成，靶向于HER2阳性肿瘤细胞。该药2013年2月上市治疗HER2阳性乳腺癌。TrastuzumabEmtansine(TDM1)ItsMechanismTrastuzumabEmtansine(TDM1)

与拉帕替尼+卡培他滨的标准治疗相比，T-DM1组有效率更高(43.6%vs30.8%)，PFS显著延长(9.6vs6.4个月)；1年和2年生存率均提高(84.7%vs77.0%，65.4%vs47.5%)。该药能够减轻细胞毒药物的副作用，除血小板减少症之外的其他不良反应均较为温和。TrastuzumabEmtansineClinicalTrial

IndicationPhase1Phase1|2Phase2Phase2|3Phase3GastricCancerADCs(PhaseIIIClinicalTrial

)CD22抗体与抗肿瘤抗生素卡奇霉素(Calicheamicin)的偶联物CD22受体表达于90%以上急性淋巴细胞白血病(ALL)InotuzumabOzogamicin(CMC-544)

叶酸与去乙酰基长春碱单酰肼(DAVLBH)的共轭物靶向卵巢癌和肺癌等叶酸受体高表达的恶性肿瘤Vintafolid(EC145,Endocyte公司)

CD22抗体与抗肿瘤抗生素卡奇霉素(Calicheamicin)的偶联物CD22受体表达于90%以上急性淋巴细胞白血病(ALL)AEZS-108(AN-152,AeternaZentaris公司)近3年欧美上市的分子靶向药物通用名商品名作用靶点厂家适应症上市时间FDAEMEAJP凡德他尼(vandetanib)VandetanibEGFR、VEGFR、RET阿斯利康甲状腺癌2011.42012.2

克唑替尼(crizotinib)XalkoriALK&ROS1抑制剂辉瑞ALK阳性NSCLC2011.82012.12012.3威罗菲尼(vemurafenib)ZelborafB-Raf酶罗氏BRAF+黑色素瘤2011.82012.2

ruxolitinibJakafiJAK抑制剂Incyte/诺华骨髓纤维化2011.11

vismodegibErivedgeSMO受体拮抗剂基因泰克基底细胞癌2012.1

阿西替尼(axitinib)Inlytac-ket,VEGFR,PDGFR辉瑞晚期肾癌2012.12012.92012.6帕妥珠单抗(pertuzumab)PerjetaHER二聚体抑制剂基因泰克(罗氏)HER2阳性转移性乳腺癌2012.6

carfilzomibKyprolis蛋白酶抑制剂Onyx多发性骨髓瘤2012.7

阿柏西普(ziv-aflibercept)ZaltrapVEGFR和PlGFR赛诺菲安万特转移性结直肠癌2012.82013.2

博舒替尼(bosutinib)BosulifSrc/Abi蛋白激酶抑制剂辉瑞Ph+慢性髓细胞性白血病2012.9

近3年欧美上市的分子靶向药物通用名商品名作用靶点厂家适应症上市时间FDAEMEAJPregorafenibStivargaVEGFR,PDGFR,Kit,RET,Raf-1拜耳转移性结直肠癌2012.9

cabozantinib(XL184)CometriqMET,VEGFR2Exelixis甲状腺髓样癌2012.11

cabozantinib(XL184)CometriqMET,VEGFR2Exelixis甲状腺髓样癌2012.11

ponatinibIclusigBCR-ABLAriadCML或Ph+急性淋巴细胞性白血病2012.12